于美華 包金風

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

表觀遺傳學是指不改變脫氧核糖核酸(DNA)序列而產(chǎn)生的可遺傳變化，其在調(diào)節(jié)基因組功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，影響基因表達和(或)轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控機體的生長、發(fā)育及病理過程〔1〕。表觀遺傳學修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼核糖核酸(RNA)等。組蛋白乙?；怂嵝揎検钦{(diào)節(jié)DNA功能的重要方式，近年來，研究表明組蛋白乙?；谏窠?jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用〔2〕。

1 組蛋白乙?；腿ヒ阴；?/h2>

染色質(zhì)由DNA和組蛋白等組成，其基本結(jié)構(gòu)單位是核小體，它是由4個基本組蛋白(H3，H4，H2A和H2B)組成的八聚體。每個組蛋白八聚體都被147個堿基對的DNA包裹〔3〕。染色質(zhì)是一種非?；钴S的結(jié)構(gòu)，它能夠響應DNA的各種信號及通過轉(zhuǎn)錄過程調(diào)控基因表達。染色質(zhì)對轉(zhuǎn)錄的影響受多種酶調(diào)控，這些酶會“生成”“讀取”和“擦除”各種表觀遺傳修飾，從而促進或抑制基因轉(zhuǎn)錄，如組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙?；?HDACs)等，這些酶對基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)起重要作用。

組蛋白乙?；侵冈贖ATs作用下組蛋白賴氨酸的尾端上添加乙?；?，使組蛋白與DNA的結(jié)合位點變得松弛，從而改變?nèi)旧w轉(zhuǎn)錄活性。乙?；揎梾⑴c基因轉(zhuǎn)錄、蛋白降解和細胞代謝等多個細胞過程〔4〕。HDACs則去除乙?；?，正常情況下與HATs和HDACs維持組蛋白乙酰化及去乙?；瘎討B(tài)平衡〔5〕。HDACs抑制劑(HDACi)通過抑制HDACs活性調(diào)控基因表達，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中具有潛在臨床價值〔6〕。

2 HDACs分類

目前已知的HDACs共有18種，根據(jù)它們與酵母組蛋白脫乙酰基酶的同源性將其分為四類：Ⅰ類HDACs (HDAC1，2，3和 8)；Ⅱ類HDACs( Ⅱa：HDAC4、5、7和9；Ⅱb：HDAC6和10)；Ⅲ類通常稱為沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)，包含SIRT1-7；Ⅳ類僅包含一種非典型HDAC同工型11。其中Ⅲ類屬于依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的沉默調(diào)節(jié)蛋白，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類屬于依賴Zn2+的HDACs，被稱為經(jīng)典HDACs〔7〕。

3 HDACs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)發(fā)生指新的神經(jīng)元生成過程，包括神經(jīng)干細胞(NSCs)增殖分裂成為祖細胞，并逐漸向功能區(qū)域遷移、不斷發(fā)生可塑性變化并與其他神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系從而產(chǎn)生成熟神經(jīng)元的一個復雜的過程。此過程涉及大量特定基因的調(diào)控，而染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)是轉(zhuǎn)錄的調(diào)控關(guān)鍵，如對其進行修飾以促進或阻止轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶復合物與其結(jié)合。HDACs是調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的一類酶，HDACs除了改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和組蛋白乙酰化導致基因轉(zhuǎn)錄改變外，HDACs還可使大量非組蛋白蛋白質(zhì)脫乙酰化，如轉(zhuǎn)錄因子、結(jié)構(gòu)蛋白、離子通道、受體和酶等〔5〕。其中，轉(zhuǎn)錄因子的乙酰化狀態(tài)會改變DNA結(jié)合特性和轉(zhuǎn)錄活性，而且，這些蛋白質(zhì)的脫乙?；梢詫ζ涔δ堋⒎€(wěn)定性、亞細胞定位產(chǎn)生影響，并同時影響與它們相互作用的蛋白質(zhì)。例如，研究表明HDAC1，2和3使絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸酶(MKP)1脫乙?；?，并且這種翻譯后修飾增加了MAPK和免疫信號傳導〔8〕。研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙酰化和去乙?；g的平衡破壞可直接引起或?qū)е律窠?jīng)發(fā)育障礙和神經(jīng)精神疾病等〔9〕。研究表明HDACs參與和年齡相關(guān)的神經(jīng)退變過程〔10〕。這意味著HDACs可以通過組蛋白去乙酰化和基因表達變化或通過其他機制發(fā)揮其神經(jīng)毒性或神經(jīng)保護作用。

3.1Ⅰ類HDACs Ⅰ類HDACs主要定位于細胞核，而HDAC3可定位于細胞質(zhì)和細胞核。HDAC 8在平滑肌中表達，目前研究認為其對神經(jīng)系統(tǒng)影響較少。而HDAC1、2、3在神經(jīng)發(fā)育發(fā)生及病理過程具有重要作用。

3.1.1HDAC1和HDAC2 HDAC1和HDAC2具有高度同源性，對組蛋白表現(xiàn)出很高的酶促活性，不同的細胞類型中或?qū)Σ煌拇碳ず托盘杺鲗緩阶鞒龇磻獣r顯示出功能重疊和互補。皮層發(fā)育早期階段，兩種蛋白都在神經(jīng)上皮細胞(NECs)和神經(jīng)祖/前體細胞(NPC)中高表達〔11〕。出生后，HDAC1主要在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達，而HDAC2主要在新皮層和其他大腦區(qū)域的成熟神經(jīng)元中表達〔12〕。

HDAC1和HDAC2在調(diào)節(jié)胚胎干細胞(ESCs)和NSCs的增殖和神經(jīng)分化中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，缺失HDAC1或HDAC2的小鼠腦部無明顯異常，然而，同時敲除小鼠NPC和星形膠質(zhì)細胞中HDAC1和HDAC2，會在出生后第7天左右表現(xiàn)為嚴重的腦部發(fā)育異常或死亡，研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)、海馬和小腦在內(nèi)的大腦區(qū)域的發(fā)育受到嚴重影響，NPC的增殖增加，但分化受損〔13〕。小鼠胚胎著床前敲除HDAC1或HDAC2不會影響胚胎形成，但同時敲除HDAC1和HDAC2則影響桑椹胚到囊胚的過渡從而致死〔14〕。這些結(jié)果也說明HDAC1和HDAC2具有功能上的互補和重疊。

HDAC1和HDAC2發(fā)揮神經(jīng)毒性或神經(jīng)保護作用取決于其細胞定位、組蛋白乙?；胺墙M蛋白乙?；饔?。研究發(fā)現(xiàn)，使用小干擾RNA(siRNA)沉默HDAC1的人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療腦外傷小鼠，可能通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號通路促進移植后神經(jīng)元的遷移和神經(jīng)分化，表現(xiàn)為神經(jīng)發(fā)生增強、神經(jīng)凋亡減少，并能減少海馬的氧化應激，從而提高腦外傷小鼠模型中人臍帶間充質(zhì)干細胞移植的療效〔15〕。TAR DNA結(jié)合蛋白(TDP)-43是一種主要位于細胞核中DNA/RNA結(jié)合蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，TDP-43蛋白錯疊可導致額顳葉變性(FTLD) 和肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)等多種神經(jīng)退行性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC1從核到胞質(zhì)錯誤定位可誘導與TDP-43蛋白異常相關(guān)疾病神經(jīng)細胞細胞周期異常和DNA損傷〔16〕。

HDAC1和HDAC2通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)修飾還參與突觸可塑性和記憶形成，并在與突觸可塑性有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。Angelman綜合征是一種神經(jīng)突觸發(fā)育障礙性疾病，其特征是母體遺傳的泛素蛋白連接酶(UB)E3A基因功能喪失導致嚴重的智力和發(fā)育缺陷。研究發(fā)現(xiàn)，在Angelman綜合征小鼠中，HDAC1和HDAC2蛋白水平均顯著升高，同時組蛋白H3/H4的乙?；浇档汀?7〕。帕金森病(PD)受試者黑質(zhì)小膠質(zhì)細胞中HDAC2明顯上調(diào)，并伴隨多巴胺能神經(jīng)元細胞的丟失〔18〕。通過敲低HDAC2可提高阿爾茨海默病(AD)CK-p25小鼠模型的突觸可塑性和記憶力〔11〕。這些研究表明HDAC2在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要的作用。Abelson酪氨酸激酶(c-Abl)通過誘導HDAC2磷酸化，增加組蛋白H3脫乙酰基作用將HDAC2募集至突觸可塑性關(guān)鍵基因，如突觸結(jié)合蛋白、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞基NR2a和谷氨酸受體(GluR)1的啟動子上，從而誘導轉(zhuǎn)錄抑制〔19〕。

3.1.2HDAC3 與其他Ⅰ類HDACs不同，HDAC3既定位于細胞核，又定位于細胞質(zhì)。研究表明HDAC3是一種具有較強神經(jīng)毒作用的蛋白。HDAC3是腦中表達水平最高的Ⅰ類HDACs，尤其在發(fā)育小鼠的腦中高表達，表明HDAC3與腦發(fā)育有關(guān)〔20〕。該基因在腦中特異性失活可誘發(fā)幼鼠活動過度、焦慮、嚴重的發(fā)育缺陷及早期死亡，Li等〔21〕推測這可能是HDAC3在大腦中的特異性缺失促進了過早的神經(jīng)發(fā)生造成的，ESCs和NSCs在自我更新和分化之間處于動態(tài)平衡狀態(tài)，敲除HDAC3小鼠海馬中，NSCs細胞周期異常停滯并進行神經(jīng)元分化，而神經(jīng)發(fā)生促進基因如神經(jīng)源分化因子(NeuroD)1轉(zhuǎn)錄增加。這些結(jié)果表明正常水平的HDAC3對于神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要。

HDAC3可能通過抑制神經(jīng)元存活所需的基因表達來促進神經(jīng)變性。神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白(Npas)4和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在腦發(fā)育和學習記憶相關(guān)突觸可塑性形成及神經(jīng)退行性疾病中起關(guān)鍵作用〔22〕。研究發(fā)現(xiàn)，Npas4和BDNF都是HDAC3靶基因，使用腺病毒在皮質(zhì)神經(jīng)元中過表達HDAC3可抑制Npas4和BDNF啟動子活性，使其表達降低，給予HDAC3抑制劑RGFP-966處理則可使Npas4和BDNF表達上調(diào)〔23〕。故HDAC3神經(jīng)毒作用可能部分通過降低Npas4和BDNF轉(zhuǎn)錄介導。

最近研究發(fā)現(xiàn)，HDAC3也是長期記憶形成和學習能力的關(guān)鍵負性調(diào)控因子。小鼠海馬CA1中HDAC3基因缺失或抑制能夠增強小鼠對物體定位的長期記憶，而 HDAC3 的高表達能促進神經(jīng)元變性壞死〔24〕。敲除HDAC3可增加生物鐘基因Period(Per)1啟動子的乙?；M而增加其表達。由于海馬Per1表達對于長期記憶形成起關(guān)鍵的作用，過表達Per1可改善與年齡有關(guān)的記憶障礙，而HDAC3的缺失可改善衰老小鼠記憶能力和突觸可塑性〔25〕。核受體亞家族4a組成員(Nr4a)2是記憶形成有關(guān)并能夠調(diào)節(jié)多種生物學過程的轉(zhuǎn)錄因子。HDAC3通過去乙酰化使Nr4a2啟動子的染色質(zhì)處于封閉狀態(tài)而減少其表達，而Nr4a2能夠和Bdnf啟動子區(qū)域結(jié)合，從而促進長期記憶形成〔26〕。有研究發(fā)現(xiàn)，HDAC3在與可卡因相關(guān)的記憶消退有關(guān)的特定大腦區(qū)域中起作用〔27〕，HDAC3可能參與藥物依賴性的產(chǎn)生。利用HDAC3選擇性抑制劑RGFP-966抑制HDAC3可降低病理性tau磷酸化和乙?；饔?，降低腦和周圍區(qū)域的β-淀粉樣蛋白(Aβ)蛋白表達，增加周圍區(qū)域的Aβ降解，改善3xTg-AD模型小鼠的學習和記憶能力，并使許多與AD相關(guān)的基因正?；?8〕。因此，選擇性HDAC3抑制劑可能有助于改善長期記憶和學習能力，這為未來AD等疾病藥物治療提供新的研究靶點。

3.2Ⅱa類HDACs HDAC Ⅱa具有在細胞核與細胞質(zhì)之間穿梭的能力，一般情況下處于非磷酸化狀態(tài)，在特定信號因子作用下可被磷酸化，磷酸化后與轉(zhuǎn)錄因子相互作用而被募集到靶基因，發(fā)揮抑制基因轉(zhuǎn)錄的作用。肌細胞增強因子(MEF)2是神經(jīng)系統(tǒng)重要的轉(zhuǎn)錄因子，研究表明，Ⅱa類HDACs都具有MEF2依賴性轉(zhuǎn)錄抑制作用。

3.2.1HDAC4 HDAC4在腦中廣泛表達，其中在小腦、海馬和嗅球中表達較高。在靜息狀態(tài)時，HDAC4主要在細胞質(zhì)中，但HDAC4受鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶介導的磷酸化的調(diào)節(jié)下，抑制突觸活性或阻斷核鈣信號傳導可導致HDAC4在細胞核中集聚〔29〕，如在腦卒中和PD等疾病中已經(jīng)觀察到神經(jīng)元細胞核中HDAC4表達水平的升高，并與神經(jīng)元死亡和疾病進展相關(guān)〔30，31〕。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC4的核易位在缺血性腦病中具有保護作用〔28〕。因此，HDAC4的核聚集增多可促進神經(jīng)元退化。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)D是維持樹突結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵蛋白，HDAC4的核聚集可通過下調(diào)VEGFD的表達使樹突結(jié)構(gòu)受損〔32〕。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，HDAC4在腦中具有較少脫乙?；富钚?。HDAC4通過與其他HDACs或其他調(diào)節(jié)蛋白的相互作用而發(fā)揮其作用。如亨廷頓病(HD)是由亨廷頓蛋白(HTT)外顯子內(nèi)胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤(CAG)重復次數(shù)增加引起的，這種擴增可產(chǎn)生具有聚谷氨酰胺(polyQ)殘基的突變蛋白(mHtt)，這種突變蛋白易于聚集，從而導致蛋白質(zhì)錯疊，最終導致神經(jīng)元功能障礙和細胞死亡。HDAC4能夠以polyQ依賴的方式與突變的mHtt相互作用增加mHtt聚集，同時，HDAC4基因敲低可改善了HD小鼠的病理特征〔33〕。

3.2.2HDAC5 HDAC5具有Ⅱa類特異性核質(zhì)穿梭能力，也是關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。 此外，鈣和蛋白激酶C依賴性HDAC5從細胞核向細胞質(zhì)易位可導致組蛋白乙酰化增加，恢復促進神經(jīng)元存活和軸突生長的基因轉(zhuǎn)錄，如激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF)3〔29〕。這表明HDAC5的去乙?；饔煤秃速|(zhì)穿梭能力在軸突再生中發(fā)揮重要作用。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種高度保守的絲氨酸(Ser)-蘇氨酸激酶，mTOR控制干細胞的發(fā)育，參與調(diào)節(jié)基因翻譯、細胞生長、代謝、凋亡，在神經(jīng)保護中具有重要作用。HDAC5通過使mTOR相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白Raptor脫乙酰化激活mTOR途徑，促進視神經(jīng)再生〔34〕。神經(jīng)元膜糖蛋白(GP)M6A是HDAC5調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子MEF2C的直接靶基因，在神經(jīng)發(fā)育過程起重要作用。微小RNA(miR)-124和miR-9通過靶向其3'-非翻譯區(qū)(UTR)直接抑制HDAC5的表達，激活MEF2C-GPM6A途徑促進神經(jīng)元軸突和樹突發(fā)育〔35〕。PD早期發(fā)展與α-突觸核蛋白(Syn)誘導的多巴胺能神經(jīng)元變性密切相關(guān)，HDAC5在成年小鼠黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元中表達，研究顯示，使用siRNA敲減HDAC5的可促進SH-SY5Y細胞中的神經(jīng)元軸突生長，HDAC5抑制劑MC1568能夠上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子骨形成蛋白(BMP)2的表達，并促進培養(yǎng)的大鼠多巴胺能神經(jīng)元軸突和樹突生長〔36〕。綜上所述，HDAC5在神經(jīng)元中的高表達及核聚集都具有神經(jīng)毒性作用，而核移出及HDAC5抑制劑可能成為治療PD等神經(jīng)退行性疾病的藥物研究的靶標。

3.2.3其他Ⅱa HDACs 研究發(fā)現(xiàn)HDAC7的去乙?；饔么龠M神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)展。鋅指蛋白(ZNF)326可以通過其轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和鋅指結(jié)構(gòu)與HDAC7特定啟動子區(qū)域結(jié)合而激活HDAC7轉(zhuǎn)錄，上調(diào)的HDAC7與β-連環(huán)蛋白(catenin)的相互作用導致賴氨酸(Lys)-49的β-catenin乙酰化水平降低，由于改變空間位阻并抑制相鄰的Ser-45的β-catenin磷酸化水平，未磷酸化的β-catenin則可以進入細胞核并激活Wnt信號通路促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生和發(fā)展〔37〕。

研究發(fā)現(xiàn)HDAC9參與調(diào)節(jié)軸突分支。在體外培養(yǎng)的丘腦和皮層細胞中，熒光蛋白標記的HDAC9在培養(yǎng)過程中在核質(zhì)中穿梭。轉(zhuǎn)染基因突變的HDAC9則減少體外培養(yǎng)丘腦皮質(zhì)(TC)的軸突分支。但破壞HDAC9和MEF2之間的相互作用，可逆轉(zhuǎn)軸突分支，表明HDAC9的核質(zhì)易位通過影響轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和下游信號轉(zhuǎn)導途徑在TC軸突分支過程中起關(guān)鍵作用〔38〕。

3.3Ⅱb類HDACs HDAC Ⅱb具有2個脫乙?；附Y(jié)構(gòu)域，參與微管和肌動蛋白依賴性細胞運動調(diào)控。HDAC6被認為是哺乳動物細胞中最主要細胞質(zhì)脫乙酰酶，除組蛋白，HDAC6還可使中樞神經(jīng)元相關(guān)蛋白去乙酰化，在突觸形成和遞質(zhì)運輸過程中起關(guān)鍵作用，而關(guān)于HDAC10的了解較少。

HDAC6具有同其他的HDACs不同的特點，即特異性定位于細胞質(zhì)并具有兩個催化結(jié)構(gòu)域。因HDAC6的無序N末端是微管結(jié)合域，因此，HDAC6最先被認為是α-微管蛋白(tubulin)脫乙?；浮?9〕。后來發(fā)現(xiàn)HDAC6也可使其他蛋白脫乙?；?，如tau蛋白、熱休克蛋白(HSP)90、皮層肌動蛋白結(jié)合蛋白(cortactin)等〔40〕。HDAC6發(fā)揮作用與其對不同的目標蛋白乙?；饔糜嘘P(guān)，而不是對組蛋白乙酰化作用和隨后對染色質(zhì)產(chǎn)生作用的結(jié)果。

已知tau蛋白磷酸化和Aβ沉淀聚集是AD的重要病理學特征。Tau蛋白過度磷酸化會促進tau蛋白聚集，從而降低其結(jié)合和穩(wěn)定微管的能力。研究表明，HDAC6能夠與人腦組織中的tau蛋白相互作用，抑制HDAC6作用可減弱tau蛋白T231位點的磷酸化〔41〕。此外，使用HDAC6的新型抑制劑MPT0G211能夠使AD模型中tau 蛋白的磷酸化水平降低，并改善認知功能障礙〔42〕。最新研究發(fā)現(xiàn)，異常的tau蛋白乙?；瘜е掠卸総au蛋白低聚物的形成促進突觸變性和認知功能障礙，HDAC6不僅能使tau蛋白脫乙?；?，而且還可抑制微管結(jié)合區(qū)內(nèi)tau蛋白的過度磷酸化，這可能與腦的病理狀態(tài)有關(guān)，如在tau蛋白病變低于特定閾值的條件下，HDAC6的丟失或抑制可能具有神經(jīng)保護作用〔43〕。Aβ 影響微管及其信號通路，進而影響細胞內(nèi)囊泡運輸，最終使線粒體和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞速率減慢、突觸降解。抑制 HDAC6使過氧化物還原酶(Prx)1乙?；鰪?，可挽救 Aβ 引起的線粒體軸突運輸?shù)膿p害〔44〕。因此，抑制 HDAC6 可使 tau 蛋白降解，緩解Aβ產(chǎn)生的損傷，因此，HDAC6特異性抑制劑可能是治療AD的有效的藥物。

微管是細胞骨架的主要成分，對于維持細胞形狀、軸突再生、物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細胞運動、DNA 分離等都起到不可或缺的作用。在微管形成過程中，α-tubulin翻譯后修飾，如乙?；瘜τ谖⒐芗凹毎δ艿木S持都至關(guān)重要。HDAC6過表達則可使 tubulin 脫乙?；?，從而降低微管穩(wěn)定性〔45〕。硫酸軟骨素蛋白聚糖(CSPG)和髓磷脂相關(guān)糖蛋白(MAG)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突生長的抑制劑，CSPG和 MAG 能夠下調(diào)α-tubulin乙酰轉(zhuǎn)移酶(TAT)1，與HDAC6協(xié)同導致α-tubulin乙酰化減少，而抑制HDAC6可以逆轉(zhuǎn)CSPG和MAG對軸突生長的抑制作用〔46〕。研究表明，在PD和ALS等中樞神經(jīng)退行性疾病中，抑制HDAC6所發(fā)揮的神經(jīng)保護作用都可能與增加 tubulin 乙?；?、改善軸突運輸有關(guān)〔47，48〕。HDAC6除作用于tubulin還作用于軸突中其他底物，如HDAC6可使線粒體外膜蛋白Miro1 脫乙?；档土溯S突中線粒體的運輸，而線粒體通過提供三磷酸腺苷(ATP)并充當Ca2+的儲存位點，在生長和成熟的軸突中發(fā)揮多種作用〔49〕。研究結(jié)果表明Miro1的突變會破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)，使ATP產(chǎn)生減少和鈣依賴性線粒體凋亡和自噬，這可能是PD的發(fā)病機制之一〔50〕。

3.4Ⅳ類HDACs Ⅳ只包含一個成員HDAC11，由于其發(fā)現(xiàn)較晚，所以對其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮的作用了解較少。有研究發(fā)現(xiàn)，HDAC11通過直接結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子PU.1影響趨化因子配體(CCL)2啟動子上的PU.1-DNA相互作用來促進CCL2的表達進而促進神經(jīng)炎癥〔51〕。

綜上，乙酰化-去乙?；胶鈱τ诰S持正常的基因表達和蛋白質(zhì)功能至關(guān)重要。HDACs作為調(diào)控組蛋白乙?；降年P(guān)鍵因子，其表達異常則影響基因表達，從而參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程。同時，HDACs還可使非組蛋白蛋白質(zhì)去乙?；{(diào)控蛋白質(zhì)功能，故未來研究可將HDACs的異常表達同疾病相關(guān)基因和蛋白聯(lián)系起來探索疾病發(fā)生病理生理學基礎(chǔ)，并且，合成更多特異性靶向HDACi無論是作為工具藥研究HDACs的作用，還是今后作為治療藥物都具有廣闊前景。