杜玉冬，吳陽陽 ，屈瀟瀟，哈靈俠

隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的迅速發(fā)展和完善，它被廣泛應用于不孕癥的治療，大大提高了臨床妊娠率。近年來，國內(nèi)大部分生殖醫(yī)學中心的體外受精-胚胎移植(IVF)成功率均已達到40%，但成功“抱嬰回家”的概率仍低于30%[1]。生化妊娠(BP)是指血或尿中的人絨毛膜促性腺激素(HCG)表現(xiàn)為短暫陽性，經(jīng)B超探查未見孕囊，之后由于某些不明原因致使受孕的過程自然終止[2]。生化妊娠在 IVF中高達12%～30%[3]。其發(fā)生機制至今不詳，研究發(fā)現(xiàn)高齡、染色體異常、子宮內(nèi)膜容受性、胚胎質(zhì)量下降等因素均可能導致生化妊娠[4]。本研究通過回顧性分析我中心近年來行新鮮胚胎移植發(fā)生生化妊娠的患者資料，探討其可能發(fā)生的危險因素，以期為臨床的個體化干預提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究納入了2015年5月至2022年3月于寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院生殖醫(yī)學中心行IVF/ICSI-EF的患者共787例。依據(jù)患者的妊娠結(jié)局將生化妊娠的207例患者納為研究組，580例成功獲得臨床妊娠且活產(chǎn)分娩的患者為對照組。納入女方因輸卵管因素、排卵障礙及男方因素等不孕原因接受IVF/ICSI治療的患者。排除伴有嚴重慢性疾病及合并內(nèi)外科疾病的患者。本研究已通過我院生殖醫(yī)學倫理委員會審核，患者充分知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法：根據(jù)患者年齡、卵巢儲備功能及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等情況來決定超促排卵方案及促性腺激素(Gn)啟動劑量。促排卵過程中根據(jù)陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況及性激素水平，調(diào)整Gn的用量。B超顯示2～3個平均卵泡直徑≥18 mm時，予HCG或艾澤扳機。于扳機后34～36 h采卵，依據(jù)男方精液情況決定授精方式，取卵后3～5 d 行卵裂期胚胎移植或囊胚移植，移植后常規(guī)行黃體支持。胚胎質(zhì)量依據(jù)胚胎形態(tài)學參數(shù)對卵裂期胚胎進行評分[5]，依據(jù)Garnder評分標準對囊胚進行分級[6]。

1.3 資料收集：收集患者的一般情況，包括年齡、BMI、不孕年限、不孕類型、基礎內(nèi)分泌水平、抗繆勒氏管激素(AMH)、不孕因素、超促排卵方案、Gn用量、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日雌二醇、孕酮水平、獲卵數(shù)、MII卵數(shù)等臨床指標、實驗室相關指標和移植胚胎情況。

1.4 妊娠判斷：移植后2周復診進行血HCG檢測，血HCG≥25 IU/mL即妊娠陽性，確定妊娠后2周B超確定孕囊數(shù)目，若在此期間血HCG呈下降且宮腔內(nèi)無明顯孕囊回聲則為生化妊娠。若探及宮內(nèi)孕囊、胚芽及胎心搏動則為臨床妊娠，并隨訪至正?；町a(chǎn)。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較：研究組患者的人工流產(chǎn)次數(shù)、人工流產(chǎn)超過2次比例、伴卵巢儲備功能減退、子宮內(nèi)膜息肉及宮腔粘連的比例均高于對照組，bT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組間患者年齡、不孕年限、不孕類型、自然流產(chǎn)次數(shù)、異位妊娠次數(shù)、胚胎停育次數(shù)、BMI、基礎內(nèi)分泌激素、輸卵管因素、PCOS、其他子宮因素(子宮肌瘤、子宮畸形、子宮內(nèi)膜異位癥)及男方因素所占比例，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者的一般情況比較

2.2 超促排卵方案及移植情況:研究組采用長方案的比例、HCG日子宮內(nèi)膜厚度及移植優(yōu)質(zhì)胚胎比例均低于對照組，采用無降調(diào)促排卵方案的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；將HCG日子宮內(nèi)膜厚度分組后，發(fā)現(xiàn)研究組HCG日子宮內(nèi)膜厚度<8 mm比例高于對照組，HCG日子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm比例低于對照組(P<0.05)。2組間受精方式、Gn用量、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN卵數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜分型、HCG日E2水平、HCG日P水平及移植胚胎階段差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者超促排卵方案及移植情況比較

2.3 多因素回歸分析:將上述單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素，如bT水平、人工流產(chǎn)史、卵巢儲備功能減退、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、移植優(yōu)質(zhì)胚胎納入logistic回歸分析。通過分析可得出bT水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度及移植優(yōu)質(zhì)胚胎均為生化妊娠的影響因素，見表3。

表3 生化妊娠影響因素回歸分析

3 討論

研究表明約2/3的患者因子宮內(nèi)膜因素導致種植失敗[7]。子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)和容受性都與妊娠結(jié)局密切相關。本研究結(jié)果顯示研究組人工流產(chǎn)次數(shù)較對照組升高，且人工流產(chǎn)次數(shù)≥2次、宮腔粘連及子宮內(nèi)膜息肉所占比例均高于對照組。多次人工流產(chǎn)易損傷子宮內(nèi)膜，導致子宮內(nèi)膜炎及宮腔粘連等，降低子宮內(nèi)膜容受性，從而影響胚胎著床過程，使生化妊娠發(fā)生的風險增加[8]。此外，Zanetti[2]等研究顯示生化妊娠患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯降低，這與本文研究結(jié)果一致。大量研究表明HCG日子宮內(nèi)膜厚度<8 mm時臨床妊娠率及活產(chǎn)率下降，而早期妊娠丟失率呈顯著增加[9]。本研究結(jié)果顯示生化妊娠組HCG日子宮內(nèi)膜厚度<8 mm占比較臨床妊娠組升高，說明薄型子宮內(nèi)膜可能影響胚胎植入導致生化妊娠。另外，隨著子宮內(nèi)膜厚度的增加，胚胎著床率與臨床妊娠率亦明顯增高。進一步行l(wèi)ogistic回歸發(fā)現(xiàn)HCG日子宮內(nèi)膜厚度為生化妊娠的影響因素。因此，針對子宮內(nèi)膜偏薄的患者通過個體化治療改善子宮內(nèi)膜厚度有助于減少生化妊娠的發(fā)生。有研究表明子宮內(nèi)膜類型亦可能影響妊娠結(jié)局[10]，但在本研究中2組間HCG日子宮內(nèi)膜類型均無顯著差異，部分學者認為監(jiān)測子宮內(nèi)膜血流對預測妊娠結(jié)局可能更有價值[3]。

本研究顯示生化妊娠組伴卵巢儲備功能減退比例高于臨床妊娠組，移植優(yōu)質(zhì)胚胎比例低于臨床妊娠組。當卵巢儲備功能低下時可影響卵母細胞質(zhì)量及胚胎發(fā)育潛能，從而導致妊娠丟失率增加。同時，研究顯示優(yōu)質(zhì)胚胎的著床率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率顯著高于非優(yōu)質(zhì)胚胎[11]。王智超[12]等研究表明當優(yōu)質(zhì)胚胎率≥50%時可降低生化妊娠發(fā)生率，本文研究結(jié)果與其一致。因此，選擇移植優(yōu)質(zhì)胚胎可一定程度避免生化妊娠的發(fā)生。此外，有學者認為增加移植胚胎的數(shù)量亦可以顯著提高臨床妊娠率，但多胎妊娠率及圍生期并發(fā)癥風險也會相應增加[13]，本研究結(jié)果顯示2組間移植胚胎數(shù)目并無明顯統(tǒng)計學差異，提示通過增加移植胚胎數(shù)目并不能減少生化妊娠的發(fā)生。囊胚培養(yǎng)能夠篩選出更具有發(fā)育潛能的胚胎，相比移植卵裂期胚胎，移植囊胚可獲得更高的著床率及臨床妊娠率[14]。雖然本研究中生化妊娠組囊胚移植率高于臨床妊娠組，但無顯著統(tǒng)計學差異，可能因2組患者移植囊胚數(shù)目均較少，存在數(shù)據(jù)偏倚，后續(xù)需擴大樣本量進行進一步研究證實。

本研究結(jié)果顯示與臨床妊娠組相比，生化妊娠組bT水平顯著降低，logistic回歸分析顯示bT水平為生化妊娠的保護因素。但目前bT水平能否預測妊娠結(jié)局存在爭議。因此，對于bT水平較低的不孕癥患者，給予個體化、精準化的雄激素預處理，可能會降低生化妊娠的發(fā)生率。