江濤峰，劉波穎

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)梅州臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 梅州 514021；3.梅州市人民醫(yī)院，廣東 梅州 514000）

克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是消化科炎癥性腸道疾病的一種特殊類型。近年來的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國CD 的患病率為4.35/10 萬，且近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]。CD 是一種慢性肉芽腫性疾病，主要位于末端回腸及鄰近結(jié)腸，但口腔到肛門各段消化道均可受累，一般表現(xiàn)為穿壁性炎癥，呈節(jié)段性、非對稱性分布。此病患者一般存在腹痛、腹瀉等癥狀，伴有體重下降、發(fā)熱、貧血等全身表現(xiàn)，或合并關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑、葡萄膜炎、肛周膿腫及瘺管，若未得到及時(shí)有效的治療可引起腸梗阻、消化道出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，針對該病臨床多建議盡早進(jìn)行積極的治療[2]。烏司奴單抗（Ustekinumab，UST）是全球首個(gè)可通過同時(shí)選擇性靶向白細(xì)胞介素（IL）-12 和IL-23 治療CD 的生物制劑，該制劑于2017 年在我國獲批，2019 年正式上市用于治療CD、銀屑病等相關(guān)疾病。UST 對IL-12/IL-23 的p40 亞基具有明確的靶向作用，對IL-12/IL-23、T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）、抗原呈遞細(xì)胞與表面受體結(jié)合均有明確的抑制作用，最終可全面改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)，為當(dāng)前CD 患者的治療提供了一個(gè)相對可靠的選擇[3]。鑒于此，本研究就臨床關(guān)于UST 治療CD 的情況展開綜述，詳細(xì)介紹如下。

1 CD 發(fā)病機(jī)制及UST 作用機(jī)制的分析

臨床上常用的治療CD 的藥物可分為傳統(tǒng)藥物和生物制劑，其中傳統(tǒng)藥物包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，而生物制劑可分為抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）藥物（英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗）、抗整合素類藥物（維得利珠單抗）和抗IL-12/23制劑如UST。然而，臨床相關(guān)研究顯示，CD 患者中約有1/3 對采取抗TNF-α 制劑治療無效，其中約有40% 起始受益，但最終失去反應(yīng)，因此針對CD 的發(fā)病機(jī)制開發(fā)新的治療藥物具有非常重要的意義[4]。從CD 的主要表現(xiàn)來看，腸道內(nèi)失調(diào)的黏膜反應(yīng)是引起本病的關(guān)鍵。炎癥腸道中黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的表達(dá)增加，導(dǎo)致腸道特異性T 細(xì)胞向固有層的募集增加，并使炎癥循環(huán)持續(xù)，導(dǎo)致慢性組織損傷和上皮損傷，最終致病，因此CD 治療的關(guān)鍵在于合理控制炎癥[5]?！盀跛九珕慰乖谥委熆肆_恩病中的作用機(jī)制”[6]一文中明確提出UST 是一種生物制劑，通過靶向其共享的p40 亞單位中的IL-12 和IL-23 而抑制下游信號通路，影響CD 的進(jìn)展。其中IL-12 是促炎細(xì)胞中的一種，屬于異二聚體，主要由IL-12p35 與IL-12p40 亞基組成，在同一細(xì)胞中的共表達(dá)需要通過二硫鍵連接形成的具有生物活性的IL-12p70 細(xì)胞因子[7]。IL-23 首次發(fā)現(xiàn)時(shí)間為2003 年，與IL-12 類似，IL-12p40 和IL-23p19 亞基在同一細(xì)胞中的共表達(dá)是分泌二硫鍵連接的生物活性IL-23 細(xì)胞因子的必要條件。IL-12、IL-23 在CD 發(fā)病、發(fā)展等各個(gè)階段均發(fā)揮著重要作用，例如IL-12 由炎性腸段黏膜內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生，也可由適應(yīng)性免疫T 細(xì)胞大量表達(dá)；IL-23 則在維持慢性腸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，IL-23 可誘導(dǎo)不同黏膜組織中IL-17 的表達(dá)，同時(shí)IL-23 還參與人類腸道纖維化的表達(dá)[8]。而UST 對IL-12、IL-23 均具有明確的拮抗作用，通過拮抗上述促炎細(xì)胞可抑制CD患者的腸道炎癥反應(yīng)，CD 患者在接受UST 治療后可阻止IL-12、IL-23 與細(xì)胞表面IL-12β1受體的相互作用，因此該藥被廣泛應(yīng)用于CD 的治療中[9-10]。

2 UST 治療CD 的實(shí)際應(yīng)用

UST 需住院靜脈/ 皮下注射治療。首次根據(jù)體重單次靜脈輸注（約為6 mg/kg），體重55 kg 以下推薦劑量260 mg，體重55 ～85 kg 推薦劑量390 mg，體重超過85 kg 推薦劑量520 mg，8 周后皮下注射90 mg，此后建議每12 周（必要時(shí)每8 周）皮下注射90 mg。用藥前需排除有無結(jié)核感染，活動性結(jié)核患者不能使用，潛伏結(jié)核感染者需先治療結(jié)核。同時(shí)，治療時(shí)及治療后都應(yīng)該定期評估有無結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)。用藥期間相關(guān)注意事項(xiàng)如下：注射期間或注射后應(yīng)注意患者有無咳嗽、咽痛、流涕、頭痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生，當(dāng)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)后應(yīng)來院接受治療與處理；注射后應(yīng)遵醫(yī)囑于門診或住院隨訪評估療效；對于UST 或任何類似藥物有嚴(yán)重超敏反應(yīng)的患者禁止使用[11]。王英德[12]在“新型生物制劑在炎癥性腸病中的臨床應(yīng)用：現(xiàn)狀與未來”中明確提出UST 起效快、安全性高，除可作為中重度CD 患者尤其是伴有腸外表現(xiàn)及全身表現(xiàn)的活動期CD 患者的一線治療藥物外，也可作為其他新型生物制劑治療效果不佳時(shí)的轉(zhuǎn)換治療藥物。顧于蓓等[13]選取了2 例較特殊的CD 病例作為研究對象，患者“①”在采用UST 治療8 周后復(fù)查得出患者排便2 次/d，腹痛癥狀消失，增重2 kg，紅細(xì)胞沉降率（ESR）：8 mm/ h，C 反應(yīng)蛋白（CRP）恢復(fù)正常（＜3.14 mg/L），療效理想。由此可見，UST 的主要適應(yīng)證為對于傳統(tǒng)治療無效或抗TNF-α 制劑治療應(yīng)答不足、失應(yīng)答或無法耐受的CD 患者，對比常規(guī)生物制劑，其作用靶點(diǎn)獨(dú)特，同時(shí)針對IL-12、IL-23 雙靶點(diǎn)，其作用機(jī)制獨(dú)特，在快速改善CD 患者癥狀的同時(shí)，能夠達(dá)到長期控制腸道炎癥的目的[14-15]。另外，對生物制劑初始治療無反應(yīng)稱為原發(fā)性失應(yīng)答，而對生物制劑初始應(yīng)答者隨著時(shí)間延長失去反應(yīng)稱為繼發(fā)性失應(yīng)答。目前針對UST 發(fā)生失應(yīng)答最主要的應(yīng)對策略是進(jìn)行劑量優(yōu)化（包括縮短皮下藥物治療間期、重新靜脈注射藥物）。胡品津等[16]人研究結(jié)果顯示UST 的繼發(fā)性失應(yīng)答和劑量優(yōu)化的年風(fēng)險(xiǎn)分別為21%（95%CI 12% ～31%）和25%（95%CI 12% ～31%）每人年。劑量優(yōu)化后再應(yīng)答率為58%（95%CI 49% ～67%）。目前尚無確切的指標(biāo)可預(yù)測UST 失應(yīng)答情況，HBI 評分、蒙特利爾分型狹窄型、藥物濃度、FCGR3A-158基因突變可能是潛在的預(yù)測指標(biāo)。

3 UST 治療CD 的安全性分析

宋阿倩等[17]在其報(bào)道中共納入10 項(xiàng)研究、共10 536 例患者，分析UST 治療CD 的安全性，研究結(jié)果顯示，UST 用于中- 重度活動性CD 的誘導(dǎo)和維持緩解有效、安全。感染是使用UST 治療CD 時(shí)的主要安全性考慮因素，在臨床試驗(yàn)中，UST 未顯示增加感染風(fēng)險(xiǎn)。另外，UST 也是一種全人源的生物制劑，因此不易產(chǎn)生對抗藥物的抗體，同時(shí)也降低了過敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。陳旻湖等[18]在其研究“基于FDA 報(bào)告系統(tǒng)的烏司奴單抗嚴(yán)重不良事件分析與探討”中得到UST 相關(guān)藥物警戒信號90 個(gè)（116 311例次），同時(shí)滿足報(bào)告比值比法（ROR）、比例報(bào)告比值法（PRR）識別并排除同義合并、藥物外不良事件，共得到38 個(gè)藥品不良信號。從藥物安全性角度來看，UST 治療CD 期間可能導(dǎo)致黏膜皮膚念珠菌病，以及引起分枝桿菌和沙門菌的嚴(yán)重感染及播散性感染。這些特殊感染提示患者可能存在IL-23/IL-12 信號通路的遺傳缺陷。因此，所有患者在應(yīng)用IL-23/IL-12 抑制劑時(shí)，都需要在治療前接受評估[19]。另外，目前證據(jù)未提示UST 使用會增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但由于臨床應(yīng)用時(shí)間較短，需要更多的研究證據(jù)證實(shí)。

4 小結(jié)

CD 是一種病因未明的慢性消化道炎癥性疾病，目前臨床治療上多采取藥物干預(yù)。隨著臨床治療經(jīng)驗(yàn)的積累，UST 治療CD 受到了越來越多的關(guān)注。該制劑主要從IL-12、IL-23 雙靶點(diǎn)針對CD 進(jìn)行治療，顯示出良好的療效及安全性，同時(shí)具備快速起效改善癥狀、長期維持緩解、高安全性與高便捷性的特點(diǎn)，為醫(yī)生和患者在與CD 等IBD 抗?fàn)幍牡缆飞咸峁┝藦?qiáng)有力的武器。同時(shí)該藥不易產(chǎn)生對抗藥物的抗體，同時(shí)也降低了過敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療安全性有保障，對比英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等傳統(tǒng)生物制劑具有明顯優(yōu)勢。后續(xù)可采用集中化、大樣本研究，積極探索可作為評估UST 療效的特異性生物標(biāo)志物，更好地滿足精準(zhǔn)治療的要求。最后，需要更多的關(guān)于UST 治療中國CD 人群的長期療效報(bào)道，同時(shí)希望有更多的研究探索UST 劑量優(yōu)化的時(shí)機(jī)和策略，以期在臨床實(shí)踐中更好地應(yīng)用UST。