袁慶華

（北大荒集團(tuán)神經(jīng)精神病防治院精神科，黑龍江 佳木斯，154002）

焦慮癥是一種常見的精神障礙，其患病率較高且近年來呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，持續(xù)焦慮情緒體驗(yàn)為其主要特征，多表現(xiàn)為緊張不安、手抖、心悸等癥狀，若不及時(shí)采取有效的治療手段，可能會(huì)誘發(fā)心血管疾病，甚至成為腫瘤的誘因，嚴(yán)重危害患者的身體健康[1]。臨床多采用安定類藥物及抗抑郁藥治療此病，安定類藥物如阿普唑侖見效快，有一定的抗焦慮效果，但藥效持續(xù)時(shí)間短，且容易產(chǎn)生依賴性，不宜長(zhǎng)期使用。相關(guān)研究證明，帕羅西汀具有較強(qiáng)的抗抑郁、抗焦慮效果，但焦慮癥病因復(fù)雜繁多，單一使用帕羅西汀的治療效果有限[2]。相較于巴比妥類及苯二氮?類抗焦慮藥物，丁螺環(huán)酮具有抗焦慮效果好、藥效穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)不會(huì)對(duì)身體其他功能產(chǎn)生不良反應(yīng)或引起藥物濫用[3]。帕羅西汀和丁螺環(huán)酮均對(duì)焦慮癥狀有改善作用，但既往研究證明，兩種藥物單獨(dú)使用的效果并不理想[4-5]。鑒于此，為進(jìn)一步提高焦慮癥治療效果，且盡量避免患者產(chǎn)生藥物依賴性，本研究以80例焦慮癥患者為研究進(jìn)行對(duì)照研究，將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于焦慮癥患者的治療中，觀察其臨床效果和不良反應(yīng)，探究其作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月—2021年5月北大荒集團(tuán)神經(jīng)精神病防治院收治的焦慮癥患者80例，按照信封法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各40例，兩組患者一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。所有患者均知情同意參與本研究，且本研究已被北大荒集團(tuán)神經(jīng)精神病防治院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較（[±s）/n（%）]

表1 兩組一般資料比較（[±s）/n（%）]

組別 例數(shù) 性別 年齡（歲） 病程（年） 疾病類型 職業(yè)男女廣泛性焦慮 急性焦慮 學(xué)生 農(nóng)民 工人 辦公室人員聯(lián)合組 40 19（47.50） 21（52.50） 43.84±8.72 1.25±0.21 31（77.50） 9（22.50） 10（25.00） 3（7.50） 8（20.00） 19（47.50）對(duì)照組 40 20（50.00） 20（50.00） 44.25±8.81 1.22±0.32 29（72.50） 11（27.50） 11（27.50） 2（5.00） 9（22.50） 18（45.00）χ2 /t 0.050 0.209 0.496 0.267 0.065 <0.001 0.075 0.050 P 0.823 0.835 0.621 0.606 0.799 1.000 0.785 0.823

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《ICE最新指南概要》中焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡≥18歲；治療前所有納入病例均經(jīng)漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)估且評(píng)分均不低于14分[7]；病程均≥6個(gè)月；均為首次發(fā)病，近2周內(nèi)未接受相關(guān)治療；臨床資料無缺失；無認(rèn)知、智力及表達(dá)障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：癲癇、青光眼患者；繼發(fā)性焦慮癥；丁螺環(huán)酮或帕羅西汀過敏；合并重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；藥物、酒精依賴者；合并重癥肌無力者；合并躁狂癥、精神分裂癥等其他精神疾病者；備孕、妊娠及哺乳期患者；中途退出研究者。

1.3 方法

對(duì)照組給予帕羅西汀[生產(chǎn)企業(yè)：葛蘭素史克（天津）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043，規(guī)格：20 mg/片(以C19H20FNO3計(jì))]，口服，第1周劑量為20 mg/d，第2周可根據(jù)病情將劑量增加至30～50 mg/d，最大劑量不超過50 mg/d。

聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上另給予丁螺環(huán)酮（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991024，規(guī)格：5 mg/片），口服，第1周劑量5 mg/次，2次/d，第2周可根據(jù)病情增加至10 mg/次，2次/d。聯(lián)合組帕羅西汀服用方法同對(duì)照組。

兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。兩組治療過程中均不額外加用其他抗抑郁藥物。用藥期間，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)，同時(shí)注意加強(qiáng)安全防護(hù)。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后焦慮癥狀。借助HAMA對(duì)兩組焦慮癥患者的焦慮程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。量表共14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目均采用5級(jí)評(píng)定法，0、1、2、3、4分分別表示無癥狀、癥狀較輕、中等程度、癥狀較重、癥狀極重。總分56分，評(píng)分<7分視為無焦慮；7分≤評(píng)分 <14分視為可能有焦慮；14分≤評(píng)分<21分視為肯定有焦慮；21分≤評(píng)分<29分視為肯定有明顯焦慮；評(píng)分≥29分可能有嚴(yán)重焦慮。

②比較兩組患者治療前后抑郁程度。應(yīng)用蒙哥馬利抑郁量表（MADS）評(píng)估，共包含10個(gè)條目，得分范圍為0～60分，得分越高，提示抑郁越嚴(yán)重。

③比較兩組臨床療效。HAMA評(píng)分降低75%以上為治愈，50%

④比較兩組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平。分別于治療前后，抽取患者清晨靜脈血4 mL，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）水平。試劑盒購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

⑤比較兩組治療期間不良反應(yīng)。丁螺環(huán)酮常見的不良反應(yīng)包括目眩、頭暈、頭痛、惡心、耳鳴、神經(jīng)過敏等；帕羅西汀常見不良反應(yīng)有厭食、口干、惡心、頭疼、便秘等。不良反應(yīng)發(fā)生率 =（頭暈頭痛+惡心嘔吐+便秘+口干+出汗）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較

治療前，兩組HAMA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組HAMA評(píng)分均明顯降低，且與對(duì)照組對(duì)比，聯(lián)合組明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較 （ ±s，分）

表2 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較 （ ±s，分）

組別 例數(shù) HAMA評(píng)分 t P治療前 治療后聯(lián)合組 40 26.82±4.65 11.39±2.04 19.219 <0.001對(duì)照組 40 27.65±4.24 18.20±3.69 10.633 <0.001 t 0.834 10.215 P 0.407 <0.001

2.2 兩組治療前后MADS評(píng)分比較

治療前，兩組MADS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組MADS評(píng)分均明顯降低，且與對(duì)照組對(duì)比，聯(lián)合組明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后MADS評(píng)分比較 （±s，分）

表3 兩組治療前后MADS評(píng)分比較 （±s，分）

組別 例數(shù) MADS評(píng)分 t P治療前 治療后聯(lián)合組 40 27.75±4.86 10.49±2.10 20.619 <0.001對(duì)照組 40 26.68±4.93 15.34±3.22 12.180 <0.001 t 0.978 7.979 P 0.331 <0.001

2.3 兩組治療有效率比較

聯(lián)合組治療有效率為92.50%（37/40），高于對(duì)照組治療有效率的72.50%（29/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療有效率比較 [n（%）]

2.4 兩組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前，兩組DA、NE、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組上述指標(biāo)水平均明顯升高，且與對(duì)照組對(duì)比，聯(lián)合組水平均更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 （±s，ng/L）

表5 兩組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 （±s，ng/L）

注：與治療前相比，aP<0.05。

組別 例數(shù) DA NE 5-HT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 40 4.86±0.85 9.42±1.74a 42.26±8.12 86.64±11.41a 229.59±15.54 358.22±50.32a對(duì)照組 40 5.13±0.79 7.52±1.28a 41.81±8.23 69.74±9.48a 232.61±16.13 312.73±41.28a t 1.472 5.563 0.246 7.205 0.853 4.420 P 0.145 <0.001 0.806 <0.001 0.396 <0.001

2.5 兩組治療前后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.50%（7/40），對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%（5/40），兩組間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后不良反應(yīng)情況比較[n（%）]

3 討論

焦慮癥是指人對(duì)現(xiàn)實(shí)或未來事物的價(jià)值特性出現(xiàn)嚴(yán)重惡化趨勢(shì)所產(chǎn)生的情感反應(yīng)。近年來，伴隨社會(huì)大眾工作壓力、學(xué)習(xí)壓力、生活壓力增加，該疾病發(fā)生率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，且發(fā)病年齡趨于年輕化。發(fā)病后，患者多表現(xiàn)為緊張、不安、憂慮、煩惱等不愉快的復(fù)雜情緒狀態(tài)，部分伴有心悸、出汗、手抖、尿頻等自主神經(jīng)功能癥狀。在健康人中，生活中遇到不順的事情或者對(duì)即將到來的事情擔(dān)心，會(huì)產(chǎn)生適當(dāng)?shù)慕箲]，這屬于正常的生理情緒，但這種情緒一旦過度、持續(xù)，就需要考慮是否屬于非正常、病理性的焦慮，廣義上的焦慮是指無明確的焦慮因素，但焦慮情緒嚴(yán)重持續(xù)性存在，嚴(yán)重者甚至發(fā)展為強(qiáng)迫特性，對(duì)生活失去希望，或產(chǎn)生自殘或者自殺的行為。焦慮癥的病因之一是腦部生理性異常，例如乳酸鹽代謝異常、神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)等。針對(duì)此類疾病，臨床常采用藥物方法進(jìn)行治療，種類較為多樣，作用機(jī)制不一，如何結(jié)合患者實(shí)際選擇一種針對(duì)性強(qiáng)、不良反應(yīng)小的藥物方案至關(guān)重要，也是醫(yī)患共同關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。

蔣碩等[9]將帕羅西汀與丁螺環(huán)酮兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療老年抑郁癥伴焦慮癥患者，結(jié)果顯示其效果優(yōu)于單獨(dú)使用帕羅西汀。本研究結(jié)果與之一致，治療后聯(lián)合組HAMA評(píng)分更低，療效更高（P<0.05），說明丁螺環(huán)酮聯(lián)用帕羅西汀有利于緩解焦慮癥狀，還能提高治療效果。

DA、NE、5-HT均屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其神經(jīng)元廣泛分布于不同核團(tuán)及腦區(qū)，參與機(jī)體的情緒調(diào)節(jié)[10]。當(dāng)突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平異常、神經(jīng)傳遞功能紊亂時(shí)，機(jī)體表現(xiàn)出焦慮狀態(tài)，DA、NE、5-HT等中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)可通過促進(jìn)下丘腦激素的分泌與釋放促使垂體前葉促激素釋放，導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高而損害腦部神經(jīng)元，使機(jī)體情緒調(diào)節(jié)受到影響，病情加重[11-12]。帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，在臨床上應(yīng)用廣泛，其對(duì)突觸前膜再攝取5-HT起阻礙作用，使得突觸間隙中5-HT含量增高，增強(qiáng)5-HT神經(jīng)傳遞功能，且能改善神經(jīng)元相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能，因而焦慮癥患者的臨床癥狀得以有效改善[13]。丁螺環(huán)酮可刺激突觸后膜，選擇性地與5-HT1A受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗焦慮作用，具有抗焦慮有效性強(qiáng)且穩(wěn)定的特點(diǎn)，不易引起患者依賴性及其他不良反應(yīng)[14]。本研究中，治療后患者神經(jīng)遞質(zhì)水平均明顯升高，且相較于對(duì)照組，聯(lián)合組更高（P<0.05）。提示兩種藥物合用有助于調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)水平。其原因可能：帕羅西汀通過抑制突觸前膜攝取5-HT而增加其濃度，丁螺環(huán)酮?jiǎng)t可通過參與5-HT1A受體激活的過程促進(jìn)5-HT的釋放，提高5-HT能神經(jīng)元功能[15-16]。兩種藥物作用途徑不同，因而聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。夏鳴華等[17]研究結(jié)果顯示，在治療老年期焦慮癥過程中應(yīng)用丁螺環(huán)酮，可調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)水平變化，與本研究結(jié)果一致。此外，本研究結(jié)果中，聯(lián)合組不良反應(yīng)略多于對(duì)照組，可能是兩種藥物合用，不良反應(yīng)發(fā)生的概率疊加導(dǎo)致的，但不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明丁螺環(huán)酮與帕羅西汀聯(lián)合使用的安全性較好。

綜上所述，聯(lián)合治療方案對(duì)于治療焦慮癥患者，不但能有效緩解焦慮癥狀，還可調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)水平，安全性尚可，值得應(yīng)用。本研究也存在一定的不足，如樣本量少、樣本選取不典型、未開展多中心隨訪研究等，未來研究中可進(jìn)一步規(guī)避不足，進(jìn)行深入探討。