孫彥順,姜詩瑤,楊 東,崔 鈺,劉 青,于莉莉

目前,FDA已批準(zhǔn)上市,作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞免疫療法等多類治療腫瘤的免疫藥物,其中,以PD-1/PD-L1和CTLA-4為代表[1,2]。截至2021年11月,我國先后批準(zhǔn)上市11種免疫檢查點(diǎn)抑制劑,包括7款國產(chǎn)PD-1,2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1[3]。卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥推出的廣譜抗癌藥PD-1,2020年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,并在2021年3月起開始實(shí)行,進(jìn)入醫(yī)保后卡瑞利珠單抗(200 mg)降幅多達(dá)85%[4]。該藥物獲批適應(yīng)證目前包括一線治療鼻咽癌、肺癌,二線治療食管癌、肝癌,三線治療霍奇金淋巴瘤。相較于類似藥品,卡瑞利珠單抗表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑瘤功效,抗腫瘤實(shí)際效果較好,且在安全性方面,卡瑞利珠單抗對(duì)患者免疫力有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[5,6]。本研究旨在探索在醫(yī)療實(shí)踐中卡瑞利珠單抗注射液在臨床用藥方面的規(guī)律,以期為卡瑞利珠單抗在日后臨床中的使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于解放軍第960醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system,HIS),利用SQL語句通過數(shù)據(jù)檢索,回顧性的收集2018-01至2022-04住院期間使用過卡瑞利珠單抗注射液的患者信息。主要包括基本信息(年齡、性別、住院時(shí)間等)、臨床診斷信息、用藥信息等。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 在疾病分類中, 診斷信息以第一次住院信息為準(zhǔn),根據(jù)出院診斷疾病名稱及其對(duì)應(yīng)的國際ICD-10標(biāo)準(zhǔn)編碼[7]進(jìn)行歸類,如肺惡性腫瘤是指類目為C34(支氣管和肺惡性腫瘤)且診斷名稱明確為肺部的惡性腫瘤患者。用藥信息編碼參照ATC編碼、新編藥物學(xué)與《中國藥典》(2020年版)。對(duì)藥品名稱進(jìn)行統(tǒng)一,將商品名稱轉(zhuǎn)化為通用名[8,9]。超適應(yīng)證用藥是指超出說明書適應(yīng)證、目前獲批的適應(yīng)證及CSCO診療指南推薦的適應(yīng)證的范圍外用藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)計(jì)量資料例次及占比,進(jìn)行描述性分析?；卺t(yī)院藥物編碼規(guī)則,對(duì)藥物自身編碼進(jìn)行藥理及功能分類,通過SPSS Clementine12.0,利用Apriori算法對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)用的藥物以及藥理、功能進(jìn)行分析,以明確卡瑞利珠單抗注射液在真實(shí)世界聯(lián)合用藥的情況。

Apriori算法為關(guān)聯(lián)規(guī)則中常用的經(jīng)典算法,可從數(shù)據(jù)中挖掘隱藏的相關(guān)性,該模型主要受支持度、置信度、提升度約束。支持度為A藥與B藥共同使用的概率,代表藥物關(guān)聯(lián)的頻度;置信度為A藥使用時(shí)B藥使用的概率,代表藥物關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度及可信度;提升度為使用A藥時(shí)對(duì)B藥使用是否產(chǎn)生影響,代表藥物相關(guān)性,其中小于1 藥物相斥,等于1無關(guān)聯(lián),大于1存在關(guān)聯(lián),大于3為強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

2 結(jié) 果

2.1 基本信息 共納入患者306例,卡瑞利珠用藥1102例次,占使用PD-1/PD-L1抗腫瘤藥物的54.42%,其中2019年50例次(2.47%),2020年205例次(10.12%),2021年723例次(59.51%),2022年124例次(31.71%)。其中男860例次(235例,占76.79%),女242 例次(71例,占23.20%),男女性別比為3.31∶1。以第一次納入年齡計(jì)算,平均年齡(64.69±9.62)歲,中位數(shù)65.48歲。

納入患者中,住院1次者99例(32.35%),2次者53例(17.32%),3次者41例(13.40%),10次及以上者19例(6.21%),平均住院時(shí)間(6.56±5.59)d。使用卡瑞利珠例次較多的科室為腫瘤科(681例次,占61.80%),胸外科(314例次,占28.49%)。

2.2 診斷信息 對(duì)疾病診斷信息分析,使用卡瑞利珠單抗注射液的前三位疾病依次為:肺惡性腫瘤87例(440例次, 占39.93%)、食管惡性腫瘤96例(315例次,占28.58%)、胃惡性腫瘤47例(136例次,占12.34%),各年齡段不同性別各類腫瘤的用藥例次如表1所示。

表1 腫瘤患者使用卡瑞利珠情況 (n;%)

經(jīng)匯總,肝和肝內(nèi)膽管惡性腫瘤30例(82例次,占7.44%),其他惡性腫瘤主要包括結(jié)腸惡性腫瘤6例(32例次,占2.90%)、胰腺惡性腫瘤9例(15例次,占1.36%)、小腸惡性腫瘤1例(11例次,占1.00%)、直腸惡性腫瘤3例(11例次,占1.00%)、鼻咽惡性腫瘤2例(11例次,占1.00%)、腎惡性腫瘤2例(7例次,占0.64%)及其他續(xù)發(fā)性或未明示惡性腫瘤。

2.3 用藥頻數(shù)分析 在本研究中,共提取患者住院用藥信息記錄49 273條,其中西藥389種(42 874條),中成藥50種(6259條),中草藥75種(140條)。使用頻數(shù)排前 3 位的西藥為鹽酸昂丹司瓊、咖啡酸、醋酸甲地孕酮分散片,頻數(shù)排前3位的中成藥為鴉膽子油乳注射液、復(fù)方苦參注射液、地榆生白片(表2)。

表2 腫瘤患者與卡瑞利珠聯(lián)用的用藥頻次排名(排名前10 的西藥與中藥)

2.4 藥物關(guān)聯(lián)性分析 以支持度10%,置信度60%為限定,排除用藥頻率小、可靠性差的冗余關(guān)聯(lián)規(guī)則,按照提升度大小排序,對(duì)具體藥物進(jìn)行單項(xiàng)與多項(xiàng)規(guī)則分析?？鼓[瘤藥、止吐催吐藥、利尿藥、促白細(xì)胞增生藥等藥物聯(lián)用規(guī)則較高(表3)。藥物聯(lián)用規(guī)則顯示最多為四種藥物聯(lián)用,在使用卡瑞利珠單抗的前提下,常見的藥物聯(lián)用治療患者組合主要以紫杉醇、咖啡酸、地塞米松、鹽酸昂丹司瓊、粒細(xì)胞刺激因子、呋塞米以及奈達(dá)鉑為主(表4)。

表3 使用卡瑞利珠治療的腫瘤患者藥物關(guān)聯(lián)性分析(按藥物功能分析)

表4 使用卡瑞利珠治療的腫瘤患者藥物關(guān)聯(lián)性分析(按藥物名稱分析)

2.5 用藥合理性與不良反應(yīng)分析 對(duì)卡瑞利珠用藥合理性分析,藥物中奈達(dá)鉑+紫杉醇(支持度19.11%)聯(lián)用較高,聯(lián)合用藥方案主要以卡瑞利珠單抗+紫杉醇+鉑類藥物、卡瑞利珠單抗+化療為主,與CSCO診療指南推薦相符,但依據(jù)說明書適應(yīng)證、目前獲批的適應(yīng)證、CSCO診療指南推薦的適應(yīng)證,發(fā)現(xiàn)不合理超適應(yīng)證用藥占比較高,共84例(242例次,占21.96%),主要以胃癌、胰腺癌以及腸癌為主。此外通過查詢醫(yī)院不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)上報(bào)系統(tǒng),與卡瑞利珠相關(guān)的不良反應(yīng)記錄為8例,主要包括多發(fā)性毛細(xì)血管擴(kuò)張4例,過敏性皮炎2例,骨髓抑制1例,免疫性肺炎1例。

3 討 論

3.1 卡瑞利珠單抗治療患者的基本情況分析 卡瑞利珠作為新型國產(chǎn)抗腫瘤藥物,備受臨床醫(yī)師與腫瘤患者的關(guān)注。本研究結(jié)果顯示:一方面,臨床使用卡瑞利珠的患者例次逐年增多;另一方面卡瑞利珠也是11種PD-1/PD-L1藥物中應(yīng)用最多的藥物。分析其原因,一是由于免疫治療作為新型療法,其對(duì)腫瘤抑制療效的提升、對(duì)患者生存期限的改善,以及相對(duì)小的不良反應(yīng)逐步得到臨床驗(yàn)證與認(rèn)可,成為腫瘤患者的福音[5];二是得益于國家政策的支持, 2021年初正式將其納入醫(yī)保范圍,使得藥價(jià)大幅度降低,讓更多的腫瘤患者能夠用得起[10,11]。從卡瑞利珠治療患者的年齡、性別等人口學(xué)特征來看,基本與腫瘤患者男性多于女性、60～70歲高發(fā)等流行病學(xué)特征一致[12-14]。

3.2 卡瑞利珠單抗臨床應(yīng)用疾病譜分析 本研究表明,卡瑞利珠單抗注射液在肺惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、胃惡性腫瘤等患者中應(yīng)用例次較多。一方面與我國惡性腫瘤的發(fā)病現(xiàn)狀有關(guān),肺惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、胃惡性腫瘤等都為我國占比較高的前十種腫瘤;另一方面也與卡瑞利珠獲批適應(yīng)證有關(guān),目前卡瑞利珠單抗獲批的適應(yīng)證主要包括一線治療鼻咽癌、肺癌,二線治療食管癌、肝癌,三線治療霍奇金淋巴瘤。

在實(shí)際臨床中,超說明書用藥的情況較為普遍,尤其在專用藥品較少且病程更為復(fù)雜的腫瘤領(lǐng)域。有研究顯示,我國超說明書用藥的發(fā)生率在抗腫瘤方面約超過30%[15]。超說明書用藥本質(zhì)是因臨床需求的“無奈之舉”。但從本研究的結(jié)果亦可以看出,該藥物超適應(yīng)證用藥占比仍高達(dá)21.96%,包括胃癌、腸癌、胰腺癌及腎癌等。《CSCO食管癌診療指南(2022版)》中雖提及食管胃交界部癌可使用卡瑞利珠單抗,但對(duì)于胃癌目前還沒有獲批適應(yīng)證,仍不建議采用。其次,由于目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌、腸癌等疾病治療中尚處于探索階段,循證證據(jù)有限,建議臨床治療選用指南或臨床診療規(guī)范中推薦的治療方案,醫(yī)院方面應(yīng)加強(qiáng)超適應(yīng)證用藥情況的監(jiān)督管理。

3.3 卡瑞利珠單抗臨床聯(lián)合用藥分析 在關(guān)聯(lián)性分析中,卡瑞利珠多與抗腫瘤藥物+消化系統(tǒng)用藥聯(lián)用,其中消化類藥物以止吐催吐藥為主。具體藥物中,維生素B6+鹽酸昂丹司瓊、地塞米松+鹽酸昂丹司瓊兩者關(guān)聯(lián)度較高,在一起聯(lián)用用于化療患者的止吐?；熢斐傻膼盒膰I吐(CINV)是治療腫瘤階段中最多的、最痛苦的不良反應(yīng)之一[16,17]?！犊鼓[瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預(yù)防和治療指南(2019版)》[18]指出,控制患者惡心/嘔吐的關(guān)鍵在于預(yù)防性用藥。臨床用藥除維生素類外,5-HT3RA用藥頻率最高的是鹽酸昂丹司瓊,其次為地塞米松,兩者在用藥中顯示經(jīng)常聯(lián)用,以控制惡心/嘔吐,本研究結(jié)果與指南中推薦級(jí)別較高的止吐方案(5-HT3RA聯(lián)合地塞米松)相吻合[19]。

應(yīng)用卡瑞利珠單抗可能會(huì)出現(xiàn)全身多個(gè)器官組織的不良反應(yīng),如血小板、白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞下降、貧血、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥等;還有食欲下降、頭暈、頭痛、嗜睡或失眠,部分患者還會(huì)發(fā)生血糖的代謝異常、甲狀腺功能減退或亢進(jìn),甚至出現(xiàn)肺感染、尿路感染和皮膚感染等[5,6]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥中有咖啡酸片、粒細(xì)胞刺激因子、地榆升白片、鹽酸異丙嗪、班膦酸鈉等多種針對(duì)止血、升高白細(xì)胞作用的藥物?？ㄈ鹄榕c紫杉醇的聯(lián)用,顯示粒細(xì)胞刺激因子(提升度1.78)、咖啡酸(提升度1.45)相關(guān)性較高,表明不良反應(yīng)以中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少為主。其次,卡瑞利珠與奈達(dá)鉑、紫杉醇抗腫瘤藥物聯(lián)用較多,但同樣也使得呋塞米(提升度2.59)相關(guān)性較高,表明聯(lián)用后水腫較為明顯。但因常規(guī)腫瘤化療藥物本身或多或少也存在各種不良反應(yīng),特異性處理卡瑞利珠單抗造成不良反應(yīng)的用藥難以區(qū)分,本次收集數(shù)據(jù)中不良反應(yīng)例次較少,可能存在漏報(bào)的現(xiàn)象。建議實(shí)際臨床治療中加強(qiáng)對(duì)卡瑞利珠等新型抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

3.4 本研究的優(yōu)勢(shì)與不足 本研究數(shù)據(jù)來源于HIS數(shù)據(jù)庫,避免了隨機(jī)對(duì)照研究持續(xù)時(shí)間短、納入排除嚴(yán)格、病例數(shù)少、結(jié)論難以外推等缺點(diǎn),其臨床信息記錄真實(shí),數(shù)據(jù)可靠。但與此同時(shí),本項(xiàng)研究來源的醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)量較為龐大,涉及的表比較多,數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不夠統(tǒng)一,數(shù)據(jù)整合治理過程中不可避免地會(huì)出現(xiàn)診斷信息、醫(yī)囑信息等錯(cuò)漏問題,這些也會(huì)干擾到數(shù)據(jù)的質(zhì)量。此外由于醫(yī)院主要以西醫(yī)為主,中醫(yī)用藥信息相對(duì)較少也會(huì)使得結(jié)果不夠全面,存在偏倚。在今后的研究中也期望能夠聯(lián)合區(qū)域內(nèi)多家醫(yī)院,納入中醫(yī)醫(yī)院數(shù)據(jù),持續(xù)關(guān)注卡瑞利珠等新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用。