蔡君龍

武漢大學(xué)中南醫(yī)院，臨床試驗中心

孫道琴

武漢大學(xué)中南醫(yī)院，臨床試驗中心

周晶晶

武漢大學(xué)中南醫(yī)院，臨床試驗中心

紀磊

武漢大學(xué)中南醫(yī)院，臨床試驗中心

胡夢薇

武漢大學(xué)中南醫(yī)院，臨床試驗中心

黃建英*

武漢大學(xué)中南醫(yī)院，臨床試驗中心

1 我國試驗用藥品管理現(xiàn)狀

試驗用藥品包括用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品等[1]。試驗用藥品的全周期管理是實施藥物臨床試驗的關(guān)鍵，對于驗證試驗藥物的安全性和有效性、保護受試者生命安全至關(guān)重要，更是現(xiàn)場數(shù)據(jù)核查的重點。目前，我國試驗用藥品管理模式主要包括臨床試驗機構(gòu)GCP 中心藥房、藥劑科臨床試驗藥房和專業(yè)科室自行管理3 種模式[2]，隨著《新藥專項示范性藥物臨床評價技術(shù)平臺建設(shè)課題工作要求》《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》《臨床試驗機構(gòu)評價指標細則（2023 版）》等法規(guī)和行業(yè)要求的發(fā)布，GCP中心藥房逐漸成為試驗用藥品管理的主要模式，同時也成為臨床試驗機構(gòu)綜合實力的重要體現(xiàn)。

試驗用藥品管理是藥學(xué)管理實踐的一個拓展領(lǐng)域，旨在確保受試者安全，保護臨床研究數(shù)據(jù)的完整性[3]。大型綜合性臨床試驗機構(gòu)的管理職責還常覆蓋臨床試驗用特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品、醫(yī)療器械、體外診斷試劑、干細胞制劑以及研究者發(fā)起的臨床 研究（investigator initiated clinical trial，IIT）等，以實行多位一體同質(zhì)化管理。當前，我國試驗用藥品管理仍以“手工+紙質(zhì)”的傳統(tǒng)方式為主，具有采集效率低、過程繁瑣和易損毀等缺點[4]，且無法滿足發(fā)生重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件時試驗用藥品應(yīng)急供應(yīng)需求[5]。近年來，為規(guī)避傳統(tǒng)手工記錄方式缺點，提升管理質(zhì)量，我國許多藥物臨床試驗機構(gòu)逐步探索構(gòu)建了試驗用藥品智能信息系統(tǒng)[6-13]。

試驗用藥品智能信息系統(tǒng)通過物聯(lián)網(wǎng)、多方交互等信息化技術(shù)，實現(xiàn)試驗用藥品的科學(xué)化、智慧化、全周期管理，對提升試驗用藥品管理質(zhì)量，保證數(shù)據(jù)記錄及時、真實、完整和可溯源，促進管理體系標準化具有重要意義。

2 我國試驗用藥品智能信息系統(tǒng)主要設(shè)計模式

目前，我國試驗用藥品智能信息系統(tǒng)設(shè)計主要有2 種模式：基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）設(shè)計的試驗用藥品智能信息系統(tǒng)和獨立設(shè)計的試驗用藥品智能信息系統(tǒng)。

2.1 基于HIS 設(shè)計的試驗用藥品智能信息系統(tǒng)

對HIS 藥品管理模塊的二次開發(fā)或參照HIS 藥品管理模塊設(shè)計的獨立試驗用藥品管理系統(tǒng)，一般借鑒患者就診管理模式，在HIS 中嵌入“臨床試驗”管理模塊，通過增加臨床試驗藥庫、藥房等欄目實現(xiàn)受試者掛號、病歷記錄以及試驗用藥品管理等功能[6,8,9,13-14]。該模式具有研究者系統(tǒng)操作依從性好的優(yōu)勢，但需要重點區(qū)分試驗用藥品與臨床藥品，并可能面臨藥物編號、報表、藥品設(shè)盲和機構(gòu)外部用戶[例如申辦方或者合同研究組織（contract research organization，CRO）] 數(shù)據(jù)訪問風險等問題。

2.2 獨立設(shè)計的試驗用藥品智能信息系統(tǒng)

獨立設(shè)計的臨床試驗管理系統(tǒng)（clinical trial management system，CTMS），其內(nèi)部數(shù)據(jù)互通互聯(lián)，可避免重復(fù)錄入。試驗用藥品管理是CTMS 的模塊之一，具有更優(yōu)的個性化設(shè)計潛力，可實現(xiàn)試驗用藥品的全流程閉環(huán)管理[7,11,12]。但該模式需要解決CTMS 與HIS 對接、研究人員系統(tǒng)操作依從性和系統(tǒng)穩(wěn)定性等問題?；诖朔N設(shè)計模式，北京大學(xué)第三醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)開發(fā)了獨立的臨床試驗中心藥房信息化系統(tǒng)（investigational drug service,IDS）[15]，實現(xiàn)了試驗用藥品、試驗項目和GCP 中心藥房一體化管理模式，顯著提升了服務(wù)能力和質(zhì)量，降低了成本投入。

3 試驗用藥品智能信息系統(tǒng)設(shè)計原則和要求

數(shù)據(jù)是試驗用藥品智能信息系統(tǒng)設(shè)計的根本，作為產(chǎn)生和記錄電子源數(shù)據(jù)的計算機系統(tǒng)，需遵循《GAMP5 指南：遵從 GxP 計算機化系統(tǒng)監(jiān)管的風險管理方法》（GAMP 5: A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems）進行系統(tǒng)驗證[16-18]，并具有訪問控制、稽查軌跡等功能[19]?！端幤纷院瞬橐c與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》和《藥物臨床試驗 源數(shù)據(jù)管理·廣東共識（2023版）》[19]等規(guī)定，臨床試驗源文件的管理應(yīng)符合醫(yī)療管理要求，并滿足臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量通用標準（ALCOA+CCEA），即源數(shù)據(jù)應(yīng)具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性[20]。試驗用藥品智能信息系統(tǒng)應(yīng)能滿足試驗用藥品的全周期管理，并具備良好的系統(tǒng)兼容性、界面友好性、操作便利性和數(shù)據(jù)規(guī)范性，在安全、合規(guī)和穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，還應(yīng)能提供個性化設(shè)計、開放拓展等增值服務(wù)能力。

4 試驗用藥品智能信息系統(tǒng)設(shè)計關(guān)鍵要素

相關(guān)法律法規(guī)和行業(yè)標準，包 括T/CGCPU 014-2020《臨床試驗用化學(xué)藥品在臨床試驗機構(gòu)內(nèi)部的管理規(guī)范》[21]、T/CGCPU 002-2016《臨床研究藥物中心化管理現(xiàn)場評估標準》[22]、T/SHSPTA 001-2023《臨床試驗用藥品供應(yīng)鏈管理規(guī)范》[23]等，對試驗用藥品的接收、保存、分發(fā)、回收、退還、召回、銷毀以及記錄等內(nèi)部流轉(zhuǎn)中的全周期管理標準進行了詳細規(guī)定。本文以本院獨立設(shè)計的試驗用藥品智能信息系 統(tǒng)（intelligent information system for investigational products，ISIP）為對象進行論述。ISIP 是在《臨床試驗用藥品信息系統(tǒng)管理專家共識》[4]基礎(chǔ)上，根據(jù)本院管理制度要求和實際需求優(yōu)化設(shè)計的。

4.1 架構(gòu)設(shè)計

ISIP 采用目前主流的瀏覽器/服務(wù)器（Browser/Server，B/S）架構(gòu)，本院內(nèi)部用戶可直接網(wǎng)頁訪問，外部用戶可通過虛擬專用網(wǎng) 絡(luò)（virtual private network，VPN）等方式訪問，兼容性良好。ISIP 提供了應(yīng)用開發(fā)、功能部署、監(jiān)控預(yù)警等整體服務(wù)方案，建立了系統(tǒng)安全保障制度和必要的軟硬件基礎(chǔ)設(shè)施。功能架構(gòu)方面，支持在Windows 等主流操作系統(tǒng)中部署，功能設(shè)計滿足試驗用藥品全周期管理需求，并可按不同需求就數(shù)據(jù)記錄、報表生成、監(jiān)控預(yù)警、庫存盤點、統(tǒng)計溯源等功能進行個性化設(shè)計。技術(shù)架構(gòu)方面，采用微服務(wù)架構(gòu)，采取前端應(yīng)用、負載均衡、后端微服務(wù)和信息存儲分布式設(shè)計，保證了系統(tǒng)可用性和穩(wěn)定性。

4.2 信息安全與權(quán)限管理

ISIP 滿足GB/T 22239-2019《信息安全技術(shù) 網(wǎng)絡(luò)安全等級保護基本要求》網(wǎng)絡(luò)安全等級保護要求，包括網(wǎng)絡(luò)安全、主機安全、應(yīng)用安全和數(shù)據(jù)安全等[4]，并建立了安全風險預(yù)警和分析機制。ISIP 設(shè)計了基于角色的訪問控制（role-based access control，RBAC）的權(quán)限管理制度，將權(quán)限與角色綁定，確保權(quán)限管理既操作便利又規(guī)范嚴格。除此之外，ISIP 還支持根據(jù)不同方案授權(quán)不同權(quán)限角色，例如雙盲試驗中的非盲人員授權(quán)，確保盲態(tài)維持。

4.3 關(guān)鍵功能實現(xiàn)

4.3.1 全周期管理

（1）藥品信息維護與發(fā)運。ISIP 支持臨床監(jiān)查員（clinical research associate，CRA）在項目啟動前進行試驗用藥品的創(chuàng)建和信息維護，定義好藥品編號規(guī)則、發(fā)放規(guī)則和庫存、效期預(yù)警閾值等，由藥品管理員（pharmacist，PH）予以審核。支持CRA 在試驗用藥品寄出后同步創(chuàng)建系統(tǒng)發(fā)運單，彈窗提醒PH 準備接收，并可在接收時直接調(diào)用發(fā)運單中的藥品信息，以提升接收入庫效率。

（2）接收與保存。ISIP 支持藥房分區(qū)和位置可視化，并通過顏色、項目數(shù)、藥品數(shù)等元素，提示擬保存區(qū)域庫存空間；支持接收時自由選擇保存位置，并可實現(xiàn)下次接收默認上次接收保存位置，在藥品出庫時快速定位和提示藥品保存位置；支持日常管理中破損、超溫、超濕、過期、變質(zhì)等藥品標記功能。

（3）發(fā)放與領(lǐng)用。研究者在ISIP 中生成臨床試驗處方后，提醒PH 和研究護士（study nurse，SN）或者臨床協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）執(zhí)行核對操作。PH 進行處方調(diào)配時，ISIP 醒目提示目標藥品具體位置，方便快速核對藥品名稱、編號、數(shù)量、規(guī)格、有效期、批號等信息。

湖父鎮(zhèn)地理位置優(yōu)越，位于我國江蘇省宜興市的南部位置。東部與丁蜀鎮(zhèn)相連，南部與浙江省長興縣相接，西部與張渚鎮(zhèn)毗鄰，北部與宜興林場相靠。面積約為93.18平方千米，其中水面面積0.1萬畝，常住人口2.333萬人。湖父鎮(zhèn)駐地建成區(qū)面積2.5平方千米，湖父是宜興山區(qū)的一個集鎮(zhèn)，是山貨和土特產(chǎn)的集散地，客商云集，市場繁榮，向有“銀湖父”之稱。

（4）使用與回收。ISIP 支持對試驗用藥品使用過程的記錄，自動核對并計算受試者依從性；支持對剩余藥品、空包裝、破損藥品和遺失藥品的精準化回收登記。

（5）退回、返還與銷毀。ISIP 支持按最小包裝的剩余藥品、空包裝的退回和返還登記；支持破損藥品的銷毀登記。

（6）調(diào)撥與留樣。ISIP 支持特殊情況下的藥品緊急調(diào)撥登記和生物等效性試驗藥品的留樣登記。

（7）庫存查詢和盤點。ISIP支持按項目、位置、藥品等維度的庫存查詢；支持全部盤點和抽查盤點，其中抽查盤點還支持按項目、位置等維度分別盤點。

（8）藥房管理與基礎(chǔ)數(shù)據(jù)維護。ISIP 支持藥房、藥柜/冰箱、溫濕度計等信息維護；支持藥師資質(zhì)、藥房通用文件等信息的維護管理。

4.3.2 監(jiān)控預(yù)警與智能提醒

ISIP 建立了監(jiān)控預(yù)警中心，并可實時提醒相關(guān)權(quán)限人員處理。ISIP 提醒功能包括接收、近效期、庫存、超溫、校準、發(fā)藥和報表打印等。此外，ISIP 后期還擬開發(fā)設(shè)計基于HIS 查詢的合并用藥、隨訪等增值提醒功能。

數(shù)據(jù)可視化是以圖表方式呈現(xiàn)系統(tǒng)數(shù)據(jù)，相關(guān)人員可快速識別和分析藥品管理數(shù)據(jù)。ISIP 可視化功能覆蓋溫濕度監(jiān)測模塊、實時預(yù)警模塊、藥房分區(qū)模塊、項目與藥品模塊、工作量模塊等，可實現(xiàn)全面掌握藥房實時動態(tài)。

4.3.4 多層級臺賬

臺賬是臨床試驗現(xiàn)場核查的重點關(guān)注內(nèi)容之一。ISIP 支持按不同層級不同區(qū)域生成臺賬，詳細記錄每項操作的操作人、操作時間、操作類型、藥品信息、項目信息、位置信息等，以供溯源與核對。

4.3.5 特殊雙盲試驗盲態(tài)保持

針對試驗藥物、對照藥品未設(shè)盲，需要非盲團隊參與全周期管理的特殊雙盲試驗，ISIP 也設(shè)計了盲態(tài)保持功能，在處方開具、庫存查詢、報表導(dǎo)出和受試者管理等模塊中保持盲態(tài)。ISIP 可通過設(shè)計盲態(tài)藥物組（即特殊雙盲藥物必須成對開具）、加強非盲人員授權(quán)等方式保持盲態(tài)。PH 在臨床試驗啟動前審核標記特殊雙盲試驗，以保證試驗用藥品和受試者用藥信息等對盲態(tài)研究團隊始終處于隱藏狀態(tài)。

4.3.6 報表導(dǎo)出和編碼設(shè)計

ISIP 根據(jù)相關(guān)標準作業(yè)程序（standard operating procedure，SOP）要求內(nèi)嵌了藥品管理過程表格，可將操作記錄數(shù)據(jù)完整準確地呈現(xiàn)，并實現(xiàn)導(dǎo)出留存。此外，ISIP 對導(dǎo)出的表格進行條形碼賦碼，實現(xiàn)一頁一碼，賦碼范圍包括臨床試驗處方、試驗用藥品出入庫、發(fā)放回收報表等，并支持掃碼進行識別和溯源，以防止隨意替換和更改。

4.3.7 其他功能

（1）外部系統(tǒng)對接。溫度是試驗用藥品質(zhì)量的重要體現(xiàn)[24-25]，ISIP 運用遠程過程調(diào)用（remote procedure call，RPC）協(xié)議接口技術(shù)與冷鏈監(jiān)測系統(tǒng)對接，通過實時增量同步方式保持數(shù)據(jù)互聯(lián)互通，以實現(xiàn)“藥品”和“溫度”數(shù)據(jù)同步。ISIP 支持冷鏈破壞時自動標記、隔離藥品，并立即報警至管理員。此外，ISIP 還支持與HIS 對接，根據(jù)身份證號、姓名和隨訪時間等關(guān)鍵信息，實時獲取受試者的醫(yī)院隨訪記錄。

（2）身份核對與簽名。ISIP支持藥品接收、發(fā)放、退回、銷毀、處方開具等全周期系統(tǒng)操作時的身份核對、簽名功能，通過身份信息識別器和電子簽名板或CA簽名完成身份核對及簽名管理。

（3）一鍵溯源。ISIP 支持藥品、項目、受試者、識別條形碼等不同維度的一鍵溯源功能，方便在監(jiān)查、核查等檢查過程中快速驗證系統(tǒng)數(shù)據(jù)的真實性。

5 試驗用藥品智能信息系統(tǒng)應(yīng)用實踐

根據(jù)本院2018～2022年開展的“臨床試驗中心質(zhì)量管理體系顧客滿意度調(diào)查”結(jié)果顯示，ISIP 顯著提升了本院臨床試驗用藥品管理質(zhì)量和效率，降低了管理差錯率。2022年顧客滿意度達到99.92%，有效促進了試驗用藥品的智能化管理。

5.1 促進藥品全周期管理標準化

ISIP 通過實現(xiàn)試驗用藥品全周期的系統(tǒng)化閉環(huán)管理，促進了系統(tǒng)設(shè)計的標準化，包括以識別條形碼作為內(nèi)控標準，實現(xiàn)系統(tǒng)報表數(shù)據(jù)的不可替換性；通過內(nèi)嵌式受控數(shù)據(jù)表格，實現(xiàn)人工記錄向電子記錄轉(zhuǎn)變，保證表格形式和數(shù)據(jù)記錄的受控和統(tǒng)一；通過電子簽名和身份核對功能，實現(xiàn)藥品全周期管理的全員參與和雙人核對；通過與冷鏈監(jiān)測系統(tǒng)的實時對接，促進藥品溫濕度的實時監(jiān)測和閉環(huán)管理；通過系統(tǒng)稽查軌跡和修改留痕功能，促進數(shù)據(jù)記錄修改的標準化，保證數(shù)據(jù)真實、完整、可溯源。

5.2 實現(xiàn)數(shù)據(jù)可視化

ISIP 數(shù)據(jù)可視化包括項目、藥品、冷鏈和工作量可視化。項目數(shù)量可視化主要實時展示GCP專業(yè)、研究者、適應(yīng)癥、試驗分期等數(shù)據(jù)，有利于調(diào)控各GCP專業(yè)的項目承接與實施。藥品數(shù)據(jù)可視化主要實時展示藥品庫存數(shù)、品規(guī)數(shù)、保存位置等信息，有利于提升藥品的接收發(fā)放、庫存盤點、養(yǎng)護等日常管理效率。冷鏈可視化主要實現(xiàn)了藥品溫度實時同步和溫度異常時的系統(tǒng)自動隔離，有助于藥品儲存環(huán)境的實時監(jiān)控，提升了應(yīng)急處理能力。工作量可視化主要實時展現(xiàn)研究者、PH、SN、CRC 等人員的工作量，包括受試者篩選入組和隨訪工作量，藥房工作量，SN、CRC 領(lǐng)藥工作量等，可為研究費用結(jié)算提供依據(jù)。

5.3 實現(xiàn)工作量指標量化

試驗用藥品應(yīng)當有完整的接收、儲存、分發(fā)、回收、退還及剩余藥物處置記錄，應(yīng)確保試驗用藥品按照方案正確使用[26]，但試驗用藥品全周期管理環(huán)節(jié)和參與角色眾多，存在工作內(nèi)容繁雜和數(shù)據(jù)統(tǒng)計困難等問題，且難以開展藥品管理成本投入評估核算工作。工作量是藥品日常管理工作的具體體現(xiàn)，包括入組量、發(fā)藥量、接收入庫量、回收量、退回量、銷毀量、調(diào)撥量和庫存盤點等。ISIP 通過對每項管理操作數(shù)據(jù)進行歸類統(tǒng)計分析，以數(shù)據(jù)圖表形式量化各工作量指標，可實時了解藥房工作負荷，并為藥品管理成本評估提供數(shù)據(jù)支撐。

6 結(jié)語

ISIP 是提升試驗用藥品管理效率效能和規(guī)范性的有效工具，能夠彌補手工管理過程中的諸多不足，包括藥品、項目和溫濕度數(shù)據(jù)的實時監(jiān)測等。臨床ISIP 的搭建，應(yīng)當依據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、機構(gòu)管理制度和實際需求綜合考慮。在試驗用藥品智能化管理領(lǐng)域，尚存在一些難點，阻礙著藥品信息的準確、快速流轉(zhuǎn)[27-28]，包括試驗用藥品生產(chǎn)與使用環(huán)節(jié)由于主體不同而缺乏共同信息載體、藥品全周期數(shù)據(jù)傳遞脫節(jié)、藥品全周期冷鏈監(jiān)測未實現(xiàn)閉環(huán)管理以及與第三方系統(tǒng)例如靜脈用藥調(diào)配中 心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）、中央隨機系統(tǒng)（interactive web response system，IWRS）對接等，值得相關(guān)人員深入探討和研究。

試驗用藥品全生命周期數(shù)據(jù)互通共享是未來發(fā)展的趨勢。試驗用藥品經(jīng)申辦方或委托的第三方試驗用藥品供應(yīng)管理服務(wù)商包裝貼標或編盲后，數(shù)據(jù)導(dǎo)入IWRS 用于后續(xù)隨機，但IWRS一般無法與ISIP 對接，相關(guān)數(shù)據(jù)流轉(zhuǎn)環(huán)節(jié)仍以紙質(zhì)和手工方式完成，造成數(shù)據(jù)電子傳遞脫節(jié)。其次，上市應(yīng)用的IWRS 數(shù)量龐大，不同系統(tǒng)操作模式不統(tǒng)一，且需反復(fù)定期更新密碼，給試驗用藥品的管理帶來了一定的困擾。我國已有機構(gòu)參照上市藥品追溯碼，探索建立試驗用藥品追溯體系。例如，姚晨教授團隊[29]開發(fā)了隨機對照臨床試驗用藥編盲和全程追溯系統(tǒng)，對最小藥品包裝單位進行條形編碼，實現(xiàn)“一物一碼”和全流程管理與追溯，開創(chuàng)了試驗用藥品追溯碼應(yīng)用先河。杜靜等[30]提出了信息追溯技術(shù)在試驗用藥品全周期管理中的應(yīng)用設(shè)想，并對試驗用藥品信息追溯體系建設(shè)提出了重要建議。試驗用藥品追溯碼和追溯技術(shù)為實現(xiàn)試驗用藥品全生命周期數(shù)據(jù)互通共享提供了理論可行的解決方案，也是試驗用藥品智能化管理的重要發(fā)展方向。