蔡傳云, 江 偉, 胡 欣

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院 全科醫(yī)學科, 安徽 合肥, 230031)

慢性失眠是指失眠時間超過3個月且未發(fā)現(xiàn)明確病因的睡眠障礙。調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，失眠在老年人中的發(fā)病率較年輕人高，約50%的老年人存在睡眠障礙，常表現(xiàn)為不易入睡、早醒、睡眠維持時間短、深度睡眠時間短。合并慢性病及心理疾病的老年人中，睡眠問題發(fā)生率更高。慢性失眠患者身體內(nèi)氧化及抗氧化系統(tǒng)失衡，導致過度氧化應(yīng)激[2], 機體內(nèi)發(fā)生代謝紊亂，最終使糖尿病、心腦血管病、認知障礙、心身疾病等患病風險增大[3-4]。因此，有效解決老年人失眠問題有助于防治老年病和提高老年人生活質(zhì)量。本文對老年慢性失眠治療的研究進展進行綜述。

1 認知行為治療

失眠機制研究[5]發(fā)現(xiàn)，精神心理因素在失眠的發(fā)病和維持過程中具有重要作用。失眠的認知行為治療(CBT-I)是通過糾正患者對睡眠錯誤的認知和行為，樹立正確的思想和行為觀念實現(xiàn)治療的一種方法。CBT-I具體措施主要包括睡眠衛(wèi)生教育、放松療法、刺激控制療法、睡眠限制、認知療法。根據(jù)失眠患者的具體情況進行針對性組合，一般包括3種及以上療法。睡眠衛(wèi)生教育主要是通過幫助患者認識不良睡眠習慣，重塑正確習慣來實現(xiàn)治療目的，但該法不能單獨使用; 放松療法是讓患者學習一些促進睡眠的技巧來緩解緊張、應(yīng)激等帶來的不良反應(yīng); 刺激控制療法是通過恢復臥床作為誘導睡眠信號功能，維持規(guī)律的睡眠-覺醒時間表; 睡眠限制療法是讓患者出現(xiàn)困意后再去入睡，減少在床上度過的清醒時間，增加實際睡眠時間占比，提高睡眠效率。認知療法是通過心理教育提高患者對失眠的認知，保持合理期望實現(xiàn)治療效果[6]。研究[7-9]發(fā)現(xiàn), CBT-I對老年失眠患者治療效果顯著，能夠減少覺醒次數(shù)，縮短睡眠潛伏期，有效提高睡眠的效率和質(zhì)量，無治療不良反應(yīng)[10]。因此, CBT-I被推薦為老年慢性失眠患者的首選治療方案[11]。

但是失眠患者實施CBT-I后問題仍然存在。傳統(tǒng)的CBT-I需要醫(yī)生和患者面對面進行溝通交流，一般每周治療1次，需要連續(xù)治療2個月左右，盡管其能根據(jù)患者個體情況進行針對性治療，療效確定，但目前國內(nèi)從事CBT-I的治療師數(shù)量遠遠不能滿足臨床需求，且患者需要往返于醫(yī)院，治療成本高[6]。短程、團體、遠程CBT-I的開展可解決上述部分問題。短程CBT-I治療次數(shù)減少，治療時間縮短，研究[12]發(fā)現(xiàn)，部分患者運用短程CBT-I可取得同樣效果。團體CBT-I是將有相似體驗和困擾的慢性失眠患者組成治療小組，即同質(zhì)化團體，小組中由1名治療師和5～8位患者構(gòu)成，團體可實現(xiàn)自助和互助，減少對領(lǐng)導者的依賴，團體成員間的相互交流、監(jiān)督、促進，提高了治療依從性[13], 能夠促進患者社會功能恢復，但同質(zhì)化水平差的團體患者，不推薦采用團體CBT-I。遠程CBT-I是在互聯(lián)網(wǎng)基礎(chǔ)上以手機、電腦、電話、郵件為載體，實現(xiàn)和患者的遠程交互，該治療方式最顯著的特點是能夠脫離地域和專業(yè)醫(yī)生人數(shù)和水平的限制，患者不必在家和醫(yī)院間往返，治療師也可進行一對多的治療，降低治療成本，提高了治療依從性，降低了因就診病恥感所導致的脫失率，減少了對治療師的依賴。既往研究[14]顯示, 2020年，新型冠狀病毒肺炎期間既往接受過遠程CBT-I的失眠患者再次發(fā)生失眠的概率更低。但是遠程CBT-I對大多數(shù)老年群體來說，進行網(wǎng)絡(luò)操作仍存在困難。

2 藥物治療

老年人由于各項生理機能減退，藥物治療過程中往往更容易出現(xiàn)副作用，因此，對老年失眠患者來說，理想的催眠藥應(yīng)該具有幫助快速入眠、不影響正常睡眠結(jié)構(gòu)、治療過程中不產(chǎn)生耐受或依賴、停藥后不發(fā)生反跳、服藥后對患者日間生活不產(chǎn)生影響、無呼吸抑制作用、不影響患者的認知功能、過量服用對身體無損害等特點，但目前尚無理想的催眠藥物[15]。為減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，老年失眠患者在進行藥物治療中應(yīng)該選擇實現(xiàn)治療效果的最低有效劑量(一般是成人劑量的一半)，短期使用(一般治療不超過3～4周)或間歇給藥(2～4次/周)，盡量選擇半衰期短、不影響日間功能、無停藥反跳的藥物[10]。藥物治療一般在患者無法進行CBT-I或CBT-I效果不佳時考慮啟用。目前，臨床用于失眠的藥物主要包括苯二氮類受體激動劑、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、具有催眠效應(yīng)的抗抑郁藥、抗精神病類藥物。

2.1 苯二氮類受體激動劑

苯二氮類受體激動劑可進一步分為苯二氮類(BZDs)藥物和非苯二氮類(non-BZDs)藥物，是臨床目前使用最多的一類藥物[16-18], 是通過與γ-氨基丁酸(GABA)A受體特異性結(jié)合產(chǎn)生抑制活性，抑制興奮中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。BZDs根據(jù)藥物半衰期分為長效類(半衰期>24 h)、中效類(半衰期6～24 h)、短效類(半衰期<6 h), 臨床上可根據(jù)患者癥狀和藥物半衰期為患者選擇合適藥物，如入睡困難可選擇半衰期短的藥物。BZDs類藥物被認為短期治療失眠效果顯著[19]。但在BZDs使用過程中會出現(xiàn)很多副作用，包括過度鎮(zhèn)靜導致的宿醉，老年人摔倒導致骨折的風險增大，認知功能失調(diào)、腦萎縮、癡呆等。針對這類問題，金子巖等[20]既往檢索美國食品和藥物管理局(FDA)2004—2019年上市藥品不良事件數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)BZDs導致的不良反應(yīng)事件共45 834例，其中癡呆事件10 324例，占比22.52%, 進一步信號檢測分析提示, BZDs與癡呆的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，短效類比例報告比值(PRR) 4.13，報告比值比(ROR) 5.14, 較長效類的PRR (2.77)、ROR (3.12)信號強度強。BRANDT J等[21]通過文獻復習方法發(fā)現(xiàn)，使用BDZs藥物與交通事故、跌倒和骨折有很強的因果關(guān)系。因此，使用BZDs時應(yīng)慎重，避免長期使用[22]。非苯二氮卓類藥物主要包括唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆等。但該類藥物相較于BZDs對受體的選擇性增加，主要發(fā)揮催眠效應(yīng)，無鎮(zhèn)靜、肌松作用，因此對睡眠結(jié)構(gòu)和服藥次日精神活動影響較小[23]。同時該類藥物有較低的濫用、依賴風險，較好的耐受性，已成為BZDs藥物安全替代物，受到臨床醫(yī)生的青睞，在全球使用率迅速增長[24]。但近年來仍有此類藥物濫用、對此用藥物依賴和出現(xiàn)不良反應(yīng)的相關(guān)報道[25]。

2.2 褪黑素受體激動劑

晝夜節(jié)律失調(diào)最常見的臨床變化是失眠。褪黑素是下丘腦前部的視交叉上核，能夠感受晝夜節(jié)律變化，其可調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期、誘導睡眠。褪黑素受體激動劑通過同步化晝夜節(jié)律實現(xiàn)治療效果，其代表性藥物主要有阿戈美拉丁(AGO)、雷美替胺(Ramelteon)、他司美瓊。AGO既可以通過激活MT1和MT2受體調(diào)節(jié)睡眠，也可以通過阻滯5-羥色胺2C受體(5-HT2C)實現(xiàn)調(diào)節(jié)抑郁情緒的作用[26]。AGO對合并抑郁狀態(tài)的失眠患者效果良好。婁元菊[27]觀察老年失眠伴有抑郁患者的治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加用AGO的患者漢密爾頓抑郁表(HAMD)評分和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分均改善。既往有829例老年失眠患者參與了雷米替胺治療失眠療效的研究[28], 結(jié)果表明，雷米替胺組較安慰劑組患者的睡眠潛伏期縮短低，且停藥后未見明顯停藥反射異。該類藥物上市時間大多較短，屬于治療失眠的新藥，盡管目前臨床觀察提示耐受性及安全性較高，仍需大規(guī)模臨床試驗觀察其不良反應(yīng)。

2.3 食欲素受體拮抗劑

食欲素是由下丘腦分泌的一種可調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的一種因子，可促進覺醒。食欲素受體拮抗劑能夠阻斷食欲素功能，成為治療慢性失眠的可能靶點，實現(xiàn)縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時間的作用[29]。與常規(guī)治療睡眠障礙類藥物(苯二氮卓類藥物)比較，該類藥物能夠延長快速動眼睡眠時間，誘發(fā)更多嗜睡性生理睡眠，副作用輕微，一般僅有輕微的頭痛和眩暈等不良反應(yīng)。蘇沃雷生(Suvorexant)是該類藥物的代表藥，也是該類藥物中第一個被批準面向失眠患者的藥物，常見不良反應(yīng)主要有疲勞、口干、日間嗜睡。既往日本學者進行了一項關(guān)于蘇沃雷生用藥安全性及有效性的研究[30], 3 428例患者納入了研究，平均給藥時間為113 d, 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為9.70%, 改善率為74.00%, 治療1周后，中位睡眠潛伏期縮短，中位總睡眠時間延長。目前，大多數(shù)食欲素受體拮抗劑正在進行失眠治療的臨床試驗，有望成為治療失眠的可信賴藥物。

2.4 具有催眠效應(yīng)的抗抑郁藥

慢性失眠患者多同時存在焦慮、抑郁等情緒障礙，失眠可導致患者焦慮、抑郁等負性情緒產(chǎn)生或加重，焦慮、抑郁又導致失眠加重，兩者相互關(guān)聯(lián)[31]。因此，某些抗抑郁藥可以用來治療伴有情緒障礙的失眠患者，其中小劑量多塞平(一般劑量小于6mg)、曲唑酮、米氮平是目前臨床上較為常用的藥物。多塞平屬于三環(huán)類抗抑郁藥物，通過抑制5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素的再攝取、抗膽堿等發(fā)揮作用?？挂钟羲幬锏囊话銊┝繛?00～300 mg, 使用較小劑量時，患者通常表現(xiàn)為對組胺受體的高選擇性，而對腎上腺素能受體幾乎無影響，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，但幾乎不引發(fā)高劑量抗膽堿能不良反應(yīng)，如口干、便秘等[32]。因此可作為老年失眠患者臨床用藥的選擇。曲唑酮屬于5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑，該藥能夠促進深睡眠，解決睡眠維持障礙，且不良反應(yīng)小，用藥安全。陳少峰等[33]將120例BZDs依賴的失眠患者納入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用曲唑酮治療的試驗組較使用三唑侖治療的對照組總有效率高，各項睡眠質(zhì)量評分也較低，提示曲唑酮可顯著改善BZDs依賴患者的睡眠。米氮平作為去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁劑，能夠延長慢波睡眠時間，提高睡眠效率。劉春玲等[34]研究發(fā)現(xiàn)，老年失眠患者加用米氮平治療4、8周的PSQI評分分別為(7.42±3.14)、(6.17±1.94)分，佐匹克隆單藥治療4、8周的PSQI評分分別為(10.15±3.25)、(8.17±2.49)分。

2.5 抗精神病藥物

一些非典型抗精神病藥物如奧氮平、喹硫平因具有鎮(zhèn)靜作用也可用于治療老年失眠患者。MEFTAH A M等[35]在Pubmed上檢索了2008—2019年所有關(guān)于奧氮平的研究，發(fā)現(xiàn)小劑量奧氮平可有效改善睡眠質(zhì)量，且具有改善焦慮、抑郁癥狀，無成癮性等優(yōu)點。但該類藥物多具有導致體質(zhì)量增加、代謝障礙、肝功能損害等不良反應(yīng)，因此老年患者使用時需十分慎重。

3 其他治療及組合療法

物理治療、中醫(yī)中藥治療具有不良反應(yīng)小、臨床應(yīng)用可接受性強的特點，可作為慢性失眠的重要補充治療。失眠主要使用磁、光、電、熱、超聲波等對患者進行治療，常見的治療失眠的物理療法有重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)、光照療法、生物反饋療法。rTMS作用原理是采用快速變化的電磁場調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)細胞的動作電位，使得腦細胞興奮性發(fā)生改變[36]。JIANG B等[37]對rTMS治療原發(fā)性失眠相關(guān)文獻的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，rTMS治療原發(fā)性失眠有效。目前，臨床上應(yīng)用針灸聯(lián)合rTMS治療慢性失眠的效果較好，已有多項研究[38-40]表明，其可明顯縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)，延長睡眠快速動眼期，提高睡眠效率。光照治療是通過模擬人體褪黑素分泌過程治療失眠的一種方法，抑制褪黑素白天分泌釋放，促進其在夜晚分泌，從而起到抑制或促進睡眠的作用，光療也被認為是最為安全、經(jīng)濟、有保障的物理療法。KIRSCHBAUM I等[41]既往研究也證實，光療在慢性失眠患者中有較好的療效。中醫(yī)針灸、推拿、艾灸、火罐、電針等在失眠治療中均有良好效果，多項研究[42-44]也證實其療效。中成藥在中醫(yī)理論基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)已廣泛用于臨床，被證實是一種安全性較高的中藥制劑。目前多項研究[45-47]表明，西醫(yī)基礎(chǔ)治療聯(lián)合中成藥治療可有效改善患者睡眠質(zhì)量。史夢龍等[48]運用網(wǎng)狀Meta分析評價中成藥輔助治療失眠的有效性及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁膠囊、棗仁安神膠囊、參松養(yǎng)心膠囊等可有效提高睡眠質(zhì)量。

4 小 結(jié)

慢性失眠在老年人中發(fā)病率高，老年失眠患者應(yīng)首選CBT-I。藥物在短期治療時療效顯著，但同時也會增高老年人跌倒、癡呆等風險，且老年患者多合并高血壓、糖尿病、冠心病等多種基礎(chǔ)疾病，需重視臨床用藥安全性，因此老年失眠患者在使用失眠藥物時需周期短、劑量小，平衡效益與風險。rTMS、光療、針灸、棗仁安神膠囊等由于可接受度高、不良反應(yīng)小也可作為老年失眠患者重要的輔助治療方法。隨著睡眠機制的進一步研究，老年慢性失眠治療也將更加有效、安全。