胡穎萃 趙曉琳 張豪 李益民

（江蘇省蘇州市吳江區(qū)精神康復(fù)醫(yī)院精神科 蘇州 215299）

廣泛性焦慮障礙（GAD）是以持續(xù)、明顯緊張不安，伴自主神經(jīng)功能興奮及過(guò)分警覺(jué)的一種慢性焦慮障礙，屬于臨床最常見(jiàn)的一種焦慮障礙類(lèi)型，患者通常無(wú)法靜坐且感吸氣困難，嚴(yán)重影響日常生活及工作[1]。帕羅西汀是目前臨床治療GAD 的常用藥，雖可在一定程度上改善患者癥狀，但長(zhǎng)期療效不盡理想，患者認(rèn)知功能恢復(fù)不佳，無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果[2～3]。因此，積極尋找有效措施進(jìn)一步提升GAD 患者的臨床療效具有重要意義。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）有操作便捷、無(wú)創(chuàng)及安全性高等多種優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于癲癇、抑郁癥以及帕金森病等神經(jīng)性疾病治療中，取得了一定成效[4～6]。臨床相關(guān)研究表明，GAD與抑郁癥在神經(jīng)生化方面存在一定的同源性，采用抑郁癥的一些治療措施治療GAD 也同樣有效[7]。鑒于此，本研究回顧性分析了60 例GAD 患者的臨床資料，研究帕羅西汀聯(lián)合rTMS 治療GAD 的效果，旨在為GAD 的臨床治療提供一定參考。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月至2022年6 月蘇州市吳江區(qū)精神康復(fù)醫(yī)院收治的60 例GAD 患者臨床資料，按治療方法不同分為對(duì)照組與聯(lián)合組。對(duì)照組 28 例，男 6 例，女 22 例；年齡 24～57歲，平均（43.29±10.15）歲；病程 8 個(gè)月至 13 年，平均（3.74±1.50）年；受教育年限 2～16 年，平均（7.73±3.10）年；有家族史者7 例，發(fā)病前存在誘因者 6 例。聯(lián)合組 32 例，男 7 例，女 25 例；年齡 23～59歲，平均（43.36±9.20）歲；病程 6 個(gè)月至 12 年，平均（3.77±1.33）年；受教育年限 2～15 年，平均（7.69±2.57）年；有家族史者9 例，發(fā)病前存在誘因者7 例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)足GAD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；年齡18～60 歲；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分≥14 分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有肝腎功能障礙者；血尿常規(guī)檢查結(jié)果、甲狀腺功能或顱腦CT、心電圖結(jié)果異常者；近2 周內(nèi)接受過(guò)抗精神病類(lèi)藥物治療者；治療依從性不佳者；有藥物及酒精依賴(lài)者。

1.3 治療方法 對(duì)照組于每日早餐后頓服鹽酸帕羅西汀片（國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043），初始劑量為10 mg，之后酌情增加用藥劑量；對(duì)于伴睡眠障礙者給予每日睡前頓服酒石酸唑吡坦片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020065），藥物具體用量視患者病情而定。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加rTMS 治療：在藥物治療第2、3 周期間（周末除外）每日進(jìn)行 rTMS 治療，共治療10 次。囑咐患者治療前取下身上一切金屬物品，包括手機(jī)、眼鏡、銀行卡、鑰匙扣等，治療期間指導(dǎo)患者坐于帶有雙側(cè)扶手的躺椅上，深呼吸以保持全身放松狀態(tài)，同時(shí)將治療室溫度、濕度分別調(diào)至20℃～25℃、45°～75°，且室內(nèi)燈光調(diào)至偏暗狀態(tài)，借助經(jīng)顱磁刺激器和“8”字形刺激線圈進(jìn)行治療，讓線圈與患者頭部保持相切狀態(tài)，且線圈軸需朝向患者鼻梁部位。通過(guò)刺激患者的特定頭皮位置促使右側(cè)第一骨間外側(cè)肌運(yùn)動(dòng)，從而判斷運(yùn)動(dòng)閾值（MT），一般情況下選取左側(cè)背外側(cè)前額葉（DLPFC）作為刺激點(diǎn)，側(cè)面與患者頭頂相距6 cm 左右，MT 強(qiáng)度根據(jù)最低刺激強(qiáng)度而定，具體磁刺激強(qiáng)度由最大輸出量的25%逐漸提高，單次提高1%，在10 次磁刺激中最少5 次促使右側(cè)第一骨間外側(cè)肌運(yùn)動(dòng)，將此輸出強(qiáng)度作為MT 值。治療期間，患者和醫(yī)師均需嚴(yán)格佩戴耳塞，磁刺激位點(diǎn)參照國(guó)際10～20 極點(diǎn)分布系統(tǒng)進(jìn)行選擇，最終選擇左側(cè)顳頂葉部位（左顳點(diǎn)與左頂點(diǎn)連線中點(diǎn)），磁刺激強(qiáng)度固定在80%MT，頻率介于10～15 Hz，單日刺激10 個(gè)序列，單序列連續(xù)刺激時(shí)間為90 s，在1 個(gè)序列結(jié)束后需間歇30 s 再進(jìn)行下一個(gè)序列，單次治療時(shí)間為30 min 左右。兩組患者均接受連續(xù)4 周的治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：根據(jù)HAMA 評(píng)分及減分率進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療后HAMA 評(píng)分≤7 分為顯效；治療后HAMA 評(píng)分減分率≥50%為有效；治療后HAMA 評(píng)分減分率＜50%為無(wú)效。以顯效率、有效率之和為總有效率。（2）焦慮情緒：治療前及治療 1、2、4 周后，采用 HAMA 量表進(jìn)行評(píng)定，總分≥29 分、≥21 分、≥14 分、≥7 分、＜7 分分別代表存在嚴(yán)重焦慮、有明顯焦慮、肯定有焦慮、可能有焦慮、無(wú)焦慮。（3）認(rèn)知功能：治療前后通過(guò)事件相關(guān)電位（P300）與眼動(dòng)測(cè)試進(jìn)行評(píng)定，眼動(dòng)測(cè)試包括15 s 凝視點(diǎn)數(shù)（NEF）、反應(yīng)性探索（RSS）評(píng)分，凝視點(diǎn)具體是指患者眼球?qū)τ谀滁c(diǎn)（活動(dòng)范圍＜2°）注視時(shí)間＞200 ms；RSS 評(píng)分具體是指將 S2 或 S3 分為 7個(gè)區(qū)域，通過(guò)儀器測(cè)試患者眼光注視區(qū)域數(shù)量（5 s），患者眼光注視過(guò)某區(qū)域，評(píng)1 分（不考慮注視次數(shù)）。（4）藥物用量：入選時(shí)及治療 1、2、4 周后，記錄兩組帕羅西汀片、唑吡坦片用量。（5）不良反應(yīng)：記錄兩組出現(xiàn)頭暈、頭痛、血壓上升等不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率（87.50%）較對(duì)照組（64.29%）更高（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組認(rèn)知功能比較 治療后，兩組電位P300潛伏期均短于治療前，且聯(lián)合組更短，電位P300 波幅、眼動(dòng)測(cè)試結(jié)果（NEF、RSS）均高于治療前，且聯(lián)合組更高（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組認(rèn)知功能比較（）

表2 兩組認(rèn)知功能比較（）

注：和本組治療前比，*P＜0.05。

眼動(dòng)測(cè)試NEF RSS（分）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組聯(lián)合組組別 n電位P300潛伏期（ms） 波幅（μv）治療前 治療后 治療前 治療后28 32 t P 347.29±31.20 349.75±25.77 0.334 0.739 325.62±24.80*302.45±21.77*3.854 0.000 1.92±0.75 1.87±0.66 0.275 0.785 2.73±0.82*4.12±1.42*4.555 0.000 22.72±5.30 22.17±4.37 0.441 0.661 25.73±4.33*27.96±3.10*2.314 0.024 4.16±1.33 4.02±1.20 0.429 0.670 5.32±1.65*6.38±1.87*2.313 0.024

2.3 兩組藥物用量比較 兩組入選時(shí)、治療1 周、2 周時(shí)帕羅西汀片用量相當(dāng)（P＞0.05），聯(lián)合組治療4周時(shí)帕羅西汀片用量較對(duì)照組更低（P＜0.05）；兩組入選時(shí)唑吡坦片用量相當(dāng)（P＞0.05），聯(lián)合組治療1周、2 周及 4 周時(shí)唑吡坦片較對(duì)照組低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組藥物用量比較（mg，）

表3 兩組藥物用量比較（mg，）

注：和本組治療前比，*P＜0.05。

唑吡坦片入選時(shí) 治療1 周 治療2 周 治療4 周對(duì)照組聯(lián)合組組別 n 帕羅西汀片入選時(shí) 治療1 周 治療2 周 治療4 周28 32 t P 10.63±3.12 10.77±2.50 0.193 0.848 20.12±2.89 20.03±2.55 0.128 0.899 30.45±3.17 30.20±2.77 0.196 0.846 33.25±4.12 30.17±3.55 3.111 0.003 9.43±2.10 9.06±2.55 0.608 0.546 9.68±1.95 8.02±1.56 3.661 0.001 8.70±1.68 5.32±1.44 8.393 0.000 5.63±2.20 4.26±1.63 2.762 0.008

2.4 兩組焦慮情緒比較 治療1 周、2 周、4 周時(shí)兩組HAMA 評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合組更低（P＜0.05）。見(jiàn)表 4。

表4 兩組HAMA 評(píng)分比較（分，）

表4 兩組HAMA 評(píng)分比較（分，）

注：和本組治療前比，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療2 周 治療4 周對(duì)照組聯(lián)合組28 32 t P 22.30±4.50 22.56±3.78 0.243 0.809 19.70±3.12*18.25±2.17*2.111 0.039 15.70±3.55*12.74±2.80*3.607 0.001 11.53±3.10*8.57±2.65*3.988 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組頭暈、頭痛、血壓上升等不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

GAD 是精神心理科常見(jiàn)病，多發(fā)于女性群體，其發(fā)生與遺傳、心理等因素有關(guān)，患者常伴焦慮、煩惱、運(yùn)動(dòng)性不安及相關(guān)軀體表現(xiàn)等，嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量[9]。選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑、苯二氮卓類(lèi)（BZ）藥物是近年來(lái)臨床治療GAD 的常用藥，均有一定治療效果，可見(jiàn)GAD 的發(fā)生與5-HT受體、BZ 受體有一定關(guān)系[10]。帕羅西汀屬于臨床上應(yīng)用率較高的一種5-HT 再攝取抑制類(lèi)（SSRI）抗抑郁藥，同時(shí)也經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)可應(yīng)用于GAD 的臨床治療，可通過(guò)促使突觸間隙中5-HT 水平提升，改善中樞5-HT 神經(jīng)功能，進(jìn)而促進(jìn)患者癥狀緩解，但近年來(lái)臨床諸多研究指出，單用帕羅西汀治療GAD 的臨床療效存在很大提升空間[11～12]。因此，尋找有效療法提升GAD 患者的臨床療效具有重要意義。

TMS 屬于一種無(wú)電極顱腦刺激技術(shù)，而rTMS是由TMS 發(fā)展而來(lái)，可將磁刺激能量向患者腦組織中進(jìn)行反復(fù)性傳遞，從而產(chǎn)生電場(chǎng)，待誘發(fā)生物電流高于神經(jīng)細(xì)胞興奮性閾值后可促使細(xì)胞膜發(fā)生去極化，同時(shí)有效激活神經(jīng)細(xì)胞，誘發(fā)多種生理、生化反應(yīng)，發(fā)揮治療作用[13～14]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率（87.50%）較對(duì)照組（64.29%）更高；聯(lián)合組治療1 周、2 周及4 周時(shí)HAMA 評(píng)分較對(duì)照組更低；聯(lián)合組治療后電位P300 潛伏期較對(duì)照組更短，而電位 P300 波幅、眼動(dòng)測(cè)試結(jié)果（NEF、RSS）較對(duì)照組更高。與伍光輝等[15]研究結(jié)果有一定相似之處。提示在帕羅西汀基礎(chǔ)上增加rTMS 治療GAD 可進(jìn)一步提升臨床療效，減輕焦慮癥狀，促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)。究其原因在于：（1）對(duì)患者左側(cè)前額葉皮質(zhì)部位實(shí)施rTMS 治療，可有效提高其神經(jīng)元代謝水平，進(jìn)而對(duì)相應(yīng)腦區(qū)功能發(fā)揮激活作用；（2）rTMS可有效誘導(dǎo)刺激部位的深度區(qū)域發(fā)生改變，有效促進(jìn)關(guān)于積極信息的重獲取，促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)；（3）rTMS 可對(duì)GAD 相應(yīng)神經(jīng)環(huán)路的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（包括丘腦、海馬及扣帶回前部等）產(chǎn)生間接性影響，從而有效提高相應(yīng)神經(jīng)環(huán)路對(duì)于患者情緒調(diào)節(jié)的穩(wěn)定性；（4）rTMS 可提高紋狀體和邊緣系統(tǒng)中多巴胺的釋放量，促進(jìn)血清腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而有效激活下丘腦突出后膜部位5-HT1A 受體，降低海馬β1、β2 腎上腺素受體水平；（5）將帕羅西汀與rTMS 聯(lián)用治療GAD 可通過(guò)不同機(jī)制產(chǎn)生協(xié)同增效的作用，對(duì)臨床療效提升、焦慮情緒緩解及認(rèn)知功能恢復(fù)發(fā)揮促進(jìn)性作用。同時(shí)，本研究還對(duì)兩組相關(guān)藥物用量、不良反應(yīng)展開(kāi)了對(duì)比分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療4 周時(shí)帕羅西汀片用量較對(duì)照組更低，治療1 周、2 周及4 周時(shí)唑吡坦片較對(duì)照組更低；兩組各類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。提示在帕羅西汀基礎(chǔ)上增加rTMS 治療GAD 可明顯減少相關(guān)藥物用量，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)也有效反映了該聯(lián)合療法對(duì)患者睡眠質(zhì)量提升有積極作用。綜上所述，對(duì)GAD 患者采用帕羅西汀聯(lián)合rTMS 治療可緩解其焦慮情緒，改善認(rèn)知功能，減少相關(guān)藥物用量，療效確切且不會(huì)明顯影響臨床安全性。