李宇祺 祖萍 梁斌苗

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性氣道炎癥疾病，以持續(xù)存在的氣流受限和咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系統(tǒng)癥狀為特征。近年來，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，造成了沉重的經濟和社會負擔[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)則是在COPD基礎上，由于感染等多種因素誘發(fā)的氣道炎癥加重，患者出現臨床癥狀的急性加重和氣道阻力的急性升高，需要額外的治療[2]。

目前，肺通氣功能檢查貫穿于COPD患者的診斷、分級及預后評估。依據GOLD指南，COPD患者氣流受限程度分級的金標準為第一秒用力呼氣容積(FEV1)[3]。同時，指南推薦AECOPD患者應在本次急性加重緩解出院后3個月內，進行一次肺功能檢查[3]，以評估患者的恢復情況，制定后續(xù)的治療計劃。然而在實際臨床應用中，傳統(tǒng)的肺通氣功能檢查存在較多的弊端[4]，例如需要患者高度配合，測定結果可能不夠準確；結果受患者努力影響大，可重復性較差；以流速指標反映氣道阻力，結果同時受到患者呼吸肌力等的影響，不夠準確等。

脈沖振蕩技術(IOS)是一種測定呼吸系統(tǒng)阻力的新方法，自1996年起逐漸在臨床上推廣，用于評估哮喘、COPD等各類氣道疾病的高危因素、嚴重程度和患者治療反應等。IOS在哮喘患者中的應用已經較為成熟，已證實被動吸煙、兒童時期的支氣管炎或慢性咳嗽病史、呼吸道疾病家族史均是IOS小氣道指標持續(xù)異常，并進展為哮喘的高危因素[5]；使用IOS測得的小氣道功能障礙(SAD)與夜間哮喘、難治性哮喘反復發(fā)作、致死性哮喘相關[6]。也有專家共識表明，評估哮喘的控制治療情況，應考慮利用IOS測定患者小氣道功能[7]。而在僅有咳嗽咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀，FEV1/FVC正常的人群中，相對于常規(guī)肺功能，IOS能夠更加敏感的診斷SAD，與患者癥狀嚴重程度的相關性也更好[8-9]。

大量臨床實踐證明，相對于肺通氣功能檢查， IOS操作更加簡便，患者容易配合，可重復性好，對氣道阻力的測定更加準確[10-11]。目前，逐漸有臨床研究使用IOS評估COPD患者的氣流阻塞程度和治療過程中氣道阻力的改善，從而評估患者預后。本文旨在對IOS評估COPD患者疾病嚴重程度及預后的可行性進行綜述，尋求臨床上對傳統(tǒng)肺通氣功能檢查的補充方法。

一、IOS測定呼吸系統(tǒng)阻力的基本原理

呼吸系統(tǒng)總阻抗(Zrs)可分為三個部分：黏性阻力，彈性阻力和慣性阻力。其中，黏性阻力來源于呼吸運動時氣體流經大小氣道和胸、肺組織相對位移的摩擦，但絕大部分來自于各級氣道；彈性阻力主要分布在肺實質和擴張性強的細小支氣管；慣性阻力主要存在于大氣道和胸廓。

IOS檢測呼吸阻力的原理是，通過外置的振蕩發(fā)生器產生特定頻率和振幅的壓力振蕩波，將其疊加于患者平靜呼吸產生的呼吸波之上，一起進入氣道和肺組織，將經氣道和肺組織吸收并折射的振蕩壓力和流量信號進行采集后，利用頻譜分析技術，計算獲得Zrs，公式表達為Zrs=R+jX[12]。其中，R為阻抗，振蕩頻率為20Hz的阻抗(R20)主要反映中心氣道黏性阻力大小，振蕩頻率為5Hz的阻抗(R5)反映所有氣道黏性阻力大小；X為電抗，代表了氣道和胸肺組織的彈性阻力和慣性阻力，振蕩頻率為5Hz的電抗(X5)主要反映肺組織和細小支氣管的彈性阻力，電抗曲線下面積(AX)與彈性阻力和黏性阻力均有關。在某一特殊的振蕩頻率點，彈性阻力和慣性阻力相抵消，這一頻率稱為共振頻率(Fres)，只反映黏性阻力。

此外，由于IOS不同于傳統(tǒng)的肺功能氣道阻力測定方法，做到了信號源與受試者分離，因此患者只需進行平靜呼吸，無須特殊配合，理論上可重復性和準確性較好[13]?？傮w來說，在區(qū)分呼吸系統(tǒng)阻力性質及其產生位置上，IOS提供了比傳統(tǒng)肺功能更詳細的信息，是對通氣功能的有效補充，可以全面評估COPD患者的呼吸功能[14]。

二、IOS與COPD患者疾病嚴重程度的關系

大量研究已經證實，IOS能區(qū)分COPD患者大小氣道的阻力，與患者的其它通氣功能指標、疾病分級、臨床癥狀、問卷評分均有很好的相關性。

一項納入了215例COPD患者的研究顯示，將患者按照GOLD 1～4級分組，觀察到反映外周氣道阻力的IOS指標R5-R20，X5，AX，Fres在4組患者間均存在明顯差異，與FEV1%，最大呼氣中段流量(MMEF)以及殘氣容積/肺總量(RV/TLC)均有良好的相關性，而反映中心氣道阻力的R20則沒有表現出這樣的趨勢，表明COPD患者病情惡化時氣道阻力的增加與外周氣道關系更大，進而產生肺過度充氣，RV/TLC增高[15]。Kolsum等人對94例COPD患者的橫斷面評價也得到了相似的結論，在FEV1%和氣道阻力指標比氣道傳導率(sGaw)與IOS指標的相關性方面，二者均和X5、Fres的相關性最強[16]。

Crisafulli等人要求納入研究的COPD患者同時進行IOS測定以及填寫COPD評估測試(CAT)問卷，發(fā)現無論是整體問卷還是每一個小項，得分更高的人群IOS指標也更差，證明IOS指標與 COPD患者的臨床癥狀、活動耐力以及睡眠、情緒等一般情況均有良好的相關性[17]。另一項對65例COPD患者的多因素回歸分析同樣發(fā)現，相較于FEV1%或高分辨CT的低密度衰減區(qū)域(LAA%)，R5-R20和X5與患者呼吸困難指數(mMRC)問卷和圣喬治呼吸問卷(SGQR)評分的關系更密切[18]。

以上研究均表明，IOS指標在評估COPD患者病情嚴重程度方面具備一定的價值，并且能夠補充傳統(tǒng)肺通氣功能檢查無法提供的信息。

三、IOS評估COPD患者對藥物的反應

COPD病理生理機制為不完全可逆的氣流受限，吸入支氣管擴張劑可以在一定程度上降低患者氣道阻力。對已經接受吸入糖皮質激素(ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)治療的COPD患者，加用長效膽堿能受體拮抗劑(LAMA)后，可以觀察到R5-R20和Fres的明顯改善，而R20的變化不明顯[19]，Borrill等人的研究也證實了上述結果[20]。Williamson等人的一項雙盲隨機交叉試驗納入19名重度COPD患者，患者預先聯合使用4周布地奈德/福莫特羅，然后使用噻托溴銨或安慰劑2周[21]。與安慰劑相比，首劑噻托溴銨作為三聯療法，可顯著改善X5、AX和Fres。COPD患者氣流阻塞的機制還包括氣道分泌物增加，一項納入24例COPD患者的前瞻性研究顯示，與安慰劑相比，使用黏痰溶解劑能夠降低患者氣道阻力，R5和AX的改善均有統(tǒng)計學意義[22]。

以上研究同時表明，COPD患者用藥后氣道阻力的改善基本集中在小氣道，位于小氣道的膽堿能受體和β2受體在調節(jié)COPD支氣管擴張反應方面比大氣道更為重要。Roberta等人將小氣道作為藥物靶標，探究COPD患者吸入倍氯米松/福莫特羅超細制劑的療效，在連續(xù)用藥6周和12周時，患者的R5-R20和X5均有明顯改善，且與CAT評分的改善相關[23]，證實超細霧化制劑可能是COPD患者吸入藥物研發(fā)的新方向。

四、IOS與AECOPD患者預后的關系

目前，臨床上常用的評估AECOPD患者預后的指標大致可分為問卷評分和肺功能檢查參數兩類。2022版GOLD指南推薦AECOPD患者應在出院后1個月及3個月填寫CAT及mMRC量表以評估癥狀的改善情況，并在出院后3～4個月進行一次肺功能檢查，通過FEV1%評估氣道阻力[3]。也有臨床研究證實在AECOPD患者的隨訪過程中，CAT及mMRC評分能較好地反映患者臨床癥狀的好轉，FEV1%等肺通氣功能指標也有明確改善[24-25]。

除氣道阻力增加外，肺過度充氣也是AECOPD患者肺功能惡化的原因[2]，因此AECOPD患者的預后還與肺過度充氣的改善情況有關。深吸氣量/肺總量(IC/TLC)和RV/TLC能夠反映肺過度充氣，根據大型隊列的長期隨訪研究，二者均與COPD患者的預后獨立相關，IC/TLC或RV/TLC較高的患者，3年及5年生存率均較低[26-27]。

鐘景良等人對59例住院治療的AECOPD患者進行出院后8天及21天隨訪，觀察到患者R5-R20，X5，Fres測值與出院前相比不斷改善，且與CAT和mMRC評分的改善顯著相關；計算相關系數，可發(fā)現其相關性優(yōu)于FEV1%和LAA%[28]。另一項納入80例輕中度AECOPD患者的研究也得到了類似的結果，并且觀察到在整個隨訪過程中，利用IOS測定的氣道阻力降低，IC/TLC增高，患者的氣流阻塞程度和肺過度充氣均得到改善[29]。Michela等人分析了AECOPD患者RV/TLC與IOS參數的關系，結果顯示，R5-R20、Fres、X5均與RV/TLC呈線性相關，其中X5的相關性最好[30]，因此可推斷X5等IOS參數可以用于評估AECOPD患者的預后。

綜上所述，在AECOPD患者的出院后隨訪中，IOS能夠檢測到患者從急性加重期到穩(wěn)定期氣道阻力的降低，與目前已證實的AECOPD患者預后指標均有很好的相關性，可以輔助評估AECOPD患者病情的改善。

五、小結

目前在COPD患者中，已證實IOS參數與疾病分級和患者癥狀相關，也與MMEF等肺通氣功能小氣道指標相關。同時，IOS能夠檢測出患者使用支氣管擴張劑前后氣道阻力的差異，可以用于評估COPD患者的治療反應。對于AECOPD患者，IOS能夠分辨其相對穩(wěn)定期COPD患者氣道阻力的升高；在隨訪研究中也觀察到IOS參數的改善，且與AECOPD患者癥狀的好轉有關，證實IOS可以作為傳統(tǒng)肺通氣功能檢查的有效補充。

但是目前，IOS用于AECOPD患者的研究還有大量空白。首先，需要納入更多患者來計算IOS指標用于評估AECOPD患者預后的具體分級標準，量化IOS指標與AECOPD預后的關系。同時，需要進行更長時間的隨訪研究，探究IOS指標與AECOPD患者遠期預后的關系。對于如何將IOS測定結果與患者后續(xù)治療方案的調整聯系起來，目前也沒有統(tǒng)一的定論，這些均有待進一步的研究。