張嬙 張京順 鄭連文

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，吉林 長(zhǎng)春 130000)

原發(fā)性卵巢肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，占原發(fā)性卵巢惡性腫瘤的不到3%，其中原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤更為罕見，占比不到1%。卵巢平滑肌肉瘤常見于絕經(jīng)后婦女，多為單側(cè)，并且體積通常較大，其臨床癥狀沒有特異性，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、食欲不振、排尿困難等。由于疾病早期沒有明顯癥狀且無(wú)特異性，此病確診時(shí)多為晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后差〔1，2〕。但隨著醫(yī)學(xué)水平不斷進(jìn)步，對(duì)于該疾病的臨床特征及診斷也有進(jìn)一步全面了解，故本文將通過分析國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，對(duì)該疾病目前研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床特征

1.1病因 卵巢平滑肌肉瘤的病因及發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，其組織來(lái)源仍不明確。卵巢肉瘤包括纖維肉瘤、軟骨肉瘤、血管肉瘤、橫紋肌肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞肉瘤、平滑肌肉瘤〔3〕，其中平滑肌肉瘤最少，因?yàn)槁殉膊缓交±w維，因此腫瘤的起源是目前面臨的一個(gè)難題，并且腫瘤可從許多可能位置發(fā)展〔4〕。原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤可能起源存在于卵巢皮質(zhì)間質(zhì)、黃體、卵巢韌帶與卵巢連接點(diǎn)的血管壁中的平滑肌、Wolffian導(dǎo)管即中腎管的殘余物或卵巢間充質(zhì)的全能細(xì)胞〔5〕及卵巢基質(zhì)或膜細(xì)胞平滑肌化生或從子宮內(nèi)平滑肌瘤的遷移等也可能為該腫瘤發(fā)生的一個(gè)因素〔2〕。有研究顯示，平滑肌肉瘤也可發(fā)生于畸胎瘤、漿液性囊腺癌或漿液性囊腺瘤中〔4〕，根據(jù)其起源，這種類型的肉瘤可分為三種類型：畸胎樣肉瘤、間充質(zhì)型肉瘤和苗勒管肉瘤，其中間充質(zhì)源性病變?cè)诮^經(jīng)后女性中更常見且更易轉(zhuǎn)移〔6，7〕。此外，有學(xué)者在研究卵巢平滑肌肉瘤患者的一些病理切片時(shí)，觀察到中等大小的血管，有薄的肌肉被層，完全沒有外膜，說(shuō)明卵巢平滑肌肉瘤一部分可能來(lái)源于血管壁的平滑肌纖維〔4〕。另外有研究報(bào)道稱卵巢平滑肌肉瘤是卵巢非特異性支持性間充質(zhì)組織腫瘤，發(fā)生可能與常見致癌因素有關(guān)，如Clark-Knowles等〔8〕在一項(xiàng)動(dòng)物研究中顯示，小鼠卵巢中乳腺癌易感基因(Brca)1、p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因(Rb)等位基因的條件性失活導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)平滑肌肉瘤，其中，Brca1的失活會(huì)促進(jìn)小鼠腫瘤更快的發(fā)展。有趣的是，大多數(shù)原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者都是絕經(jīng)后，意味著這種腫瘤與相對(duì)較低的激素水平也密切相關(guān)〔4〕，并分析生殖系統(tǒng)其他不同部位平滑肌肉瘤的病例發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤，還是生殖器官其他部位平滑肌肉瘤，發(fā)病年齡大都處于絕經(jīng)期，也證實(shí)其發(fā)病原因不排除與雌激素水平降低有關(guān)〔9～13〕。由于該病的發(fā)病率較低，相關(guān)的病因研究較少，其具體的病因機(jī)制尚需要進(jìn)一步探索。

1.2臨床表現(xiàn) 原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤是一種非常罕見的惡性腫瘤，主要影響絕經(jīng)后婦女〔14〕，最初癥狀不明顯，臨床癥狀大多出現(xiàn)在晚期，無(wú)特異性，其主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹等下腹不適和陰道出血，一些患者也表現(xiàn)為雙側(cè)腎積水和尿失禁的癥狀〔1，15〕。該疾病通常發(fā)生在單側(cè)，可觸及的卵巢腫塊可增大到10 cm以上〔9〕。腫瘤標(biāo)志物糖類抗原(CA)-125通常在正常值內(nèi)或輕度增加〔16，17〕。例如在Yuksel等〔18〕提出的病例中，1例68歲的絕經(jīng)后婦女因在2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)下腹疼痛到醫(yī)院就診，在盆腔檢查中，右側(cè)附件區(qū)域可觸摸到7 cm長(zhǎng)的盆腔腫塊，CA-125水平為28 U/ml(正常范圍，0～35 U/ml)。此外，同樣病例也報(bào)道1例68歲女性也因腹部不適診斷為附件腫塊來(lái)醫(yī)院就診，經(jīng)陰道超聲顯示腫塊為實(shí)性腫塊，起源于右側(cè)卵巢，直徑約12 cm，腫瘤標(biāo)志物CA-125也在正常范圍內(nèi)〔19〕。上述臨床表現(xiàn)中腫塊的增大使其在臨床上常因腫塊壓迫直腸、膀胱出現(xiàn)排尿及排便困難等泌尿、消化系統(tǒng)疾病的癥狀〔15〕，并且本病沒有特異性臨床表現(xiàn)，因此，術(shù)前很容易被誤診為胃腸道腫瘤。

1.3治療 由于卵巢原發(fā)性平滑肌肉瘤是一種罕見的腫瘤，因此尚無(wú)具體的指南概述其規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)〔4，20〕。傳統(tǒng)上，在國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì) (FIGO) 中卵巢肉瘤的分期和治療與上皮性卵巢癌一致〔2〕，然而，在2014年婦科癌癥組(GCIG)共識(shí)中報(bào)道，子宮平滑肌肉瘤治療方法可能適用于卵巢平滑肌肉瘤的治療〔21〕。在一線治療中，根治性手術(shù)治療是臨床上采取的主要治療手段，手術(shù)包括全腹子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)和大網(wǎng)膜切除術(shù)等，在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)過程中，盡量使殘余病灶<1 cm〔22〕。此外，由于疾病的罕見性，缺乏用于治療此類腫瘤特定的放化療方案，術(shù)后可選擇性行放療或化療作為輔助治療，目前的化療方案包括阿霉素、異環(huán)磷酰胺、吉西他濱、多西他賽和曲波汀，但這些在轉(zhuǎn)移性治療中反應(yīng)性較低，就目前的研究報(bào)道其放化療的有效性并未得到證實(shí)〔20，23〕。研究顯示，術(shù)后放療可能有效局部控制疾病，但不能預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生〔3，22〕，此外，在Furutake等〔24〕報(bào)道的1例原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者術(shù)后接受吉西他濱800 mg/m2和多西他賽60 mg/m2的化學(xué)治療方案吉西他濱+多西他賽化療方案(GD)治療，每隔3 w給藥一次。在GD治療3個(gè)周期后，患者出現(xiàn)呼吸困難，診斷為輕度間質(zhì)性肺炎，口服皮質(zhì)類固醇治療后使癥狀完全改善。此后，GD劑量減少，在GD治療23個(gè)周期后，腫瘤縮小了65.5%。在接受24個(gè)周期的GD治療后，患者仍然存活，說(shuō)明GD治療可能對(duì)原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者是有效的。然而在Zygouris等〔5〕報(bào)道1例單側(cè)原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的患者，其腫塊大小約25×17×14 cm，該患者只接受了根治性手術(shù)治療，沒有接受任何術(shù)后放療或化療等輔助治療，在初次手術(shù)后21個(gè)月隨訪，患者仍然存活且沒有復(fù)發(fā)的跡象。因此，對(duì)于卵巢原發(fā)性平滑肌肉瘤的患者，手術(shù)后是否進(jìn)行輔助化療尚沒有統(tǒng)一的意見，有待于進(jìn)一步研究。

1.4預(yù)后 由于原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的惡性程度較高，這種腫瘤的預(yù)后都很差，報(bào)道5年生存率低于20%〔25〕。從Takin等〔19〕對(duì)61例原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者的研究數(shù)據(jù)來(lái)看，早期診斷可能是獲得良好預(yù)后的一個(gè)因素，然而其預(yù)后主要取決于腫瘤大小、腫瘤分期分級(jí)和核分裂象多少〔26〕，且核分裂象>10個(gè)/10高倍鏡視野(HPF)與復(fù)發(fā)密切相關(guān)〔18〕。大多數(shù)患者會(huì)在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移途徑以盆腹腔直接擴(kuò)散為主，其次為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移少見；由于大多數(shù)患者容易在術(shù)后2年出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，故術(shù)后要對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪監(jiān)測(cè)，以延長(zhǎng)患者的生存期〔14〕。

2 診 斷

2.1超聲 原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤沒有特異性的血清腫瘤標(biāo)志物，對(duì)于此類疾病在多數(shù)情況下，超聲檢測(cè)因其方便性而成為首選的主要診斷方法。根據(jù)超聲波理論，高阻抗值〔彩色多普勒超聲檢查阻力指數(shù)(RI)>0.6〕時(shí)，通常提示良性腫物，而表現(xiàn)為低阻抗值(RI<0.4)時(shí)，提示惡性腫瘤可能性大〔7，27〕。然而，由于盆腔腫瘤通常內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜且實(shí)性盆腔腫瘤的回聲質(zhì)地通常是非特異性的，因此這些RI標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于卵巢平滑肌肉瘤的診斷并不完全準(zhǔn)確，故影像學(xué)診斷并不具備特異性〔4〕。例如國(guó)外一篇報(bào)道中，患者術(shù)前彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)腫塊具有惡性特征，而RI=0.77，與上述理論不符〔4〕。此外，Kuscu等〔27〕介紹的1例62歲的原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者，RI為0.54，這又是一個(gè)缺乏診斷權(quán)重的中間值。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)注意，RI值不一定能夠區(qū)分良性和惡性卵巢腫塊。此外，超聲掃描雖然能夠檢測(cè)到腫瘤并準(zhǔn)確顯示病變的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，但是，它未能確定起源部位。超聲的這種限制可能歸因于腸氣的存在或者穿過巨大腫瘤時(shí)超聲束出現(xiàn)了衰減，這兩個(gè)因素都阻止了對(duì)病變與鄰近器官之間解剖關(guān)系的精確觀察〔28〕。因此，超聲只能作為卵巢平滑肌肉瘤的輔助篩查方法，相比之下，病理診斷在所有報(bào)告的卵巢平滑肌肉瘤患者中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.2組織病理學(xué) 原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤大體上通常具有實(shí)心和分葉狀外觀，由出血和壞死區(qū)域及偶爾的囊性變性病灶組成〔29〕，病理切片在鏡下可見嗜酸性梭形細(xì)胞存在，這些細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)豐富，具有細(xì)長(zhǎng)的、多形性的細(xì)胞核，排列成交叉的束狀或片狀〔20，24〕。原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下中的任何兩項(xiàng)：細(xì)胞異型性(中度或重度細(xì)胞學(xué)異型性)、凝固性壞死和核分裂象≥10個(gè)/10 HPF〔26〕。在He等〔4〕報(bào)道的1例原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的患者中，病理切片在顯微鏡檢查顯示有許多梗死型壞死和出血區(qū)域，見有多形性和梭形細(xì)胞存在，每10個(gè)HPF下核分裂象>15個(gè)。腫瘤細(xì)胞的核分裂象是組織病理診斷中的一個(gè)重要元素，然而，當(dāng)核分裂象<10個(gè)/10 HPF時(shí)，即使沒有壞死，但存在明顯異型性的情況下，也可診斷為原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤〔19，26〕。例如在Furutake等〔24〕報(bào)道的病例中，患者的病理切片發(fā)現(xiàn)部分細(xì)胞核異型性，核分裂象為7個(gè)/10 HPF，無(wú)壞死，最終在免疫組化診斷的幫助下診斷為原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤?？傊?，組織病理學(xué)檢查、核分裂象的增多對(duì)卵巢平滑肌肉瘤的診斷至關(guān)重要。

2.3免疫組織化學(xué) 在免疫組織化學(xué)上，卵巢平滑肌肉瘤診斷的主要標(biāo)志物有結(jié)蛋白(Desmin)、波形蛋白(Vimentin)、平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)、S100蛋白 、鈣調(diào)結(jié)合蛋白(H-caldesmon)〔7，20〕。研究顯示，血管源性平滑肌肉瘤和非血管源性平滑肌肉瘤之間平滑肌標(biāo)志物的免疫表達(dá)有所不同，血管性腫瘤H-caldesmon陽(yáng)性，非血管性腫瘤H-caldesmon陰性〔30〕。此外，卵巢平滑肌肉瘤患者的Desmin、Vimentin、SMA染色常呈陽(yáng)性，相反S-100染色為陰性〔19〕。有趣的是，除上述標(biāo)志物外，p53、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl)-2、增殖細(xì)胞相關(guān)抗原(Ki)-67、高度糖基化的2型跨膜糖蛋白(CD)34標(biāo)志物也呈陽(yáng)性表達(dá)及雌激素和孕激素受體在某些情況下也顯示陽(yáng)性染色〔20，31〕。通過Kozowski等〔32〕對(duì)10例原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者的分析發(fā)現(xiàn)，所有患者SMA呈陽(yáng)性，7例Desmin呈陽(yáng)性，6例Vimentin呈陽(yáng)性。此外，研究發(fā)現(xiàn)，1例71歲的卵巢平滑肌肉瘤患者的免疫組化結(jié)果顯示，對(duì)SMA、Vimentin染色呈陽(yáng)性，同時(shí)除了常規(guī)的免疫組織化學(xué)特征外，還檢測(cè)到Bcl-2的強(qiáng)染色〔29〕。因此，通過以上所述可證實(shí)這些是診斷卵巢平滑肌肉瘤重要的免疫組化標(biāo)記物。

2.4鑒別診斷 原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的鑒別診斷包括性索-間質(zhì)瘤、畸胎瘤、纖維瘤、纖維肉瘤、混合苗勒管腫瘤、梭形細(xì)胞癌和胃腸道平滑肌腫瘤等〔2，19〕。卵巢平滑肌肉瘤患者通常有模糊而微小的癥狀，如盆腔疼痛或腹脹。有時(shí)卵巢腫塊內(nèi)固體成分或分隔物通過放射學(xué)觀察可能有助于鑒別卵巢惡性腫瘤〔27，33〕。此外，原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤與胃腸道平滑肌腫瘤在常規(guī)組織學(xué)上難以區(qū)分，但是Desmin陽(yáng)性有助于確診卵巢平滑肌肉瘤的診斷，而不是胃腸道平滑肌腫瘤〔26，34〕。在纖維瘤或纖維肉瘤的鑒別診斷中，常規(guī)顯微鏡檢查無(wú)法明確診斷，但是卵巢平滑肌肉瘤患者中彌漫性Desmin陽(yáng)性，而纖維組織來(lái)源的腫瘤通常為陰性或僅為局灶性陽(yáng)性，如果在腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)上皮樣病灶，則應(yīng)考慮惡性苗勒管混合瘤的鑒別診斷〔26〕。在鑒別診斷時(shí)，還須考慮伴有明顯平滑肌組織成分的未成熟畸胎瘤〔35〕和性索-間質(zhì)腫瘤，其中抑制素(inhibin)和鈣結(jié)合蛋白(Calretinin)免疫組化標(biāo)志物有助于確定性索-間質(zhì)腫瘤的診斷〔36〕。此外，原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤易與梭形細(xì)胞癌相混淆，梭形細(xì)胞癌由梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞角蛋白染色陽(yáng)性，Desmin染色陰性，而卵巢平滑肌肉瘤通常表現(xiàn)出相反的免疫特征，然而需要考慮的是單純的細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性卻并不能排除卵巢平滑肌肉瘤的診斷〔26〕。因此，臨床醫(yī)生在診治類似疾病的過程中要全面分析病情，充分結(jié)合臨床特征及各項(xiàng)輔助檢查進(jìn)行鑒別診斷，避免誤診。

綜上，原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，多發(fā)生于絕經(jīng)后，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，預(yù)后差且易復(fù)發(fā)。確診以病理診斷及免疫組化為主，治療方式以手術(shù)為主，術(shù)后是否化療和放療，還需開展大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究證實(shí)。由于該疾病比較罕見，故本文對(duì)此疾病進(jìn)行綜述分析，為臨床中相關(guān)病例的診治提供一定的理論支持。