劉宛榕，唐 輝，周 娜，邱 維，李孝遠(yuǎn)，王 湘，白春梅，周建鳳，趙 林

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100730

自2019年末新型冠狀病毒(下文簡(jiǎn)稱“新冠”)感染疫情暴發(fā)以來(lái)，該病已成為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[1]，截至2023年3月，全球新冠感染病例已超7億，嚴(yán)重影響人類的生命健康[2]。該傳染病的病原體SARS-CoV-2為RNA病毒，目前已發(fā)現(xiàn)其5種變異體，分別為Alpha(B.1.1.7，英國(guó)變種)、Beta(B.1.351，南非)、Gamma(P.1，巴西)、Delta(B.1.617.2，印度)和Omicron(B.1.1.529，非洲)。2021年11月26日，世界衛(wèi)生組織將B.1.1.529型病毒認(rèn)定為“值得關(guān)注的變種”(variant of concern，VOC)，并將其命名為Omicron[3]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)已表明，Omicron變異株的感染率顯著高于Delta變異株，重癥、住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于Delta變異株[4]。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心官網(wǎng)2023年1月25日發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，自2022年12月9日以來(lái)，各省份報(bào)告的SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陽(yáng)性數(shù)目及陽(yáng)性率均呈先增加后降低趨勢(shì)，陽(yáng)性人數(shù)于2022年12月22日達(dá)峰值(694萬(wàn))，測(cè)序結(jié)果顯示病毒均為Omicron變異株，主要流行株為BA.5.2(70.8%)和BF.7(23.4%)，其中北京地區(qū)以BF.7為優(yōu)勢(shì)株[5]。

全球每年約1800萬(wàn)新發(fā)腫瘤患者[6]，此類人群多數(shù)合并慢性基礎(chǔ)疾病，加上腫瘤治療相關(guān)副作用等帶來(lái)的影響，如化療導(dǎo)致骨髓和免疫功能抑制，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可誘發(fā)免疫相關(guān)性肺炎或肺損傷，多種因素導(dǎo)致腫瘤患者在新冠流行早期感染、重癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于非腫瘤患者。疫苗接種是預(yù)防新冠感染、降低重癥風(fēng)險(xiǎn)的有效方法，已有多項(xiàng)研究證實(shí)腫瘤患者接種新冠疫苗的安全性和有效性。本研究旨在通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查，了解Omicron大流行期間腫瘤患者發(fā)生新冠感染、重癥率、疫苗接種及抗腫瘤治療情況，以期為后續(xù)優(yōu)化腫瘤合并類似感染患者治療措施提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為橫斷面調(diào)查，研究對(duì)象為惡性腫瘤患者，包括既往于北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診及于北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科進(jìn)修醫(yī)生所在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：因閱讀能力較差或其他原因無(wú)法自主完成問(wèn)卷調(diào)查者。

本研究已通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批通過(guò)(審批號(hào)：K23C0770)，患者均知情同意。

1.2 研究方法

2022年12月25日至2023年1月25日，向腫瘤患者以微信掃碼的方式推送調(diào)查表網(wǎng)絡(luò)鏈接開展調(diào)查，患者居家自行完成填寫后通過(guò)“問(wèn)卷星”平臺(tái)(https：//www.wjx.cn)收集問(wèn)卷。調(diào)查問(wèn)卷內(nèi)容主要包括：(1)基本資料：年齡，性別，身高，體質(zhì)量，腫瘤類型，吸煙，基礎(chǔ)疾病，長(zhǎng)期就診的腫瘤醫(yī)院名稱，問(wèn)卷調(diào)查時(shí)是否帶瘤生存，感染新冠時(shí)或調(diào)查期間(自2022年12月9日至填寫問(wèn)卷時(shí))是否正在接受抗腫瘤治療，是否知曉抗腫瘤治療方案，新冠疫苗接種情況。(2)調(diào)查期間新冠感染相關(guān)信息：是否發(fā)生新冠感染(SARS-CoV-2核酸/抗原陽(yáng)性確認(rèn))，感染前最后1次抗腫瘤治療時(shí)間，感染頻次；是否有新冠感染相關(guān)臨床癥狀、癥狀類型，發(fā)熱時(shí)最高體溫，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，填寫問(wèn)卷時(shí)新冠感染癥狀是否消失、新冠感染結(jié)束時(shí)間(SARS-CoV-2核酸/抗原陰性確認(rèn))，癥狀結(jié)束時(shí)間，與周圍人相比癥狀嚴(yán)重程度，是否出現(xiàn)肺炎、住院治療，用藥情況，感染后是否開啟抗腫瘤治療，與感染前相比抗腫瘤治療的不良反應(yīng)有無(wú)加重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 EXCEL 2013和SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。癥狀持續(xù)時(shí)間為計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。性別、是/否正在抗腫瘤治療、是/否發(fā)生新冠感染等計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷270份，回收有效問(wèn)卷265份，有效回收率為98.1%。265例惡性腫瘤患者中，男性142例(53.6%)，女性123例(46.4%)；中位年齡60歲(范圍：29～90歲)；超重者91例(34.3%)；有基礎(chǔ)疾病史153例(57.7%)，其中合并高血壓者最多(98例)，其次為糖尿病(58例)；曾就診于北京協(xié)和醫(yī)院244例(92.1%)。腫瘤類型：腸癌105例(39.6%)，胰腺癌37例(14.0%)，肺癌18例(6.8%)，胃癌16例(6.0%)，食管癌10例(3.8%)，肝癌7例(2.6%)，膽管癌3例(1.1%)，其他69例(26.0%)。帶瘤生存158例(59.6%)，感染新冠時(shí)或調(diào)查期間正在接受抗腫瘤治療216例(81.5%)。

新冠疫苗接種方面，95例(35.8%)未接種疫苗，170例(64.2%)已接種疫苗，其中接種1、2、3、4劑疫苗者分別8例(3.0%)、47例(17.7%)、112例(42.3%)、3例(1.1%)。265例惡性腫瘤患者的基本資料見表1。

2.2 腫瘤患者感染新冠的特征

265例腫瘤患者中，共210例(79.2%)發(fā)生新冠感染，無(wú)重癥及死亡病例。首次感染者207例，再次感染者3例。出現(xiàn)臨床癥狀者205例(97.6%)，平均癥狀持續(xù)時(shí)間(10.42±6.51)d，其中有發(fā)熱癥狀153例(72.9%)，平均發(fā)熱時(shí)間(3.03±2.56)d，發(fā)熱時(shí)最高體溫均值(38.63±0.51)℃。出現(xiàn)呼吸道癥狀者181例(86.2%)，主要表現(xiàn)為咳嗽(64.8%)、咳痰(50.5%)、咽痛(9.5%)、鼻塞(18.6%)、流涕(28.6%)、呼吸困難(5.7%)等。部分病例出現(xiàn)了乏力(62.9%)、頭暈(18.6%)、頭痛(24.3%)、嘔吐(8.1%)、腹瀉(11.9%)、食欲減退(33.3%)、聲音嘶啞(14.8%)等非呼吸道臨床表現(xiàn)。癥狀嚴(yán)重程度方面，認(rèn)為與周圍非腫瘤患者癥狀相近105例(50.0%)，比周圍非腫瘤患者癥狀輕微79例(37.6%)，比周圍非腫瘤患者癥狀更嚴(yán)重26例(12.4%)。

210例新冠感染者中，9例(4.3%)發(fā)生新冠肺炎，3例(1.4%)因新冠肺炎住院治療。用藥方面，167例(79.5%)自行口服中成藥或非甾體抗炎藥，2例(1.0%)服用新冠特效藥Paxlovid，41例(19.5%)未用藥(表2)。

表2 210例新冠感染者臨床資料[n(%)]

2.3 新冠感染者與未感染者臨床特征比較

新冠感染者與未感染者在性別、年齡、腫瘤類型、有/無(wú)基礎(chǔ)疾病、是/否接種新冠疫苗、是/否正在抗腫瘤治療方面均無(wú)顯著差異(P均>0.05)，見表3。

表3 新冠感染者與未感染者臨床特征比較[n(%)]

2.4 新冠肺炎患者與非肺炎患者基本資料比較

新冠感染者中，接種新冠疫苗劑次與是否發(fā)生新冠肺炎具有相關(guān)性(P=0.041)，組間比較發(fā)現(xiàn)，疫苗接種≥3劑者新冠肺炎發(fā)生率顯著低于未接種者(P=0.025)，見表4。

表4 肺炎患者與非肺炎患者的基本資料比較[n(%)]

2.5 感染新冠后抗腫瘤治療

168例感染新冠時(shí)正在抗腫瘤治療的患者中，感染新冠后已開啟抗腫瘤治療88例(52.4%)，開始抗腫瘤治療時(shí)間距新冠感染核酸/抗原轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間為8.4 d。80例(90.9%)為核酸/抗原轉(zhuǎn)陰后開啟抗腫瘤治療[62例(70.5%)為核酸或抗原轉(zhuǎn)陰且癥狀完全消失后開始抗腫瘤治療]，余8例(9.1%)為核酸/抗原陽(yáng)性時(shí)已開啟抗腫瘤治療。

88例感染新冠后已開啟抗腫瘤治療的患者中，與感染前相比，抗腫瘤治療不良反應(yīng)更嚴(yán)重12例(13.6%)，癥狀相近64例(72.7%)，癥狀更輕微12例(13.6%)。知曉抗腫瘤治療類型者84例，其中化療55例，靶向治療17例，免疫治療8例，內(nèi)分泌治療11例(其中5例為化療聯(lián)合免疫治療，2例為化療聯(lián)合靶向治療)。整體而言，感染新冠前后抗腫瘤治療不良反應(yīng)變化與感染后開啟抗腫瘤治療的時(shí)機(jī)無(wú)明顯相關(guān)性(P=0.938)，而與感染后抗腫瘤治療方式具有一定相關(guān)性(P=0.003)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療患者中，感染新冠后抗腫瘤治療不良反應(yīng)“更輕微”的比例高于化療患者(P<0.001)和靶向治療患者(P=0.001)，見表5。

表5 感染新冠后開啟抗腫瘤治療時(shí)機(jī)、抗腫瘤治療方式與不良反應(yīng)變化的相關(guān)性[n(%)]

3 討論

本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)問(wèn)卷調(diào)查的方式，于2022年12月至2023年1月調(diào)查了Omicron大流行期間腫瘤患者感染新冠的情況，結(jié)果顯示參與調(diào)查的265例腫瘤患者，210例(79.2%)發(fā)生Omicron感染，其中9例發(fā)生肺炎，3例因肺炎住院治療，感染者中均未發(fā)生重癥感染及死亡。205例(97.6%)出現(xiàn)新冠相關(guān)癥狀，其中發(fā)熱癥狀最常見(72.9%)，呼吸道癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽(64.8%)、咳痰(50.5%)。

癥狀嚴(yán)重程度方面，多數(shù)感染者認(rèn)為與周圍非腫瘤患者癥狀相近(50.0%)。新冠感染者中，疫苗接種≥3劑者新冠肺炎發(fā)生率顯著低于未接種者(1.1%比9.9%，P=0.025)。88例感染新冠后已開啟抗腫瘤治療的患者中，多數(shù)(86.4%)認(rèn)為與感染前相比，抗腫瘤治療不良反應(yīng)癥狀相近或更輕微。

Omicron變異株感染病例最早由南非于2021年11月24日向世界衛(wèi)生組織報(bào)告，此后該變異株迅速于全球多個(gè)國(guó)家或地區(qū)廣泛流行，并成為當(dāng)?shù)氐膬?yōu)勢(shì)毒株。人群流行病學(xué)研究表明，Omicron變異株感染者多為輕癥或無(wú)癥狀，癥狀持續(xù)時(shí)間短且以上呼吸道癥狀為主[7]。2022年Wolter等[8]研究表明，與非Omicron變異株感染者相比，Omicron變異株感染者住院率約降低了80%，與Delta變異株感染者相比，Omicron變異株感染者重癥率約降低了70%。劉曉芳等[9]在境外輸入Omicron變異株感染者的研究中得到了一致結(jié)果。研究表明，Omicron的傳染性較既往流行毒株明顯增加，但其毒性減弱，重癥率及死亡率均降低[10]。

腫瘤患者由于自身狀況及抗腫瘤治療帶來(lái)的影響，可能處于免疫抑制狀態(tài)，推測(cè)比普通人群更易感染新冠。2020年我國(guó)開展的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究顯示，1590例感染新冠肺炎的患者中，有腫瘤史者占比1%，高于我國(guó)總?cè)丝诘哪[瘤發(fā)病率(0.29%)，與非腫瘤患者相比，腫瘤患者發(fā)生嚴(yán)重事件(ICU入院、機(jī)械通氣或死亡)的風(fēng)險(xiǎn)更高(39% 比 8%，P=0.0003)，且近期有化療或手術(shù)史者發(fā)生嚴(yán)重事件的風(fēng)險(xiǎn)亦高于未接受治療者[11]，提示腫瘤患者可能對(duì)SARS-CoV-2易感性增加且受抗腫瘤治療的影響，其發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。另一項(xiàng)我國(guó)開展的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，相較于未合并腫瘤的新冠感染者，腫瘤患者感染新冠后具有更高的死亡率(OR=2.34，95% CI：1.15～4.77，P=0.03)和ICU住院率(OR=2.84，95%CI：1.59～5.08，P<0.01)[12]。2022年歐洲一項(xiàng)針對(duì)腫瘤人群的多中心研究表明，與新冠大流行早期感染者相比，Omicron流行期間感染新冠的腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，急性死亡率由高于30%降至低于10%，住院率、并發(fā)癥發(fā)生率和氧療需求亦明顯減少[13]。2022年12月，我國(guó)出現(xiàn)了Omicron變異株廣泛大流行[5]。本調(diào)查研究始于2022年12月25日，為我國(guó)SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性率高峰期[5]，結(jié)果顯示265例腫瘤患者中210例(79.2%)發(fā)生了新冠感染，其中97.6%感染者出現(xiàn)新冠感染相關(guān)癥狀，包括發(fā)熱、上呼吸道感染癥狀及全身癥狀。癥狀持續(xù)時(shí)間均值為10 d，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間均值為3 d，符合既往文獻(xiàn)所示的輕型Omicron感染的癥狀和自然病程[14-15]。肺炎的比例為4.3%，未出現(xiàn)重型或死亡病例，提示雖然腫瘤患者對(duì)Omicron普遍易感，但絕大多數(shù)感染者癥狀較輕，極少需住院治療。癥狀嚴(yán)重程度方面，與周圍非腫瘤患者相比，87.6%的感染者認(rèn)為癥狀相近或更輕微；治療方面，19.5%感染者未服藥，79.5%服用中成藥或非甾體抗炎藥，提示與非腫瘤患者相比，腫瘤可能并未增加新冠感染的嚴(yán)重程度和重癥率，可能無(wú)需特殊干預(yù)。

腫瘤患者接種新冠疫苗的有效性方面，2021年一項(xiàng)關(guān)于新冠疫苗BNT162b2在腫瘤患者中安全性及有效性的前瞻性研究顯示，在接種第2劑疫苗后2周，腫瘤患者對(duì)疫苗的耐受性良好，無(wú)非預(yù)期毒性征象，95%的實(shí)體瘤患者血清SARS-CoV-2 IgG抗體陽(yáng)性[16]。2022年美國(guó)一項(xiàng)研究分析了2020—2021年期間超過(guò)11萬(wàn)例接種mRNA新冠疫苗腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)后證實(shí)，腫瘤患者接種mRNA新冠疫苗可有效降低其SARS-CoV-2感染率，且接種疫苗者新冠相關(guān)重癥率和死亡率均低于未接種疫苗者[17]。Pinato等[13]在多中心回顧性研究中亦證實(shí)，接種新冠疫苗與腫瘤患者COVID-19相關(guān)臨床結(jié)局改善顯著相關(guān)。本研究中，35.8%的腫瘤患者未接種疫苗，43.4%接種≥3劑疫苗，20.8%雖接種疫苗但未接種加強(qiáng)針。雖然新冠感染者與未感染者疫苗接種情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.799)，但疫苗接種≥3劑者新冠感染后肺炎發(fā)生率顯著低于未接種者(P=0.025)，提示雖然接種疫苗可能未明顯降低新冠感染率，但可顯著降低肺炎發(fā)生率，進(jìn)而有助于重癥的預(yù)防，故推薦腫瘤患者足劑量接種新冠疫苗。

目前，研究證實(shí)系統(tǒng)性抗腫瘤治療并不會(huì)對(duì)新冠感染者的結(jié)局造成不利影響。2020年一項(xiàng)納入近150萬(wàn)例腫瘤患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，化療、免疫治療、靶向治療均與新冠感染者的臨床預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性[18]。Varnai等[19]在JAMANetworkOpen發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療可降低腫瘤患者感染新冠后死亡率，可能對(duì)新冠感染者具有保護(hù)作用，其原因可能與免疫治療激活了機(jī)體T細(xì)胞免疫相關(guān)?！缎滦凸跔畈《痉窝滓咔槠陂g實(shí)體腫瘤患者防護(hù)和診治管理相關(guān)問(wèn)題中國(guó)專家共識(shí)(2022版)》指出，合并新冠感染的惡性腫瘤患者在相關(guān)癥狀完全緩解、SARS-CoV-2核酸陰性(連續(xù)2次，間隔24 h)后，可考慮重啟抗腫瘤治療[20]。本研究210例新冠感染者中，88例于感染后已開啟抗腫瘤治療，其中80例(90.9%)為SARS-CoV-2核酸/抗原轉(zhuǎn)陰后開啟抗腫瘤治療，8例(9.1%)為核酸/抗原仍陽(yáng)性時(shí)開啟抗腫瘤治療。整體而言，感染新冠前后抗腫瘤治療不良反應(yīng)變化與感染后開啟抗腫瘤治療的時(shí)機(jī)無(wú)明顯相關(guān)性，而與感染后抗腫瘤治療方式具有一定相關(guān)性：接受免疫治療患者中，感染新冠后抗腫瘤治療不良反應(yīng)“更輕微”的比例高于化療患者(P<0.001)和靶向治療患者(P=0.001)，提示新冠感染對(duì)于接受免疫治療患者的影響可能更小。綜合評(píng)估后，新冠感染者癥狀消失或抗原轉(zhuǎn)陰后如符合免疫治療指征，可盡快恢復(fù)治療；而對(duì)于化療及靶向治療患者而言，為降低抗腫瘤治療不良反應(yīng)發(fā)生率，可適當(dāng)延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間。

本研究局限性：(1)調(diào)查對(duì)象以就診于北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的患者為主，且樣本量較?。?2)缺乏測(cè)序結(jié)果，可能存在非Omicron變異株感染的情況；(3)以微信掃碼方式進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果均由患者自行填寫，存在一定主觀性，且一般狀況較弱的患者可能無(wú)法參與本調(diào)查，導(dǎo)致數(shù)據(jù)存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；(4)僅為橫斷面調(diào)查，腫瘤患者的新冠感染率及其預(yù)后情況尚需進(jìn)一步分析。

綜上，Omicron變異株大流行期間腫瘤患者對(duì)新冠普遍易感，幾乎所有感染者均出現(xiàn)了相關(guān)癥狀，其中以發(fā)熱和上呼吸道感染癥狀為主，極少數(shù)出現(xiàn)肺炎，無(wú)重癥及死亡病例。與非腫瘤患者相比，腫瘤可能并未增加新冠感染的嚴(yán)重程度和重癥率，可能無(wú)需特殊干預(yù)。疫苗接種方面，接種≥3劑新冠疫苗可能對(duì)感染后肺炎具有預(yù)防作用，故建議所有無(wú)疫苗接種禁忌證的腫瘤患者均應(yīng)完善3劑新冠疫苗接種，以降低新冠肺炎發(fā)生率。在新冠感染后重啟抗腫瘤治療方面，大部分患者感染新冠后抗腫瘤治療的不良反應(yīng)較感染前無(wú)明顯加重，待新冠感染清除后可繼續(xù)抗腫瘤治療，而抗腫瘤治療重啟時(shí)機(jī)需根據(jù)具體治療方式及方案具體分析。本研究或可為后續(xù)腫瘤患者合并類似感染者的診治提供了數(shù)據(jù)支持。