王馨賢 金源源 王 倩

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)2022級碩士研究生,上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科，上海 201203)

膿毒癥是微生物入侵機(jī)體引發(fā)的全身炎癥和免疫反應(yīng)所引起的危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克是膿毒癥最為嚴(yán)重的子集，是在膿毒癥基礎(chǔ)上合并了低血壓及難以糾正的血流灌注異常的全身性疾病。其嚴(yán)重的循環(huán)障礙、細(xì)胞和代謝紊亂，都是促使膿毒性休克死亡率居高不下的原因，從報道來看，膿毒性休克死亡率遠(yuǎn)高于單純膿毒癥[1]。目前，就1979年至2015年全球膿毒癥系統(tǒng)評價來看，在缺少來自低收入和中等收入國家的膿毒癥流行病學(xué)研究的情況下，初步推測全球每年在院膿毒癥患者已超過3150萬，其中嚴(yán)重膿毒癥患者大約為1940萬[2]。2020年的一項針對我國44所醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室 (ICU)的研究報告顯示，ICU膿毒癥的發(fā)病率為20.6%[3]。其中有4.5%～7.4%的膿毒癥患者會進(jìn)展為膿毒性休克[4]。多項國外臨床觀察結(jié)果數(shù)據(jù)提示，不同人種和地區(qū)間存在較大的差異，目前其死亡率大致達(dá)到40%～70%[5-7]，存活的患者生活質(zhì)量明顯降低[8]。高發(fā)病率、高死亡率、不良的預(yù)后及昂貴的醫(yī)療費用使研究者們不斷嘗試在常規(guī)治療基礎(chǔ)之上將中醫(yī)治療手段運用于膿毒癥及膿毒性休克的治療，以達(dá)到提高療效的目的?，F(xiàn)將近年有關(guān)膿毒性休克的中西醫(yī)治療進(jìn)展綜述如下。

1 西醫(yī)治療研究進(jìn)展

1.1 西醫(yī)常見治療及其風(fēng)險 鑒于膿毒癥較高的發(fā)病率和病死率[9-10]，膿毒癥的診療一直是國內(nèi)外重癥醫(yī)學(xué)的熱門話題。膿毒癥專家根據(jù)對膿毒癥及膿毒性休克的認(rèn)知變化，不斷更新其定義及診療標(biāo)準(zhǔn)，并提出了許多對應(yīng)的治療方向，并且制訂完善的治療指南指導(dǎo)臨床規(guī)范治療，但遺憾的是，此類患者的發(fā)病率及生存率未得到明顯的改善。我國現(xiàn)在主要以阻斷膿毒癥及膿毒性休克進(jìn)展為治療重點[11]，并且基于此制訂了《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[12]。

1.1.1 感染控制 臨床上常見的病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體或衣原體、寄生蟲等，其中細(xì)菌、病毒和真菌最容易引起膿毒癥。及時確定病原體，及時采取針對性抗感染治療是目前對膿毒癥及膿毒性休克主要的臨床治療手段。目前臨床檢驗技術(shù)不足以及時反饋病原體，往往需要醫(yī)師根據(jù)感染部位和癥狀，以及臨床用藥經(jīng)驗，長療程的使用廣譜抗生素，會不可避免地造成耐藥菌的增加。而膿毒性休克患者往往需要長期于ICU住院治療，并進(jìn)行侵入性治療，感染耐藥菌的風(fēng)險增大，后期不得不聯(lián)合使用高級抗生素，因此，加速病原體的檢測效率，及時更換抗生素目前是臨床的一個難點。而對于有明確感染灶的患者，必須首先處理感染部位，通過引流、清創(chuàng)、手術(shù)切除等及時去除誘因，并且需要配合抗生素的使用，預(yù)防術(shù)后感染[10]。也是防止膿毒性休克發(fā)生及進(jìn)展的一個重要環(huán)節(jié)。

1.1.2 循環(huán)容量支持 液體復(fù)蘇一直是治療膿毒癥及膿毒性休克的主要治療方案[13]，有效循環(huán)血容量不足是膿毒性休克患者常見的癥狀，也是“復(fù)蘇”的前提。大量的炎癥因子造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血管通透性受到破壞，導(dǎo)致液體滲漏，造成隱性的容量不足，使組織處于低灌注狀態(tài)，狀態(tài)持續(xù)越久，器官損傷越重，病死率越高[14]，故液體支持的時機(jī)越早越好，故指南從過去的3 h/6 h集束化治療更新為1 h[12]。而液體有效補(bǔ)充也可以防止血液高凝，降低血栓風(fēng)險。在液體復(fù)蘇的同時，也是在增加液體滲漏，過量的液體復(fù)蘇可能會引發(fā)間質(zhì)性水腫及腸黏膜水腫。

1.1.3 血管活性藥物 膿毒性休克患者體內(nèi)血管加壓素水平低于休克狀態(tài)的預(yù)期水平。目前臨床指南以去甲腎上腺素作為首選。早期用藥，可以快速提升血壓，防止機(jī)體長期處于低血壓狀態(tài)導(dǎo)致心輸出量降低，心臟負(fù)荷不足，引起心動過速，血流灌注不足，后期可導(dǎo)致多臟器功能受損，增加患者病死率[15]。但目前研究不建議使用大劑量去甲腎上腺素，因高劑量去甲腎上素具有抑制心肌、加重感染、抑制免疫等不良反應(yīng)，與其提升用量，更建議加用其他升壓藥[16]，對于難治性休克患者，可加小劑量血管加壓素(0.03 U/min)，以迅速提高平均動脈壓(MAP)至目標(biāo)值，同時可有效降低去甲腎上腺素的用量。避免因單純增加去甲腎上腺素劑量，引起患者的死亡率顯著增高[17]。

目前除了控制感染、循環(huán)支持、穩(wěn)定血壓外，還會根據(jù)患者治療情況進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、抗凝、腎臟替代治療(RRT)、機(jī)械通氣、鎮(zhèn)靜等進(jìn)一步治療，但臨床上均有一定的爭議或者明確的副作用。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素僅會提高少數(shù)難治性膿毒性休克患者的生存率，但對于更多的患者來說未見明顯療效[18-19]；抗凝藥物可以明確改善患者的凝血功能，但是整體的預(yù)后及其存在的出血風(fēng)險仍存在爭議[20-22]；連續(xù)使用RRT能在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的同時，有效吸附炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕腎臟負(fù)荷，提高患者生存率[23]；無論是長期的機(jī)械通氣，還是機(jī)械通氣后使用的鎮(zhèn)靜治療，都會使得患者發(fā)生肺部感染、ICU獲得性衰弱(ICU-AW)的風(fēng)險上升[24]；而臨床使用烏司他丁、維生素C治療膿毒性休克，患者生存率未見明顯提高。綜上，西醫(yī)雖然是治療膿毒性休克的主要方案，但許多研究結(jié)果表明許多西醫(yī)治療方案可能會帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且療效存在較大爭議。

2 中醫(yī)治療研究進(jìn)展

2.1 中醫(yī)病因病機(jī) 膿毒癥并不是我們傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所定義的疾病。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中，通過不斷更新疾病的認(rèn)知，以及對大量患者的臨床觀測，發(fā)現(xiàn)膿毒癥是在患者發(fā)生感染后，隨著感染不斷加重而逐漸出現(xiàn)的一系列癥狀，而非嚴(yán)格意義上的疾病，且任何部位的感染都可能引起膿毒癥。故無法從古代中醫(yī)學(xué)的角度將膿毒癥完全歸納入某個疾病。只能根據(jù)膿毒癥的起病原因、臨床表現(xiàn)，將其歸屬于不同疾病范疇。《素問·熱論》中有云“今夫熱病者, 皆傷寒之類也”，而后世醫(yī)家又對此條理論進(jìn)一步的細(xì)化，從傷寒中分出溫病，認(rèn)為溫邪所引發(fā)的急性熱病應(yīng)該歸納入溫病的范疇。膿毒癥作為感染引起的以寒戰(zhàn)高熱、起病急促為一般表現(xiàn)的疾病，可大致歸屬于“傷寒”“溫病”范疇，而隨著膿毒癥進(jìn)一步發(fā)展，損傷及肺部，引起呼吸困難，甚者呼吸衰竭，而出現(xiàn)的喘促等表現(xiàn)使得其又可更細(xì)的歸納為“暴喘”“喘病”范疇，而當(dāng)膿毒癥引起凝血功能障礙時，則歸納于“血證”的范疇。

目前對于膿毒性休克病因病機(jī)的認(rèn)識還是比較統(tǒng)一的，基本從“毒、瘀、虛”3個方面來認(rèn)識。

2.1.1 從“毒”論述 中醫(yī)的毒并非單指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的毒物，《金匱要略心典》為其下了定義，即“毒,邪氣蘊蓄不解之謂”。而《重訂通俗傷寒論》則用了一個更為具體的例子，云“火盛者必有毒”，即風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火六淫之邪過盛，蘊蓄不去者皆可謂之毒，毒邪蘊積不去，郁而化熱，易耗傷營陰，損傷正氣，易煉液為痰，阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血內(nèi)阻化瘀，化生內(nèi)生之毒，熱毒相合為病，內(nèi)外之毒共同襲擾機(jī)體，使膿毒癥發(fā)展迅速，易出現(xiàn)高熱、神昏等癥狀，毒邪不斷耗傷正氣，使得膿毒癥容易進(jìn)一步加重，發(fā)展為膿毒性休克。而毒邪聚集部位不同，可出現(xiàn)不同癥狀，熱毒阻滯膀胱，可見小便短赤，積于腸腑，可見大便秘結(jié)。一切癥候皆因毒邪而生，毒為膿毒癥發(fā)展的致病因素，也是其主導(dǎo)因素。

2.1.2 從“瘀”論述 “瘀”，《說文解字》云“瘀, 積血也”。《血證論》云“凡系離經(jīng)之血……此血在身不能加于好血,而反阻新血之化權(quán), 故凡血證, 總以祛瘀為要”。而葉天士認(rèn)為“凡大寒大熱病后,脈絡(luò)之中必有推蕩不盡之瘀血”[25]。瘀血既是毒邪的主要病理產(chǎn)物，也是內(nèi)生之毒，繼發(fā)病因，是進(jìn)一步加重內(nèi)虛，阻礙氣血濡養(yǎng)的重要原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的細(xì)胞損傷、炎癥因子與凝血功能存在一定聯(lián)系，三者存在相互促進(jìn)的關(guān)系[26-28]。

2.1.3 從“虛”論述 “虛”，即正氣虛，《內(nèi)經(jīng)》有載“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，從根本上闡述了疾病發(fā)生的原因。故多數(shù)研究者認(rèn)為，正氣虛損是膿毒癥的根本病機(jī)。

劉清泉[29]將以上病因病機(jī)歸納為“正虛毒損，絡(luò)脈瘀滯”，起病原因歸納為“正氣虛于一時, 邪氣暴盛而突發(fā)”。認(rèn)為患者正氣虧虛，又感痰、瘀、熱、濕等毒邪，毒邪入里，內(nèi)陷營血，阻滯經(jīng)絡(luò)，經(jīng)絡(luò)瘀滯，氣血運行不暢，機(jī)體失于濡養(yǎng)，各臟器失養(yǎng)而損傷，引發(fā)本病。故膿毒癥往往是毒邪、瘀血、內(nèi)虛共同作用，互相交搏，使病情膠著不愈。陳劍明等[30]通過對膿毒癥證型相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計歸納，證實了毒、瘀、虛占總病性類證候要素的76.99%；孔立等[31]臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥多有肺部感染和惡性腫瘤病史，且發(fā)病初期易虛易實，中期多虛實夾雜，后期以虛證和虛實夾雜證居多，這與中醫(yī)理論“肺為嬌臟”“溫邪上受，首先犯肺”相互驗證。注重呼吸道疾病的防治也許能減少膿毒性休克的幾率。

綜上所述，膿毒性休克患者由于正氣不足，外邪入侵，正氣虛弱，毒邪內(nèi)陷，熱毒積聚，毒陷入腑，伏于營血，瘀阻脈絡(luò)，臟腑受邪，發(fā)為本病。故在清熱解毒、通腑瀉濁、祛瘀之余應(yīng)注意固護(hù)正氣，既有利于抗邪，也可防毒邪傳變，使得陰陽調(diào)和，氣血順達(dá)。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 湯藥治療 林海駿等[32]通過對古代醫(yī)家治療膿毒性休克的證治規(guī)律的探討，認(rèn)為膿毒性休克多屬溫病范疇。治療應(yīng)以清熱解毒、祛邪化痰為主，并在攻逐邪氣的同時，不忘益氣養(yǎng)陰，扶正固本。并統(tǒng)計出古方中常用藥物配伍為“梔子、淡豆豉”“石斛、連翹”“連翹、梔子”。姜良鐸教授將邪氣進(jìn)行更為具體的劃分，并對不同的病邪予以不同的治療方案，如血分熱可予金銀花、連翹清熱解毒，輕清透泄，使?fàn)I分熱邪有外達(dá)之機(jī)，促其透出氣分而解，即“入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣”之具體應(yīng)用，水濕予木香溫陽行氣，醒脾健運，痰濕則可予石菖蒲、膽南星等藥物豁痰開竅等[33]。而郜賀等[34]則將膿毒性休克分為早期與晚期，認(rèn)為早期主要以參附湯、生脈散、通脈四逆散復(fù)脈回陽，而晚期則以“涼開三寶”開心竅之閉為主。

目前臨床以湯藥治療膿毒性休克的相關(guān)報道較少，但取得了一定的療效?；A(chǔ)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炎調(diào)方(藥物組成：桃仁、大黃、芒硝、玄參、當(dāng)歸、赤芍)能有效抑制膿毒癥大鼠肺組織核轉(zhuǎn)錄因子κβ(NF-κβ)活性，從而抑制炎癥相關(guān)信號通路，以達(dá)到減少炎癥因子分泌的目的[35-36]?；蚩梢曰诒痉剑Y(jié)合膿毒性休克的中醫(yī)理論，進(jìn)行方藥的調(diào)整，提高患者生存率。

2.2.2 中成藥制劑治療 隨著中醫(yī)藥與現(xiàn)代科技的結(jié)合，傳統(tǒng)湯藥不再是臨床上的首選，參麥注射液、血必凈注射液等中成藥逐漸運用于臨床，并且取得了較好的療效。參麥注射液有養(yǎng)陰生津、益氣固脫之效，治療休克時經(jīng)常使用，多個研究表明加用參麥注射液治療膿毒性休克優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療[37-38]，可提高患者的體液免疫功能、血清學(xué)指標(biāo)水平，對多臟器衰竭有一定改善作用。而且在使用一段時間后，患者生理健康狀態(tài)、生活質(zhì)量都能得到改善，治療安全性較好[39]。聯(lián)合血液灌流治療膿毒性休克患者具有改善心肌功能，減輕心肌抑制的作用[40]。

血必凈注射液以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，因能有效改善凝血功能，被《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[12]推薦應(yīng)用，且研究表明，血必凈在與烏司他丁或肝素聯(lián)合應(yīng)用時能減輕患者的病情和器官損傷，提高機(jī)體的免疫功能，同時減輕體內(nèi)的炎性反應(yīng)[23,41-42]。且在輔助常規(guī)治療時可有效改善患者的癥狀，炎性因子降低明顯，阻斷多個發(fā)病病理環(huán)節(jié)，降低患者死亡率，有效改善患者預(yù)后。在與氫化可的松聯(lián)合治療時可提高乳酸清除率[43]，且目前臨床使用時安全性良好。

2.2.3 針灸治療 也有醫(yī)師嘗試用針灸對膿毒癥進(jìn)行治療，試圖通過外源性刺激來降低炎癥介質(zhì)，提高患者免疫功能，改善膿毒癥引起的多臟器損傷，但目前相關(guān)的研究較少，僅可以得出針刺有一定的臨床療效，但相關(guān)機(jī)制十分缺乏。后期可進(jìn)一步研究，明確其作用，探索其替代部分藥物治療的可能性[44]。

3 小結(jié)

西醫(yī)針對膿毒性休克的治療方案仍以抗感染與維持生命體征為主，雖然國內(nèi)外都積極嘗試新的治療方案，但目前未有新的突破，難以進(jìn)一步的提高患者的生存率，將中醫(yī)藥及針刺運用于膿毒癥的治療，可以明確的提高治療效率，改善患者預(yù)后，安全性良好。膿毒性休克作為膿毒癥的子集，或可以基于目前對膿毒癥的中醫(yī)治療相應(yīng)的研究，結(jié)合目前對膿毒性休克的認(rèn)識，制定新的方藥，改善患者的生存率，然而現(xiàn)在重癥醫(yī)學(xué)對中醫(yī)藥的運用尚未普及，仍需要推廣，未來也可從中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒性休克的角度進(jìn)一步研究，以提高患者生存率，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。