王琪 孫飛 單一波 史宏?duì)N

肺癌占全球癌癥死亡總數(shù)的18.4%，是全世界癌癥死亡的主要原因，其主要類(lèi)型為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)，占肺癌病例的80%～85%，病理分型主要為腺癌(約占40%～50%)和鱗狀細(xì)胞癌(約占20%～30%)[1-3]。手術(shù)切除為治療早期(I期或II期)肺癌的主要方法，但超過(guò)半數(shù)的肺癌患者在診斷時(shí)出現(xiàn)局部晚期或伴發(fā)轉(zhuǎn)移(III期或IV期)，使得手術(shù)切除變得困難[2]。傳統(tǒng)的放化療方案一直是晚期肺癌患者治療的主要方法，但在過(guò)去的十年里，伴隨著細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T-cell lymphocyte 4, CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡受體1(Programmed cell death protein -1, PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體 1(Programmed cell death ligand 1, PD-L1)抑制劑的出現(xiàn)，晚期肺癌患者的治療發(fā)生了革命性的改變。NSCLC對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors , ICIs)的中高應(yīng)答率約為20%,并且約8%的應(yīng)答患者成為長(zhǎng)期幸存者，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間超過(guò)18個(gè)月[4-5]。盡管ICIs顯著改善了NSCLC患者的預(yù)后，但其引起了許多與傳統(tǒng)放化療不同的不良反應(yīng)，稱(chēng)之為免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events, IrAEs)。近年來(lái)，隨著免疫治療適應(yīng)證的擴(kuò)大，臨床應(yīng)用的不斷加深，聯(lián)合用藥等更多復(fù)雜的方案使用，免疫相關(guān)性肺炎(Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，ICIP)的發(fā)生率不斷提高，逐漸被認(rèn)為是免疫治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)；同時(shí)，其致死率也在逐漸升高，成為不良反應(yīng)的主要死亡原因[6]。因此，臨床醫(yī)師必須提高對(duì)ICIP臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，早期識(shí)別并應(yīng)對(duì)其發(fā)展，從而提高患者的生存期并改善其預(yù)后。

一、免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素

ICIs主要通過(guò)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，其通過(guò)阻斷在腫瘤微環(huán)境中明顯過(guò)表達(dá)的PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫抑制分子的信號(hào)通路，解除腫瘤細(xì)胞的免疫耐受狀態(tài)，從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，但其應(yīng)用破壞免疫平衡，增加了自身抗原被識(shí)別和結(jié)合的概率，從而產(chǎn)生一系列IrAEs[7]。ICIs對(duì)腫瘤淋巴細(xì)胞沒(méi)有選擇性，并可能在所有器官中誘導(dǎo)免疫“攻擊”，由于幾乎所有器官都是潛在的靶標(biāo)，因此irAEs極其多樣，并能在任何器官及組織中發(fā)生[8]。對(duì)于肺部不良反應(yīng)而言，炎癥因子通過(guò)調(diào)節(jié)肺間質(zhì)中免疫效應(yīng)因子和T細(xì)胞的增殖，活化T細(xì)胞的增加，最終介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致了ICIP的發(fā)生及發(fā)展。在ICIP患者的支氣管肺泡灌洗液和支氣管鏡活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞的比例顯著增加。與正常對(duì)照組相比，ICIP患者支氣管肺泡灌洗液中活化的T細(xì)胞數(shù)量增加，表明T細(xì)胞可能在ICIP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，并且嗜酸性粒細(xì)胞參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)[9-10]。Suresh等人[11]在ICIs治療患者的支氣管肺泡灌洗樣本中發(fā)現(xiàn)，ICIP患者的淋巴細(xì)胞增多，主要是CD4+T細(xì)胞。此外，先前對(duì)臨床疑似ICIP的患者尸檢過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)肺組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)中CD8+T細(xì)胞豐富[12]。

在臨床實(shí)踐中，免疫治療覆蓋肺癌治療的全線。目前研究表明，ICIP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與患者年齡、腫瘤類(lèi)型、ECOG評(píng)分，PD-L1表達(dá)和血漿IL-8水平獨(dú)立相關(guān)[13]。在影像學(xué)表現(xiàn)上，腫瘤侵犯中央氣道與NSCLC患者的早發(fā)ICIP密切相關(guān)[14]。并且，ICIP的發(fā)展與胸部CT影像中基線纖維化(pre-existing pulmonary fibrosis)的存在獨(dú)立相關(guān)(OR=6.61；95%CI2.48～17.7)，既往慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病、哮喘、氣胸、胸腔積液和肺纖維化等肺部疾病是ICIP的發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[15]。對(duì)于不同的治療方案而言，PD-1抑制劑相關(guān)的全級(jí)(1級(jí)～4級(jí))肺炎的發(fā)病率高于PD-L1抑制劑(3.6% vs.1.3%)，并且嚴(yán)重的肺炎(3級(jí)和4級(jí))也高于PD-L1抑制劑(1.1% vs.0.4%)[16]。與CTLA-4抑制劑相比，PD-1/PD-L1抑制劑會(huì)增加肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，ICIs聯(lián)合治療較單藥治療的患者ICIP的發(fā)病率明顯提高，3級(jí)以上的ICIP也更常見(jiàn)[17]。與單純化療相比，化療聯(lián)合ICIs的患者ICIP的發(fā)生率較高，并且有放療史患者的ICIP發(fā)生率明顯高于未接受放療的患者(40% vs. 9.8%;OR=6.11)[18]。在與靶向藥物聯(lián)用方案中，Oshima等人[19]發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用納武利尤單抗和表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療的患者的肺炎發(fā)病率明顯增加。最近的一項(xiàng)研究表明，與在接受奧希替尼后繼以 PD-1/PD-L1抑制劑治療相比，在PD-1/PD-L1阻斷后使用奧希替尼更易發(fā)生嚴(yán)重的ICIP[20]。這表明在免疫聯(lián)合靶向治療過(guò)程中，肺炎的發(fā)生率還可能與用藥順序有關(guān)。然而，目前普遍認(rèn)為ICIs對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者的療效有限。隨著聯(lián)合治療的普及，ICIP的發(fā)病率將不可避免地增加，但其中機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。臨床醫(yī)師必須綜合考慮患者的一般情況、腫瘤分期、接受治療的次數(shù)等以評(píng)估患者ICIP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

二、免疫相關(guān)性肺炎的臨床表現(xiàn)與鑒別診斷

ICIP的主要癥狀包括咳嗽、呼吸困難等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭。臨床癥狀出現(xiàn)前的胸部CT檢查可以發(fā)現(xiàn)肺部相關(guān)病變，并有可能發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的ICIP患者[21]。臨床實(shí)踐中接受ICIs治療的患者若出現(xiàn)咳嗽、呼吸急促或血氧飽和度下降等臨床表現(xiàn)，高度懷疑ICIP時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行胸部CT掃描以明確病因。癌癥進(jìn)展是新的影像學(xué)改變或呼吸系統(tǒng)癥狀的主要原因。在呼吸困難的情況下，應(yīng)排除免疫相關(guān)性心肌炎、胸腔積液，在發(fā)熱的情況下，則應(yīng)排除細(xì)菌性肺炎、病毒性肺炎等感染性肺炎，以及結(jié)核桿菌、卡氏肺孢子菌等機(jī)會(huì)性感染，必要時(shí)早期獲取痰液或支氣管肺泡灌洗液樣本。ICIP也需與假性進(jìn)展、超進(jìn)展和肺部感染相區(qū)別，因?yàn)槠漕A(yù)后和治療會(huì)有所不同[22-23]。

ICIP患者的病變主要發(fā)生在下葉或中葉，胸部CT表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為多灶性磨玻璃影、單純斑片狀陰影、斑片混合條狀陰影、斑片狀陰影合并蜂窩肺，單側(cè)及雙側(cè)肺葉均可累及，且肺組織浸潤(rùn)性病灶多呈不對(duì)稱(chēng)分布[24]。相對(duì)典型的ICIP影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃影、局灶或播散性結(jié)節(jié)浸潤(rùn)，尤以下葉為著[25]。Tang等人[26]根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)將ICIP分為五種放射學(xué)亞型。隱源性機(jī)化性肺炎(見(jiàn)于19%的病例)影像表現(xiàn)為主要分布在周?chē)蛐啬は碌碾x散斑片狀影或融合實(shí)變伴空氣支氣管影。磨玻璃樣渾濁(見(jiàn)于37%的病例)影像表現(xiàn)為離散的增強(qiáng)衰減病灶區(qū)，保留支氣管血管紋理。間質(zhì)型肺炎(見(jiàn)于22%的病例)影像表現(xiàn)為間質(zhì)紋理增多，伴有小葉間隔增厚、支氣管血管周?chē)?rùn)和胸膜下網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。過(guò)敏性肺炎(見(jiàn)于7%的病例)在影像表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)和樹(shù)芽結(jié)節(jié)。未分型肺炎(見(jiàn)于15%的病例)在影像表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和其它亞型模式的混合。沒(méi)有特征性的影像學(xué)特征來(lái)區(qū)分ICIP和其它病因的肺炎。ICIP沒(méi)有典型的影像學(xué)表現(xiàn)并且臨床表現(xiàn)多樣，可從胸部影像的無(wú)癥狀改變到咳嗽、輕度呼吸困難伴呼吸急促，或嚴(yán)重呼吸困難并迅速進(jìn)展為呼吸衰竭，部分患者可出現(xiàn)低熱和胸痛，而這些體征和癥狀經(jīng)常被誤診為疾病進(jìn)展或感染。因此，臨床醫(yī)生對(duì)在ICIs治療過(guò)程中出現(xiàn)肺部影像學(xué)改變，肺部癥狀或體征的患者，應(yīng)高度懷疑出現(xiàn)ICIP。當(dāng)臨床癥狀及影像表現(xiàn)難以識(shí)別時(shí)，支氣管肺泡灌洗也可有助于早期識(shí)別，灌洗液的流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果可表現(xiàn)為PD-1和TIM-3或TIGIT陽(yáng)性，以及CD8+T細(xì)胞比例的升高[27]。

三、免疫相關(guān)性肺炎的診療現(xiàn)狀與診治策略

ICIP被定義為在免疫治療過(guò)程中患者出現(xiàn)胸部影像學(xué)改變和咳嗽、氣短或喘息的臨床癥狀，并且沒(méi)有感染的微生物學(xué)證據(jù)[28]。ICIP的發(fā)病率總體較低，為4.6%(95%CI3.2%～5.9%)，但患者癥狀通常較重，3級(jí)以上嚴(yán)重ICIP的發(fā)病率為1.6%(95%CI1.1%～2.2%)[17]。幾項(xiàng)研究表明，在臨床治療中，ICIP的發(fā)病率要高得多，從13.2%至19%[29]。ICIP患者有著較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在回顧性研究中，其死亡率高達(dá)12%至18%[21,29]。Suresh等人[30]發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生ICIP的患者相比，發(fā)生ICIP的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=2.7)。在ICIP的發(fā)病時(shí)間上，Delaunay等人[31]的研究發(fā)現(xiàn)首劑ICIs與肺炎發(fā)作的時(shí)間間隔為2.3個(gè)月(范圍為6天至27.4個(gè)月)，在Naidoo等人[21]的研究中為2.8個(gè)月(范圍為9天至19.2個(gè)月)，兩者結(jié)果相似。盡管有相當(dāng)多的研究顯示，IrAEs的發(fā)生往往預(yù)示著更好的預(yù)后，但是發(fā)生ICIP患者的預(yù)后卻相對(duì)較差，ICIP的發(fā)生降低了NSCLC患者的生存率[30]。Haratani等人[32]研究表明，ICIs開(kāi)始后4周或6周(而非8周)發(fā)生irAEs與總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率的提高相關(guān)；然而，肺炎的發(fā)生率在這個(gè)隊(duì)列中很低，這也許解釋了ICIP患者預(yù)后不佳的可能性。與其它器官系統(tǒng)中的irAEs不同，ICIP往往不是自限性疾病，且易并發(fā)感染等其它疾病，缺氧耐受性差，常因嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致其它器官衰竭；這可能導(dǎo)致了患者死亡率的提高，尤其是高級(jí)別的ICIP。這就要求臨床醫(yī)師能夠早期識(shí)別ICIP，并根據(jù)患者不良反應(yīng)的嚴(yán)重等級(jí)，個(gè)體化的選擇不同的治療方案。ICIs治療期間的IL-6和IL-10、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、血小板與淋巴細(xì)胞比率和乳酸脫氫酶水平的升高或淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和白蛋白水平的降低可作為ICIP早期診斷的生物標(biāo)記物，這將有助于ICIP的早期識(shí)別[33]。

最近我國(guó)一份專(zhuān)家共識(shí)則將肺部不良反應(yīng)分為四級(jí)：G1級(jí)別患者可無(wú)明顯臨床癥狀，影像學(xué)上病變范圍局限于肺葉或病變范圍<25%的肺實(shí)質(zhì)；G2級(jí)別患者可能出現(xiàn)原有癥狀的加重，也可出現(xiàn)氣短、咳嗽、胸痛、發(fā)熱等新的呼吸道癥狀，部分患者出現(xiàn)所需吸氧條件升高；G3級(jí)別患者臨床癥狀嚴(yán)重，影像學(xué)上病變累及所有肺葉或病變范圍>50%肺實(shí)質(zhì)，患者出現(xiàn)日?；顒?dòng)受限；G4級(jí)別患者出現(xiàn)危及生命的呼吸損害[34]。臨床上對(duì)于ICIP的治療很大程度上依賴(lài)于早期使用糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)?？傮w而言，對(duì)于出現(xiàn)1級(jí)irAEs的患者GC或免疫調(diào)節(jié)劑并不推薦應(yīng)用，ICIs的治療也無(wú)需暫停；對(duì)于出現(xiàn)2級(jí)irAEs的患者ICIs的治療則應(yīng)暫停，并且建議使用中等量中效GC進(jìn)行治療；對(duì)于出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)irAEs的患者ICIs的治療則需永久停止，并且應(yīng)當(dāng)考慮使用全身大劑量乃至沖擊劑量的中效GC，患者在GC應(yīng)用后3天～5天內(nèi)癥狀如果沒(méi)有明顯改善，臨床上可使用免疫抑制劑，必要時(shí)可采取其它治療手段[34]。臨床上大部分患者激素治療后癥狀緩解或消失，但10%～15%的患者激素治療后效果不佳，在激素治療2天后，臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)的患者可加用英夫利西單抗、霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療[35]。酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布(Nintedanib)，及IL-6抑制劑托珠單抗(Tocilizumab)在危重及難治性irAEs的治療中已經(jīng)顯示出一定的作用，為激素治療失敗的患者提供了新的選擇[36-37]。值得關(guān)注的是，約30%的患者在激素減量后出現(xiàn)ICIP復(fù)發(fā)，并對(duì)激素治療表現(xiàn)出依賴(lài)性。ICIP復(fù)發(fā)可能發(fā)生在最初病情較嚴(yán)重(3級(jí)或4級(jí))的患者的早期，最常見(jiàn)于療程短于5周的患者[38]。

對(duì)于發(fā)生不良反應(yīng)的患者，是否繼續(xù)免疫治療是一個(gè)有爭(zhēng)議的話(huà)題。輕度的IrAEs往往預(yù)示著良好的治療反應(yīng)以及更好的預(yù)后，輕度不良反應(yīng)的患者可以繼續(xù)免疫治療，但臨床需做好對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。但是對(duì)于嚴(yán)重不良反應(yīng)，本身可能導(dǎo)致較高的死亡率，待不良反應(yīng)消退后，患者是否應(yīng)當(dāng)繼續(xù)免疫治療，以及繼續(xù)治療的時(shí)機(jī)，可能是個(gè)值得思考和研究的問(wèn)題。

四、總結(jié)

ICIs的出現(xiàn)為晚期肺癌患者治療帶來(lái)新的曙光，改變了肺部腫瘤的治療格局。盡管PD-L1腫瘤比例評(píng)分、腫瘤突變負(fù)荷、錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)以及循環(huán)標(biāo)志物等都被認(rèn)為與預(yù)測(cè)免疫治療的療效相關(guān)，但是這些預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物都有其局限性，目前臨床上仍缺乏有效的臨床指標(biāo)去評(píng)估患者可能的受益情況。臨床上對(duì)ICIP的預(yù)測(cè)指標(biāo)也待挖掘與發(fā)現(xiàn)，以便早期識(shí)別并評(píng)估患者發(fā)生ICIP的風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素作為治療ICIP的主要藥物，雖然已有專(zhuān)家共識(shí)，但是對(duì)于難治性ICIP的管理仍需進(jìn)一步探索：如糖皮質(zhì)激素何時(shí)停藥，在不良反應(yīng)消退后能否繼續(xù)使用以及繼續(xù)使用的時(shí)機(jī)，是否會(huì)帶來(lái)更大的臨床受益等。因此，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于ICIP不良事件，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)做到早發(fā)現(xiàn)早治療，更好地進(jìn)行毒性管理，以改善患者的預(yù)后，使得晚期肺癌患者真正從免疫治療中獲益。