宋曉靜，鄭 燕，陶 娟，丁方回，楊凱利，駱 偉，李 汛

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外科（蘭州730000）；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（蘭州 730000）

腫瘤多學(xué)科綜合治療是當(dāng)今腫瘤治療的新模式和發(fā)展方向。建立肝癌多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）有助于實(shí)施肝癌病人最優(yōu)的個(gè)體化治療[1-3]。我國(guó)肝癌病人多合并肝炎、肝硬化，尤其以慢性乙型病毒性肝炎和肝炎后肝硬化的危害最大，乙肝病毒與肝癌的相關(guān)性高達(dá)80%[4-5]。為此，MDT協(xié)助下規(guī)范抗乙肝病毒治療勢(shì)在必行，治療過程中既要考慮肝癌根治性，也要關(guān)注抗乙肝病毒治療和對(duì)肝功能的保護(hù)。本文特報(bào)告我院近年MDT 診治模式下規(guī)范實(shí)施抗乙肝病毒方案在肝癌病人中的應(yīng)用效果，以供臨床相關(guān)專業(yè)人員參閱與借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2015 年1 月至2017 年12月提請(qǐng)肝癌MDT 討論的肝癌病人資料，選取在我院行外科手術(shù)治療后經(jīng)病理檢測(cè)確診的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)的肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人，共計(jì)70 例，男48 例，女22例，年齡28～72 歲，平均47.6±8.5 歲。按MDT 制定方案規(guī)范進(jìn)行抗乙肝病毒治療者36例，各種原因未規(guī)范抗乙肝病毒者34例。所有病例均合并HBV感染，其中HBV-DNA 復(fù)制活躍（＞104copies/mL）病例61 例；肝功能Child A 級(jí)58 例，B 級(jí)12 例；均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未經(jīng)過化療、放療，無其他影響治療的嚴(yán)重身心疾病。

1.2 方法

將規(guī)范進(jìn)行抗乙肝病毒治療的36例設(shè)為治療組，各種原因未規(guī)范抗乙肝病毒者34 例設(shè)為對(duì)照組。在肝癌病人經(jīng)過MDT 后根據(jù)具體情況制定規(guī)范的抗乙肝病毒治療方案。

1.2.1 未進(jìn)行任何抗乙肝病毒治療的肝癌病人 一經(jīng)確診即給予恩替卡韋0.5 mg/d或替比夫定0.6 g/d，24周后檢測(cè)HBV-DNA 水平，≥103copies/mL 者加用阿德福韋酯治療，每3 個(gè)月進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)；≤103copies/mL 者則繼續(xù)單藥治療，每6個(gè)月進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)。

1.2.2 抗乙肝病毒治療期間發(fā)生肝癌的病人 抗乙肝病毒治療期間發(fā)生肝癌病例視為疾病進(jìn)展，則更換為挽救治療方案。根據(jù)具體情況進(jìn)行方案調(diào)整：①口服拉米夫定期間疾病進(jìn)展，則加用阿德福韋或替諾福韋，或換用恩替卡韋；②口服阿德福韋期間疾病進(jìn)展，則加用拉米夫定或替比夫定，或換用恩替卡韋；③口服替比夫定期間疾病進(jìn)展，則加用阿德福韋或替諾福韋，或換用恩替卡韋；④口服恩替卡韋期間疾病進(jìn)展，則加用阿德福韋或替諾福韋。更換方案時(shí)“加用”優(yōu)于“換用”，更換挽救方案后均每3個(gè)月進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)。

1.3 資料定義及評(píng)估指標(biāo)

所有病人均符合下列標(biāo)準(zhǔn)：提請(qǐng)我院肝癌MDT 討論并制定完整的抗乙肝病毒方案，術(shù)前均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為肝細(xì)胞型肝癌，無肺臟、腦、骨等器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，隨訪病歷資料完整。所有病人術(shù)后1年的隨訪點(diǎn)在術(shù)后第1、3、6、12個(gè)月，1年后每半年門診隨訪1次。主要復(fù)查指標(biāo)有：血常規(guī)、生化、凝血狀態(tài)、腎功能情況、甲胎蛋白、胸部平片和超聲造影檢查。同時(shí)檢測(cè)HBVDNA復(fù)制水平和肝功能水平。術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)定義為病人術(shù)后血清ALT／AST 水平高于正常參考值（40 IU/L），由甲型或丙型肝炎病毒感染、膿毒血癥或肝血管栓塞引發(fā)的除外。肝癌復(fù)發(fā)采用CT、核磁共振成像或肝穿刺活檢病理診斷。所有病人均知情同意，并且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

全部數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，所得數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，癌癥復(fù)發(fā)率和總體生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier 法，組間差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2015 年1 月至2017 年12 月間累計(jì)70 例病人符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中規(guī)范抗乙肝病毒治療者36例設(shè)為治療組，術(shù)后由于各種原因未規(guī)范口服藥物抗乙肝病毒治療者34 例設(shè)為對(duì)照組。兩組間年齡、性別、主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、腫瘤大小、脈管侵犯等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)病人對(duì)抗乙肝病毒藥物的依從性差，不能及時(shí)隨訪進(jìn)行藥物檢測(cè)是用藥不規(guī)范的主要原因，見表2。

表1 治療組與對(duì)照組病人的術(shù)前基本臨床資料Table 1 The basic clinical data of treatment group and control group before operation

表2 未規(guī)范口服抗乙肝病毒原因分析Table 2 Cause analysis of unstandardized oral administration of antihepatitis B virus drugs

2.2 病人術(shù)后一般情況和并發(fā)癥

治療組中有1 例病人出現(xiàn)切口脂肪液化，經(jīng)積極換藥后好轉(zhuǎn)出院。兩組病人均未出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥。

2.3 肝癌復(fù)發(fā)情況

在為期5年的隨訪中，治療組病人1、3、5年內(nèi)分別復(fù)發(fā)3、12、15例，復(fù)發(fā)率分別為8.3%、33.3%、41.6%；對(duì)照組病人1、3、5年內(nèi)分別復(fù)發(fā)4、14、22例，復(fù)發(fā)率分別為11.7%、41.1%、64.7%。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見圖1。復(fù)發(fā)部位依次為肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等。

圖1 兩組病人5年內(nèi)肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)Figure 1 Risk function for recurrence of liver cancer of two groups of patients within 5 years

2.4 遠(yuǎn)期生存情況

為期5年的隨訪中，治療組病人1、3、5年內(nèi)分別死亡3、12、15 例，1、3、5 年生存率分別為91.6%、66.7%、58.3%；對(duì)照組病人1、3、5年內(nèi)分別死亡4、14、24例，1、3、5年生存率分別為88.2%、58.8%、29.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見圖2。

圖2 兩組病人5年內(nèi)累積生存曲線Figure 2 Cumulative survival curve of the two groups of patients within 5 years

3 討論

我國(guó)是肝病大國(guó)，肝癌發(fā)病形勢(shì)嚴(yán)峻，嚴(yán)重威脅人民生命健康，肝細(xì)胞肝癌占所有類型肝癌的90%以上，這可能與多數(shù)慢性乙型病毒性肝炎病人得不到及時(shí)救治逐步發(fā)展為肝硬化或HCC有關(guān)[6]。2009年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)提出多學(xué)科專家協(xié)作診療模式，以病人為中心，以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，以療效為目的，保障病人獲得最佳的診療方案[7-9]。肝癌MDT 綜合診治是當(dāng)今肝癌治療的新模式和發(fā)展方向，旨在將肝臟內(nèi)科和外科、介入科、腫瘤科、影像科、超聲科、病理科等多學(xué)科的診療模式相互銜接[10-12]，實(shí)施外科手術(shù)聯(lián)合、介入、射頻/微波、分子靶向、中醫(yī)藥及生物治療多種治療方式的融合[13-16]。多項(xiàng)研究表明，高病毒復(fù)制狀態(tài)也是影響肝癌遠(yuǎn)期生存率的獨(dú)立影響因素[17]，肝癌術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)會(huì)顯著增加肝衰竭、肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[18]。乙肝治療的抗病毒藥物主要是核苷（酸）類藥物（NA）和干擾素α（IFNα）[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組病例術(shù)后由于各種原因未規(guī)范口服藥物抗乙肝病毒治療，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率及5 年生存率明顯低于治療組，這也充分說明了規(guī)范抗乙肝治療的重要性。

長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)規(guī)范抗乙肝治療的同時(shí)尤其應(yīng)警惕藥物耐藥性的產(chǎn)生。有報(bào)道[21]顯示拉米夫定應(yīng)用5 年的病人中，約76%可產(chǎn)生YYDD 變異及耐藥突變[22]。因此，拉米夫定應(yīng)用過程中須嚴(yán)格遵醫(yī)囑復(fù)查，檢測(cè)耐藥性變異。恩替卡韋或替比夫定應(yīng)用5 年后耐藥率分別約1.2%和2.9%[23]，耐藥率發(fā)生顯著低于拉米夫定。雖然沒有資料顯示長(zhǎng)期使用阿德福韋可致腎功能衰竭，但多項(xiàng)個(gè)案均報(bào)導(dǎo)了該藥物相關(guān)的血肌酐升高[24]。替諾福韋作為近年新上市的核苷類似物也發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)致血肌酐升高、骨密度降低等副作用[25]。因此，應(yīng)正確認(rèn)識(shí)抗乙肝病毒治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)并存的問題，規(guī)范使用藥物，并定期檢測(cè)耐藥性產(chǎn)生及器官毒性。

其次，規(guī)范完整的抗乙肝病毒治療的根本目的并非病毒轉(zhuǎn)陰，而是阻止慢性肝臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展，防止肝病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，改變病人長(zhǎng)期臨床預(yù)后，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。除抗病毒藥物外，治療過程中還應(yīng)注意聯(lián)合促肝細(xì)胞修復(fù)再生藥物和免疫調(diào)節(jié)類藥物[26]。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，新藥物、新技術(shù)不斷完善和引入，治療思路和理念也在不斷改變。MDT團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)充分考慮個(gè)體因素，對(duì)病人實(shí)施規(guī)范的個(gè)性化的綜合治療。

此外，國(guó)家衛(wèi)健委頒發(fā)的多個(gè)版本《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中均明確指出“對(duì)于具有乙型病毒性肝炎背景的肝癌患者，隨訪過程中應(yīng)特別注意檢測(cè)肝功能，監(jiān)測(cè)HBV-DNA載量”[27]。本研究發(fā)現(xiàn)造成抗乙肝治療不規(guī)范的主要原因有對(duì)藥物的依從性差，病人不能及時(shí)隨訪進(jìn)行藥物檢測(cè)等。這就要求我們?cè)谝院蟮墓ぷ髦凶龅饺缦氯c(diǎn)：①關(guān)注病人個(gè)體差異和依從性，從是否伴隨合并癥及既往的抗病毒史等多個(gè)角度進(jìn)行綜合考慮；②在醫(yī)患溝通過程中應(yīng)明確抗乙肝病毒治療對(duì)于整體治療的重要性；③進(jìn)一步完善隨訪體系，隨訪過程中注意在正規(guī)機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)HBV-DNA 載量，及時(shí)指導(dǎo)下一步治療。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，針對(duì)HBV 相關(guān)性肝癌病人制定治療方案不能忽略抗肝炎病毒的治療。積極進(jìn)行人群宣教，規(guī)范抗乙肝病毒治療可有效降低肝癌復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率?？共《局委熓锹砸腋蔚年P(guān)鍵治療手段之一，要實(shí)施規(guī)范、個(gè)體化治療，需要長(zhǎng)期、持久、最大限度的抑制乙肝病毒，才能使病人最大程度獲益。

（利益沖突：無）