孫士祥，馮其金，趙玲娟，陳文輝，馮鞏

1 天津中醫(yī)藥大學 天津 300100

2 天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 天津 300100

骨重建也就是骨的重修，以新骨替代舊骨，舊去新生的過程。是骨隨著生物學環(huán)境的變化而改變本身的形態(tài)和密度的行為[1]。原理與達爾文的“進化論”相符合，用進廢退，因適應環(huán)境而做出改變，比如宇航員在長年累月的宇宙太空失重狀態(tài)下造成的骨質(zhì)疏松。骨重建的過程和一對相反相成的細胞是分不開關(guān)系的，那就是成骨細胞和破骨細胞，破骨細胞負責“拆卸舊骨”，而成骨細胞則擔任著“重建新骨”的工作，骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化依賴OB的引導作用，骨基質(zhì)的降解、吸收則要靠OC在發(fā)揮主導作用[2]。在健康的人體骨骼結(jié)構(gòu)中，二者始終保持著良性的動態(tài)平衡關(guān)系。而隨著年齡的增長，成骨細胞活性下降，破骨細胞活性相對上升，動態(tài)平衡狀態(tài)被打破，骨代謝狀態(tài)降低[3]，骨吸收逐漸超過骨生成，正常骨量難以維持，造成骨量流失，對人體健康產(chǎn)生一系列不良影響，引發(fā)相關(guān)疾病。為了了解骨重建的微觀機制，以及從中醫(yī)學角度，觀察研究中醫(yī)藥對骨重建進程的影響，本文對中醫(yī)理論與骨重建的內(nèi)在聯(lián)系、中藥與中藥方劑對骨重建的影響分析總結(jié)、歸納整理，以期能對骨重建過程中的影響因素與疾病臨床診療提供新的思路與參考。

骨重建與中醫(yī)理論的關(guān)系

1 骨重建與陰陽屬性

中醫(yī)學中將人體中的物質(zhì)和功能劃分為陰陽兩種屬性，其中擁有溫煦、推動、興奮等作用的為陽，與之相對，有凝聚、滋潤、抑制等作用的為陰。袁麗麗等[4]的研究提出，在骨重建的動態(tài)過程中，將成骨細胞視為陰，破骨細胞視為陽。二者在功能作用上相反相成，共同維持骨量平衡，達到“消長平衡”的效果。

2 骨重建與陰陽平衡

二者功能上相對應，成骨細胞主導骨生成屬陰主靜，破骨細胞主導骨吸收屬陽主動?！皠屿o結(jié)合”在歸屬于中醫(yī)學“陰陽學說”的范疇[5]。在骨代謝的過程中，成骨細胞負責應力感受與效果表達，可接受外界應力刺激，合適的刺激可提高成骨細胞活性，促進其增殖與分化。趙文滔等[6]研究提出，應力刺激作用于成骨細胞所發(fā)生效應的表現(xiàn)和中醫(yī)學的“動靜結(jié)合”理論契合。“動”在于活動，“靜”在于固定，在臨床治療中，動靜結(jié)合的方式有利于合適的應力作用于骨折斷端，促進骨折愈合。

中藥提取物對骨重建的影響

1 淫羊藿

姜文濤等[7]認為淫羊藿苷能通過上調(diào)成骨細胞BMP-2蛋白的表達，激活BMP-2/Smads信號通路[8]，增強成骨細胞活性，促進成骨細胞增殖、分化及礦化，但濃度必須控制在合理范圍。李剛等[9]的網(wǎng)絡藥理學研究表明，淫羊藿苷能通過影響骨代謝信號通路直接和間接多方面調(diào)節(jié)骨代謝，增強成骨細胞活性，刺激其增殖分化，降低破骨細胞活性，抑制其增殖分化。姜濤等[10]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能通過自噬促進成骨細胞分化。唐秀鳳等[11]將淫羊藿與女貞子配伍干預骨質(zhì)疏松大鼠發(fā)現(xiàn)，該配伍能促進骨形成，降低骨吸收，對骨重建起到平衡作用。李永賢等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的淫羊藿苷干預骨質(zhì)疏松骨折大鼠可以使骨小梁的數(shù)量與體積增加，骨密度提升，表明淫羊藿苷能夠抑制骨吸收，促進骨折愈合。

2 補骨脂

章文娟等[13]研究認為補骨脂素能抑制破骨細胞形成、分化和溶骨活性。陳露華等[14]研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素能提高骨鈣素和P1NP兩個骨轉(zhuǎn)換標志物的水平，提高骨密度。劉小鈺等[15]認為其機制是由于補骨脂活性成分可刺激成骨相關(guān)因子的表達，以促進成骨分化，或者上調(diào) OPG 的表達，以降低破骨細胞的活性，抑制其增殖分化。王緒平等[16]的試驗證實補骨脂二氫黃酮能提升高糖誘導成骨細胞的活性，促進其增殖。李嘯群等[17]通過體內(nèi)外實驗研究首次報道補骨脂異黃酮能通過抑制NF-κB信號通路以影響調(diào)控破骨細胞分化。葉志偉等[18]研究認為補骨脂素可以在不影響細胞正常生長的情況下，通過激活BMP信號有效促進成骨細胞分化。此外，鄒澤良等[19]還發(fā)現(xiàn)，杜仲和補骨脂皆能對成骨細胞的增殖分化起推動作用，若兩種藥物結(jié)合應用還能產(chǎn)生協(xié)同效果。

3 骨碎補

黃敏玲等[20]的研究通過影響資料和免疫資料證明Notch通路被抑制時，血管和骨的生成也受到消極影響，并且骨碎補總黃酮能有效激活該通路。Cui Jing等[21]通過試驗發(fā)現(xiàn)Notch通路可以促進間充質(zhì)干細胞成骨分化。郭松[22]發(fā)現(xiàn)骨碎補總黃酮在脛骨牽張成骨的總過程中均能有效促進骨生成。張峻瑋等[23]認為骨碎補抑制破骨細胞的機制是通過調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細胞OPG、RANKL的表達，激活OPG/RANKL/RANK信號通路來完成的。許金松等[24]認為骨碎補能抑制破骨細胞的分化，其機制是通過活化T細胞核因子1信號通路完成，骨碎補含藥血清濃度對該抑制作用有十分密切的影響。此外，尹文哲等[25]實驗發(fā)現(xiàn)在失重條件下，能夠?qū)怪亓Ω淖儗Τ晒羌毎鲋车南麡O影響，依舊能夠促進成骨細胞增殖。孟春力等[26]認為骨碎補提取物能夠?qū)Τ晒羌毎鲋撑c活性起積極作用，并且能加速細胞周期。

4 葛根

方志輝等[27]通過研究大鼠成骨細胞發(fā)現(xiàn)，葛根素能增強骨質(zhì)疏松大鼠成骨細胞活性，促進其增殖、分化和礦化。于冬冬等[28]發(fā)現(xiàn)葛根素能抑制破骨細胞的分化成熟，機制是通過NF-кB信號通路完成。馬旭輝等[29]發(fā)現(xiàn)葛根素可抑制下頜骨骨髓源巨噬細胞破骨分化及相關(guān)基因表達。路立花等[30]認為葛根素能通過上調(diào)BMP-2表達推動成骨細胞增殖分化，對生物礦化的積極推動作用則是通過活化堿性磷酸酶活性完成，但是該增值和礦化作用具有雙向作用，當葛根素濃度高時，反而會抑制成骨細胞增殖。羅智等[31]發(fā)現(xiàn)葛根素不但能夠促進成骨細胞的增殖，還能加速活化Wnt/β-catenin通路的進程，并由通過該通路促進成骨細胞增殖。于冬冬等[32]發(fā)現(xiàn)葛根素能通過p38MAPK通路抑制成骨細胞凋亡。

5 蛇床子

鄭蘇陽等[33]研究察蛇床子素/殼聚糖衍生物膠束能促進成骨細胞分化，且效果較蛇床子素更優(yōu)。王禮寧等[34]的研究認為蛇床子素抑制破骨細胞的分化的機制是通過抑制NF-κB信號通路的表達，間接下調(diào)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達完成的。

6 女貞子

雷麗娟等[35]認為女貞子提取物可提升成骨細胞中的堿性磷酸酶活性，抑制破骨細胞分化，影響調(diào)控成骨細胞的增殖過程及破骨細胞的骨吸收過程，中、低劑量可增強成骨細胞活性，推動增殖進程，若劑量過高則會抑制成骨細胞活性及增殖。戰(zhàn)美等認為[36]其能促進BMSCs向成骨細胞分化的機制是通過誘導Wnt通路的激活實現(xiàn)的。

7 杜仲

胡倩影等[37]的實驗表明杜仲含有的松脂素二葡萄糖苷及其苷元松脂素均可提升成骨細胞活性，促進增殖與分化。鄒澤良等[38]實驗發(fā)現(xiàn)杜仲與補骨脂均能增強成骨細胞活性，促進成骨細胞的增殖，且兩藥配合使用有協(xié)同效果。此外，還有其他諸多重要提取物對骨重建的研究。郭東貴等[39]認為桑白皮提取物能夠抑制破骨細胞的形成，加快成骨細胞增殖，能幫助破骨細胞和成骨細胞維持平衡，在這個過程中，桑白皮中含的黃酮類化合物起重要作用。魏永忠等[40]認為薏苡仁油能抑制破骨細胞活性。黃佳純等[41]認為山茱萸新苷Ⅰ可以促進成骨細胞的增殖分化。柳嘉偉等[42]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg2可通過激活破骨細胞自噬調(diào)節(jié)抑制破骨細胞活性。馮薇等[43]發(fā)現(xiàn)淡豆豉中的異黃酮類化合物濃度在合適的范圍內(nèi)能促成骨細胞增殖，一旦超過合適濃度會產(chǎn)生細胞毒性。張爽等[44]實驗發(fā)現(xiàn)，連翹酯苷A在一定濃度范圍內(nèi)時，其濃度與小鼠胚胎成骨細胞的增殖呈正相關(guān)，促進小鼠胚胎成骨細胞株增殖，但超出固定范圍，該作用便不再隨濃度增長而提升。

中藥方劑對骨重建的影響

周亞娜等[45]基于“從痰論治骨質(zhì)疏松”，研究補腎化痰方治療骨質(zhì)疏松大鼠的效果發(fā)現(xiàn)，該方能夠調(diào)控 OPG/RANKL/RANK 和 BMP2/Smad RUNX2信 號通路，對維持骨量平衡有重要作用。于冬冬等[46]認為鹿角膠丸能加快破骨細胞凋亡速度，其機制是通過PI3K/AKT通路完成的。唐彬彬等[47]實驗發(fā)現(xiàn)強骨飲含藥血清可明顯降低破骨細胞活性，減緩破骨細胞外泌體對成骨細胞的抑制效果。楊依然等[48]認為強骨飲能提高成骨細胞的活性，增強成骨細胞分化和礦化作用。高宗強等[49]發(fā)現(xiàn)續(xù)骨補腎方可增強成骨細胞活性，促進其增殖，且低劑量可達到最優(yōu)效果。殷玉琨等[50]研究發(fā)現(xiàn)益腎骨康方能促進小鼠骨髓間質(zhì)干細胞成骨分化與礦化，能促進小鼠的骨生成。章建華等[51]的研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的腎陽虛證型下右歸丸含藥血清促進成骨細胞增殖，同時與右歸丸的功效主治契合。李強等[52]研究發(fā)現(xiàn)骨康方含藥血清能增強成骨細胞活性，促進成骨細胞的增殖分化，且促進作用與提取液的濃度呈正相關(guān)。張佩等[53]認為新傷續(xù)斷湯能促進大鼠成骨細胞活性，其中所含藥骨碎補起著重要的作用。劉振濤等[54]的研究認為二至丸能促進成骨細胞增殖分化，并且對骨質(zhì)疏松的預防和治療有積極作用。鮑榮華等[55]的研究認為，補腎健脾中藥復方能下調(diào)Bcl-2家族蛋白，能對成骨細胞的凋亡進行抑制，減少骨量流失，維持骨平衡，有利于骨代謝健康進行。孫貴才等[56]的研究以不同濃度的骨樂沖劑含藥血清培養(yǎng)大鼠成骨細胞，發(fā)現(xiàn)中、高濃度骨樂沖劑的血清能明顯推動成骨細胞的增殖進程，增強堿性磷酸酶活性。

結(jié)語與展望

腎為人體先天之根本，藏精氣于內(nèi)，主骨生髓，對骨骼、骨髓的生長發(fā)育起至關(guān)重要的作用，腎中精氣充盈，骨髓得以生化不息，骨骼得以滋養(yǎng)，才能筋強骨健有力。此外還對腦髓和脊髓的生長發(fā)育有積極的作用。目前以中醫(yī)學角度探究骨重建的研究中，主要從中醫(yī)陰陽理論、中藥提取物以及中藥復方出發(fā)，其中又以中藥提取物為主。但是無論從中醫(yī)理論、中藥提取物還是中藥復方，大部分都圍繞“腎主骨”展開。姜朝陽等[57]研究發(fā)現(xiàn)補腎中藥和方劑的有效成分均能通過調(diào)控基因和細胞分子表達來促進骨重建進程，改善骨骼微環(huán)境，且都和Wnt介導的信號通路有重要關(guān)系。骨重建的相關(guān)治療來講，治療原則以補腎強骨為要。古今皆是由腎入手，但同樣是補腎強骨，卻又有所不同，隨著科學技術(shù)的發(fā)展和細胞學的進步，我們可以通過微觀表現(xiàn)，進一步剖析骨重建的發(fā)生機制，以及相關(guān)疾病治療方法的療效，將治療結(jié)果精確量化，指標確切有所參考。成骨細胞和破骨細胞相反相成，協(xié)力共進在骨骼的發(fā)育和成長過程中提供無限動力。這為微觀中醫(yī)理論的發(fā)展提供了新的思路和方向，將中醫(yī)陰陽理論融入到現(xiàn)代細胞生物學體系中。根據(jù)目前研究可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對于骨重建有顯著的影響。隨著基因?qū)W的發(fā)展和提取技術(shù)的進步，期待以中醫(yī)學角度解讀，應對骨重建相關(guān)疾病有更長足的進步。