聶雨虹 甄麗華 謝碧蓮 易春鳳 趙建雄 樊 籬 雷 晴

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川成都 610075

近年來免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）成為腫瘤臨床治療領(lǐng)域的一大創(chuàng)新與突破，現(xiàn)已是多種晚期惡性腫瘤治療優(yōu)選方案之一。目前已進(jìn)入臨床使用的ICIs 主要有細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制劑、程序性死亡受體1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配體（programmed death receptor-ligand 1，PD-L1）抑制劑，其通過阻斷T 細(xì)胞負(fù)性共刺激信號通路，恢復(fù)機(jī)體對抗腫瘤的免疫應(yīng)答，最終達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的[1]。與此同時其臨床使用過程中一些不良反應(yīng)也逐步涌現(xiàn)出來，在所有接受ICIs 治療的患者中，大多數(shù)患者會出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，即免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)（immunerelated cutaneous adverse events，ircAEs），斑丘疹、瘙癢和白癜風(fēng)是最廣泛的ircAEs[2]。本文報道1 例PD-1 抑制劑替雷利珠單抗治療食管癌所致多形紅斑，幫助臨床醫(yī)生診斷和治療替雷利珠單抗所致皮膚不良反應(yīng)，為免疫檢查點抑制劑的臨床使用提供參考。

1 病例資料

患者，男，70 歲，2022 年8 月10 日于四川大學(xué)華西醫(yī)院行胃鏡檢查提示：食管潰瘍型新生物，惡性腫瘤？胃竇潰瘍（AI 期）、慢性非萎縮性胃炎?；顧z提示：食管鱗狀細(xì)胞癌，胃竇后壁黏膜輕度慢性炎，活動（+），固有層局部水腫。胸腹部及頭顱CT：1.食道胸下段上述改變，結(jié)合病史，考慮食道惡性腫瘤；2.在側(cè)腋窩、左側(cè)鎖骨上區(qū)及膜主動脈旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)顯示，淋巴結(jié)超聲提示：左側(cè)頸部及左鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)異常腫大。2022 年8 月19 日因“進(jìn)食梗阻半年余，診斷食道癌9 天”于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（本院）入院，入院后于2022 年8 月22 日行超聲引導(dǎo)下左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理檢查回示：脂肪組織間見少量異形上皮細(xì)胞，形態(tài)符合鱗癌。心胸外科醫(yī)師結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查診斷為：食管下段鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC），TNM分期為T2N2M0，臨床分期為ⅢB 期。因患者存在左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，屬于手術(shù)禁忌證，故分別于2022 年8 月27 日、2022 年9 月18 日予替雷利珠單抗[百濟(jì)神州（上海）生物科技有限公司，批號：G202112055，國藥準(zhǔn)字 S20190045，規(guī)格：10 ml ∶100 mg] 200 mg 免疫治療聯(lián)合紫杉醇280 mg+卡鉑600 mg 治療，化療結(jié)束后于2022 年9 月19日辦理出院。2022 年9 月20 日患者后背部開始出現(xiàn)紅斑、丘疹，伴糜爛、滲液，瘙癢明顯，于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科門診就診，門診診斷“藥物性皮疹；藥毒”。予以富馬酸盧帕他定片10 mg，口服，1 次/d，枸地氯雷他定片8.8 mg，口服，1 次/d；外用復(fù)硼洗劑，未見明顯好轉(zhuǎn)；后皮損相繼泛發(fā)至軀干、四肢，瘙癢劇烈，雙下肢不對稱凹陷性水腫。2022 年9 月30 日患者再次至本院就診，門診以“藥物性皮疹；藥毒”收住入院，患者既往高血壓病史5+年，長期口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，1 次/d，血壓控制在120 ～130/70 ～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；既往“痛風(fēng)”病史，未規(guī)律服藥；否認(rèn)其他慢性病史及傳染病史。

體格檢查：T 36.2℃、P 81 次/min、R 20 次/min、BP 127/77 mmHg，神志清楚，全身泛發(fā)紅斑、丘疹，部分紅斑伴糜爛、滲液，皮損面積約3000 cm2，滲液面積100 cm2。實驗室檢查：血常規(guī)+全血C 反應(yīng)蛋白：白細(xì)胞 1.92×109/L、中性粒細(xì)胞數(shù) 1.01×109/L、淋巴細(xì)胞數(shù) 0.38×109/L、紅細(xì)胞 3.02×1012/L、血紅蛋自 84 g/L、血小板 68×109/L、全血C 反應(yīng)蛋白35.45 mg/L；DIC 檢測：活化部分凝血活酶時間48 s、血漿纖維蛋白原 4.89 g/L、血漿凝血酶時間 14.7 s、D 二聚體 3.44 μg/ml；生化：尿酸 572 μmol/L、胱抑素C 8 ng/ml、肌紅蛋白 68 ng/ml。其余檢查未提示明顯異常。結(jié)合患者近期用藥情況及臨床表現(xiàn)，醫(yī)師診斷為：1.多形紅斑型藥疹；2.食管下段鱗狀細(xì)胞癌（T2N2M0 ⅢB 期）；3.鎖骨上及腋窩繼發(fā)惡性腫瘤；4.高血壓?、窦壷形?。治療：2022 年9 月30 日予甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg 靜脈滴注，每日1 次；奧洛他定5 mg，口服，每日2 次；富馬酸盧帕他定10 mg，口服，每日1 次；外用鹵米松乳膏（奧能）、復(fù)方多黏菌素B 軟膏、院內(nèi)自制蛇黃軟膏；輔以護(hù)胃、促進(jìn)白細(xì)胞回升等對癥治療。后紅斑逐漸消退，滲出明顯減少，瘙癢較前明顯減輕，皮損面積較前縮小；2022 年10 月4 日調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量，由60 mg 減量至40 mg，靜脈滴注，1 次/d；患者病情明顯好轉(zhuǎn)，后逐漸規(guī)律減量至20 mg，靜脈滴注，每日1 次，患者皮損明顯消退，糜爛滲液處多結(jié)痂，未見明顯瘙癢；于2022 年10 月13 日停用甲潑尼龍琥珀酸鈉，改為甲潑尼龍片20 mg（5 片），口服，1 次/d，患者好轉(zhuǎn)出院，囑院外口服激素規(guī)律減量。出院后3 個月電話隨訪3 次，未再使用替雷利珠單抗免疫治療，全身皮損完全消退，未見復(fù)發(fā)。

2 討論

本例患者確診食管癌20+天，確診后分別于2022 年8 月27 日、2022 年9 月18 日予替雷利珠單抗免疫治療聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療，第二次治療結(jié)束后開始出現(xiàn)全身皮膚嚴(yán)重不良反應(yīng)。患者既往高血壓病史，長期規(guī)律口服苯磺酸氨氯地平片，雖然苯磺酸氨氯地平片藥品說明中不良反應(yīng)包括紅斑丘疹，但至今未查及相關(guān)不良反應(yīng)報道，且患者既往服用已長達(dá)數(shù)年，因此，與副作用的發(fā)生無明顯時間上的相關(guān)性。患者第二次治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)，已有研究表明癌癥患者使用替雷利珠單抗后發(fā)生的皮膚反應(yīng)大部分在2 個周期左右，同時，不良反應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性，隨著治療周期的延長而加重，并且研究表明聯(lián)合治療不良反應(yīng)高于替雷利珠單抗單藥治療[3]。由此，本文病例與既往報道大致相符。參照國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥物與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)，可以合理推斷該患者出現(xiàn)多形紅斑與使用替雷利珠單抗相關(guān)。采用Naranjo 評分對替雷利珠單抗與多形紅斑的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，替雷利珠單抗得分為6 分，判定結(jié)果為“很可能”。故推測本次皮膚反應(yīng)與替雷利珠單抗免疫治療聯(lián)合紫杉醇、卡鉑的相關(guān)性較大。目前替雷利珠單抗免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)在國內(nèi)已經(jīng)有相關(guān)報道，肺癌治療中，鄧愛清等[4]報道了1 例中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）；李世洋等[5]報道了1 例剝脫性皮炎；方兆珺等[6]報道了1 例銀屑病樣藥疹；宮頸癌治療中，程明霞等[7]報道了1 例TEN；尿路上皮癌治療中，姚雄宇等[8]報道了1 例免疫相關(guān)性Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）。但與食管鱗癌有關(guān)不良反應(yīng)國內(nèi)暫時未見相關(guān)報道，故本文對其病程及治療進(jìn)行詳細(xì)記錄，為臨床治療提供進(jìn)一步參考。

對于食管癌患者，使用包括氟尿嘧啶和鉑類在內(nèi)的化療藥物晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 患者，其患者長期生存率較低[9-11]。與此同時，相比化療方案，近年來出現(xiàn)的包括PD-1 和PD-L1 抑制劑在內(nèi)的免疫檢查點抑制劑在晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 患者中表現(xiàn)出更好的生存獲益和更明顯的安全性優(yōu)勢[12]。在《中國臨床腫瘤學(xué)會食管癌診療指南（2022）》中，晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 二線治療（1A 級推薦，無論PD-L1 是否陽性）推薦使用替雷利珠單抗。替雷利珠單抗（Tislelizumab，百澤安?）是由我國百濟(jì)神州自主研發(fā)的新型人源化IgG4 單克隆抗體，與其他PD-1 單克隆抗體相比，它具有獨特結(jié)合表位[13]。同時對Fc 段進(jìn)行修飾，有效避免抗體依賴性消耗，達(dá)到減少T 細(xì)胞損耗的目標(biāo)，阻斷PD-1通路，恢復(fù)T 細(xì)胞的免疫殺傷功能，從而幫助機(jī)體更好地發(fā)揮抗腫瘤活性[14]。

根據(jù)替雷利珠單抗與化療藥物聯(lián)用的安全性信息報道，所有級別的不良反應(yīng)（adverse event，AE）發(fā)生率為83.5%，其中3 級及以上的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADRs），發(fā)生率≥2%[15]。免疫相關(guān)性皮膚反應(yīng)是最為常見的藥物不良反應(yīng)，表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢，多數(shù)癥狀較輕，通常出現(xiàn)在治療后數(shù)周內(nèi)，也有在治療結(jié)束后出現(xiàn)的報道，大多數(shù)患者在對癥治療后均可緩解[16]。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會2021 年發(fā)布的免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性管理指南，皮膚相關(guān)不良反應(yīng)分為斑丘疹/皮疹、瘙癢、SJS/TEN 3 類。其中斑丘疹/皮疹、瘙癢分G1 ～G3，SJS/TEN 分為G1 ～G4 級。治療上：丘疹/皮疹、瘙癢G3 級要求暫停ICIs 治療，G1 ～G2級可按照常規(guī)治療方案予糖皮質(zhì)激素及抗組胺治療，某些嚴(yán)重患者應(yīng)當(dāng)評估整體情況，可考慮停用。SJS/TEN 分為G1 ～G4，G1、G2 級要求暫停ICIs 治療，直至毒性＜1 級，同時住院行進(jìn)一步系統(tǒng)治療；G3、G4 級要求永久停用ICIs 治療，同時多科聯(lián)合治療。本例患者按照ICIs 相關(guān)毒性管理指南屬于斑丘疹/皮疹、瘙癢G3，重度毒性。根據(jù)毒性分級管理原則，應(yīng)當(dāng)立即停止ICIs 治療，住院治療，口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素，對于一些使用糖皮質(zhì)激素3 ～5 d 后未觀察到明顯改善或好轉(zhuǎn)的情況，則可以在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下使用免疫抑制劑。本例患者使用糖皮質(zhì)激素13 d 后皮損較前明顯消退。出院后3 個月回訪，患者自訴皮損完全消退，無瘙癢、疼痛。但既往報道在使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療過程中1 例出現(xiàn)皮疹伴瘙癢脫屑后給予糖皮質(zhì)激素之后癥狀好轉(zhuǎn)，后因肺部感染死亡[17]。故在運用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療時，應(yīng)該對患者進(jìn)行全面評估，密切觀察患者病情變化，尤其是伴隨多種基礎(chǔ)疾病的高齡患者，應(yīng)當(dāng)及時調(diào)整治療方案。根據(jù)既往報道，持續(xù)使用引發(fā)不良反應(yīng)的藥物，其不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度會隨之加重，故臨床中早期準(zhǔn)確的識別具有重要意義。綜上，在進(jìn)行ICIs 治療時發(fā)生皮膚相關(guān)不良反應(yīng)時，應(yīng)當(dāng)做到快速反應(yīng)、迅速識別，同時進(jìn)行嚴(yán)格的分級，立即予以相關(guān)治療。

對于不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制，目前尚無定論。現(xiàn)有研究表明，免疫檢查點通路在維持體內(nèi)免疫平衡方面發(fā)揮著重要作用，包括PD-1 或PD-L1 抑制劑在內(nèi)的免疫檢查點抑制劑的使用使得穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，影響皮膚和黏膜的免疫耐受性，機(jī)體則表現(xiàn)為相關(guān)的不良反應(yīng)。相關(guān)研究表明，PD-1/PD-L1 是維持皮膚完整性的必要條件。發(fā)揮著保護(hù)角質(zhì)細(xì)胞的作用[18]，而PD-1/PD-L1 的抑制作用則會影響皮膚的穩(wěn)態(tài)，引起皮膚的不良反應(yīng)[19]，其具體作用機(jī)理尚需深入探討。

目前，腫瘤疾病發(fā)病率逐年上升，治療方法日新月異，以PD-1 或PD-L1 作為靶點的單克隆抗體以其獨特的結(jié)合表位脫穎而出，其相關(guān)研究已然成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域廣受關(guān)注的一個重要研究領(lǐng)域。它們可以通過暴露于免疫抑制來激活T 細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，給多癌種患者帶來了臨床獲益。與此同時，活化的T 細(xì)胞也具有誘發(fā)自身免疫性炎癥的可能性，涉及多系統(tǒng)、多臟器，及時發(fā)現(xiàn)、評估與治療至關(guān)重要。目前，PD-1抑制劑在我國上市時間短、臨床應(yīng)用經(jīng)驗不足，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對此類藥品的學(xué)習(xí)，密切監(jiān)測臨床用藥，確保用藥安全。