冷 淇 王曉璐 蘇建玲 秦勇

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州，310003；2.中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院深圳福田風(fēng)濕免疫科，廣東 深圳，518000；3.廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州，510000；4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，黑龍江 哈爾濱，150000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是獲得性免疫缺陷性疾病，T淋巴細(xì)胞病態(tài)表達(dá)、增殖分化產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，其也是SLE發(fā)病的標(biāo)志之一。其中IL-6可加速單核細(xì)胞產(chǎn)生，經(jīng)證實(shí)外周血IL-6、5-HT與情緒障礙發(fā)病有關(guān)，神經(jīng)精神狼瘡患者體內(nèi)IL-6水平顯著升高[1-3]。存在抑郁行為的小鼠隨著血清中IL-6水平的升高逐漸表現(xiàn)出焦慮現(xiàn)象，經(jīng)抗感染治療后得到緩解[4]。當(dāng)自身抗體刺激人體單核細(xì)胞時(shí)，可通過激活單核細(xì)胞表面抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，而脫羧前的5-HT通過抑制脂多糖誘導(dǎo)IL-6表達(dá)被證實(shí)有抗感染作用，且5-HT在神經(jīng)系統(tǒng)和代謝疾病中發(fā)揮作用，為進(jìn)一步研究SLE焦慮抑郁分子作用提供基礎(chǔ)[5-7]。

隨著社會-心理-生物醫(yī)學(xué)模式受到重視，心理健康已成為SLE治療中重要的評價(jià)指標(biāo)，情緒健康對疾病預(yù)后起著至關(guān)重要的作用[8]。彩色腦地形圖是在腦電圖（EEG）的基礎(chǔ)上對信號進(jìn)行二次處理，將曲線波形轉(zhuǎn)變成能夠定位和定量的彩色圖像，使腦電波頻率的改變部位及范圍客觀地顯示出來。EEG廣泛應(yīng)用于診斷焦慮和抑郁，對單相抑郁和雙相抑郁的區(qū)分有明確意義[9-10]。本研究除對比SLE焦慮抑郁程度的腦地形圖特點(diǎn)外，分析IL-6和5-HT與SLE焦慮抑郁不同程度的相關(guān)性，提高醫(yī)生預(yù)判SLE情緒異常的準(zhǔn)確性并為治療SLE焦慮抑郁提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2020年4月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院治療的SLE患者107例為研究對象。所有患者均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，本研究通過哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意（倫理號：KY2016-208）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：>18歲，可與研究員正常交流的患者且符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：①頰部平坦或高于表皮的固定紅斑；②盤狀紅斑；③光過敏；④口腔潰瘍；⑤累及2個(gè)或多個(gè)的外周非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，伴壓痛、腫脹或積液；⑥胸膜炎或心包炎；⑦持續(xù)蛋白尿（>0.5 g/d或>3+）或任何類型的細(xì)胞管型（紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒或混合管型）；⑧癲癇發(fā)作或精神疾病發(fā)作（除藥物或已知的代謝紊亂如尿毒癥、酮癥酸中毒以及電解質(zhì)紊亂）；⑨血液學(xué)疾病，溶血性貧血（網(wǎng)織紅細(xì)胞增多）、白細(xì)胞減少（<4×109/L，2次或2次以上）、淋巴細(xì)胞減少（<1.5×109/L，2次或2次以上）或血小板減少（<100×109/L，無導(dǎo)致血小板減少藥物損害史）；⑩免疫學(xué)異常，抗雙鏈DNA陽性、抗Sm陽性或抗磷脂抗體陽性（IgG或IgM抗心磷脂抗體血清滴度異常；用標(biāo)準(zhǔn)方法測狼瘡抗凝試驗(yàn)陽性；梅毒螺旋體制動(dòng)反應(yīng)或以螺旋體抗體吸收實(shí)驗(yàn)熒光法確定的梅毒假陽性血清試驗(yàn)陽性至少6個(gè)月）；?排除藥物引起的狼瘡綜合征的情況下，以免疫熒光法檢測抗核抗體滴度異常。符合上述11項(xiàng)中任何4項(xiàng)或4項(xiàng)以上者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①神志不清、聾啞等言語交流障礙的患者；②伴有嚴(yán)重的心功能不全、嚴(yán)重的肝腎損傷或其他重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷的患者；③存在中樞神經(jīng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者；④患有可導(dǎo)致腦萎縮疾病的患者，例如中風(fēng)、腎衰竭、高血壓、糖尿病和藥物或酒精依賴；⑤有癲癇病史的患者，除小兒驚厥病史。

1.3 方法

患者確診SLE后2 d內(nèi)，簽署知情同意書并對其發(fā)放焦慮自評量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）和抑郁自評量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）。研究人員說明填表方法，由患者自己選擇問題的對應(yīng)答案，當(dāng)患者出現(xiàn)題目理解障礙時(shí)研究人員協(xié)助負(fù)責(zé)解釋說明表格內(nèi)容但避免詢問任何暗示性或傾向性問題，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和客觀性。調(diào)查之前所有研究人員均接受培訓(xùn)，包括熟悉問卷上的所有問題以及如何解釋患者不理解的問題。納入患者行彩色腦地形圖、蝶骨電極刺激和閃光刺激，同時(shí)收取患者血液標(biāo)本。

1.3.1 量表處理方法

SAS、SDS量表在心理衛(wèi)生評定的時(shí)候使用標(biāo)準(zhǔn)分，即按照量表使用規(guī)定進(jìn)行原始粗分的原始分的1.25倍取整數(shù)部分，≤50分認(rèn)為患者焦慮、抑郁評分處于正常分值范圍，>50分認(rèn)為患者存在焦慮或抑郁，50～59分為輕度焦慮或抑郁、60～69分為中度焦慮或抑郁、>70分為重度焦慮或抑郁[12]。

1.3.2 腦電地形圖檢查方法

腦電地形圖（topographical map of brain）為腦電波各頻段內(nèi)功率值用不同顏色表示的球面頭皮展成的平面圖形。本次共47例女性患者行腦電地形圖檢查，在頭部安裝16個(gè)頭皮電極，另在蝶骨處各加1個(gè)電極，患者保持清醒安靜閉目狀態(tài)，進(jìn)行睜閉眼實(shí)驗(yàn)、過度喚醒實(shí)驗(yàn)（持續(xù)3 min）、閃光刺激以及蝶骨電極，描記20～30 min。

1.3.3 血清標(biāo)本收集及檢測

受檢者空腹至少8～10 h，抽取肘靜脈血5 mL，使用不含熱源和內(nèi)毒素的試管，放于高速離心機(jī)中以3 000 r/min的速度，離心10 min，取上清液分裝于EP管中，做好標(biāo)簽，放置于-80℃冰箱中待檢。按照Human 5-HT、Human IL-6 ELISA試劑盒操作要求進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)基本資料及量表結(jié)果。在滿足統(tǒng)計(jì)方法所要求的正態(tài)性前提下，對屬于連續(xù)變量的基線資料，計(jì)算其與SAS、SDS評分的相關(guān)性及相關(guān)系數(shù)γ；對屬于分類變量基線資料進(jìn)行SAS、SDS評分的t檢驗(yàn)（二分類）或方差F檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較有無焦慮/抑郁組與5-HT和IL-6滴度上的差異，采用方差分析比較抑郁嚴(yán)重程度在5-HT和IL-6滴度上的差異。

2 結(jié)果

2.1 107例患者基本資料與SAS、SDS評分

共納入107例患者，其中女性97例、男性10例。由于SLE女性發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性，且情緒異常不排除男女性別及體內(nèi)激素水平差異，故分組研究中涉及性別差異的均為排除男性患者研究組。其中SAS評分>50分焦慮組57例（占58.8%），SDS評分 >50分抑郁組41例（占42.2%）。見表1。

表1 107例患者基本資料與SAS/SDS量表評分 （±s）

表1 107例患者基本資料與SAS/SDS量表評分 （±s）

基本資料 百分比（%） SAS（分） SDS（分）性別男 9.3 39.6±9.7 36.1±10.7女 90.7 48.3±14.6 44.6±12.7吸煙飲酒焦慮程度抑郁程度有 21.5 57.8±12.1 54.9±11.1無 78.5 44.6±13.7 40.8±11.5有 23.4 56.7±8.2 51.1±9.6無 76.6 44.7±14.7 41.6±12.8輕 32.7 53.9±3.0中 17.8 64.4±2.9重 4.7 73.8±1.5輕 26.2 53.8±3.0中 10.3 63.5±3.1重 2.8 72.7±3.1

2.2 彩色腦地形圖與焦慮抑郁

檢查結(jié)果正常的患者26例占55.3%。15例回報(bào)主要表現(xiàn)為在α頻段出現(xiàn)低功率陰影，其功率值在1.5 μV以下，功率分布失去正常分布狀態(tài)，不規(guī)則且不對稱，偶爾在β頻段或θ頻段出現(xiàn)高功率陰影。頻率8～10 c/s，波幅20～70 μv，閃光刺激反應(yīng)時(shí)，誘發(fā)的慢波略增多，蝶骨電極刺激時(shí)以枕部優(yōu)勢出現(xiàn)較多，呈對稱性分布，為輕度異常，占31.9%；6例回報(bào)頻率偏慢，以θ波及δ波活動(dòng)為主，有少量α波發(fā)放，在α頻段出現(xiàn)低功率陰影，功率分布不規(guī)則不對稱。常在β和θ頻段出現(xiàn)高功率陰影，顯著性概率性地形圖出現(xiàn)高偏離度改變，SD>5，閃光刺激反應(yīng)時(shí)枕部慢波不受抑制，蝶骨電極以枕部顯著且左右對稱性差，為中度異常，占12.8%。輕度異常組中有焦慮抑郁傾向的患者占85.7%。見圖1。而中度異常組中有抑郁傾向的患者可達(dá)95%。見圖2。

圖1 輕度異常

圖2 中度異常

2.3 5-HT與焦慮抑郁

有、無抑郁組在5-HT滴度上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但有、無焦慮組在5-HT滴度上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。抑郁嚴(yán)重程度在5-HT滴度上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=16.938，P＝0.001），兩兩比較顯示，抑郁中、重組5-HT滴度明顯小于病情輕組，無抑郁和輕組5-HT滴度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表2 97例女性SLE患者有無焦慮/抑郁與5-HT滴度比較（±s，分）

表2 97例女性SLE患者有無焦慮/抑郁與5-HT滴度比較（±s，分）

組別 5-HT滴度 t P SAS <50分 110.86±24.24 1.877 0.064≥50分 102.27±20.63 SDS <50分 145.61±16.73 12.117 0.001≥50分 83.97±10.65

表3 97例女性SLE患者抑郁嚴(yán)重程度在5-HT滴度上的差異比較（±s，分）

表3 97例女性SLE患者抑郁嚴(yán)重程度在5-HT滴度上的差異比較（±s，分）

注：與無比較，*P<0.05；與輕比較，△P<0.05；無與輕比較，P>0.05。

組別 5-HT滴度 F P無145.61±16.73抑郁 輕88.81±7.47中79.25±3.29*△重57.73±4.17*△16.938 0.001

2.4 血清IL-6水平與焦慮抑郁

有、無焦慮組在IL-6滴度上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而有、無抑郁組滴度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。抑郁嚴(yán)重程度在IL-6滴度上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.814，P=0.026），兩兩比較顯示，抑郁中、重組IL-6滴度大于無抑郁、抑郁輕組，抑郁重組的IL-6滴度大于抑郁中組，抑郁輕組IL-6滴度大于無抑郁組。見表5。外周血IL-6滴度與抑郁程度呈正相關(guān)。

表4 97例女性SLE患者有無焦慮/抑郁與IL-6滴度比較 （±s，分）

表4 97例女性SLE患者有無焦慮/抑郁與IL-6滴度比較 （±s，分）

組別 IL-6滴度 t P SAS <50分 4.82±3.67 -4.762 0.724≥50分 8.81±4.31 SDS <50分 3.26±1.93 -10.897 0.001≥50分 13.31±5.67

表5 97例女性SLE患者抑郁嚴(yán)重程度與IL-6滴度的差異比較（±s，分）

表5 97例女性SLE患者抑郁嚴(yán)重程度與IL-6滴度的差異比較（±s，分）

注：與無比較，*P<0.05；與輕比較，△P<0.05；與中比較，?P<0.05。

組別 IL-6滴度 F P無3.26±1.93抑郁9.65±1.13*中18.57±1.67*△重26.90±1.23*△?輕14.814 0.026

2.5 SAS與SDS得分的相關(guān)性分析

107例SLE患者中，有58例的SAS量表得分 >50分，占54.2%；有38例的SDS量表得分 >50分，占35.5%。采用Pearson相關(guān)系數(shù)研究SAS評分與SDS評分的相關(guān)性，結(jié)果顯示SAS評分與SDS評分的相關(guān)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），相關(guān)系數(shù)為0.961，說明SAS評分與SDS評分存在顯著相關(guān)。見圖3。

圖3 SAS評分與SDS評分的散點(diǎn)圖

3 討論

SLE是多器官受累的自身免疫性疾病，當(dāng)累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)稱為神經(jīng)精神狼瘡（NPSLE），它被認(rèn)為是SLE患者常見的死亡原因之一，也是預(yù)后較差的類型之一[13]。SLE伴抑郁的NPSLE發(fā)病率為10.8%～68.0%，而伴焦慮的NPSLE發(fā)病率為15.6%～46.5%，說明焦慮抑郁可作為SLE病程進(jìn)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)被提前預(yù)知，若能在早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，可以大大提高SLE患者的生存質(zhì)量[14]。臨床常用診斷情緒異常的手段除主觀的量表調(diào)查方式外，還有EEG、頭MRI等無創(chuàng)物理檢查形式，近年研究發(fā)現(xiàn)EEG中α波和θ波可作為一種判斷重度抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物學(xué)標(biāo)志[15]。這與本研究發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁患者的α波均失去正常分布狀態(tài)，不規(guī)則、不對稱且中度異常時(shí)以θ波活動(dòng)為主，閃光刺激時(shí)左右對稱性差等結(jié)論基本保持一致。但目前對定量EEG作為評價(jià)重度抑郁癥治療效果的反饋標(biāo)志仍存在爭論，國外學(xué)者認(rèn)為定量EEG在預(yù)測抑郁癥治療結(jié)果方面因陰性報(bào)告不足而顯得不可靠[16]。

重度抑郁癥是目前致殘的主要因素之一，了解其病理生理過程是有效防范疾病進(jìn)展的重點(diǎn)[17]。5-HT由色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶轉(zhuǎn)換成L-5-羥基色氨酸再脫羧后產(chǎn)生，是一種單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知、睡眠等多種人體生理過程[18]。大量研究證實(shí)，重度抑郁癥外周血5-HT水平顯著低于健康對照組[19]。而本研究中SLE伴重度抑郁患者的5-HT水平較輕度抑郁也有明顯的降低，說明5-HT不僅影響情緒，也會影響其嚴(yán)重程度。SLE的精神狀態(tài)與炎癥細(xì)胞因子的活動(dòng)性亦存在密切關(guān)聯(lián)，外周血IL-6與SLE抑郁程度呈明顯正相關(guān)的結(jié)論與Kim等[20]的抑郁癥免疫假說相似，他們認(rèn)為包括IL-6在內(nèi)的細(xì)胞因子會以其特有的方式影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活力，而IL-6遺傳效應(yīng)的研究結(jié)果是有爭議的，Ting等[21]認(rèn)為IL-6活性增加可能通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸或影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝引起抑郁。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高使嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生抑郁樣行為，當(dāng)注射抗IL-6受體后，在抑郁樣小鼠體內(nèi)起效，快速地產(chǎn)生抗抑郁效果，說明炎性因子IL-6水平升高在SLE病程中的應(yīng)激反應(yīng)和加重抑郁障礙中起到重要作用，為SLE伴抑郁障礙的患者在治療過程中使用抗感染治療或者抑郁藥物治療緩解病情提供希望[21-22]。

根據(jù)彩色腦地形圖和外周血特點(diǎn)，當(dāng)彩色腦地形圖呈中度以下變化或5-HT未明顯降低、IL-6未呈明顯升高趨勢，但在與患者交流過程中發(fā)現(xiàn)其存在情緒障礙或自評量表出現(xiàn)輕中度的焦慮或抑郁傾向時(shí)，醫(yī)師應(yīng)該采取更積極的方式應(yīng)對患者的情緒障礙。臨床中常用的情緒異常干預(yù)方式分為藥物治療和非藥物治療，藥物治療常用的黛力新、百憂解、復(fù)方異丙嗪等復(fù)方型溫和藥物，以及烏靈膠囊、芍藥苷等中成藥治療，現(xiàn)證實(shí)芍藥苷可以起到緩解SLE伴抑郁小鼠的抑郁行為[23]。但藥物治療的不良反應(yīng)和SLE多器官免疫的交叉反應(yīng)，使臨床醫(yī)生非必要并不會積極采取抗精神藥物治療，這對一些焦慮抑郁的SLE患者是不友好的。非藥物治療對緩解情緒障礙的作用尤為重要，包括體育鍛煉和心理干預(yù)，在改善SLE疲勞、抑郁、疼痛和生活質(zhì)量方面有不錯(cuò)的效果[24]。近些年，國際上對非藥物治療焦慮抑郁的方式研究逐漸增多，Navarrete等[25]通過10周、120 min/周的認(rèn)知行為療法、放松技巧培訓(xùn)和社交技能訓(xùn)練，與常規(guī)醫(yī)療護(hù)理對比發(fā)現(xiàn)，SLE焦慮抑郁和壓力障礙有顯著改善。Bogdanovic等[26]對病情穩(wěn)定的SLE進(jìn)行3次/周、15 min/次、為期6周的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的中度抑郁狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度情緒障礙，這些方法可以為臨床醫(yī)生提供很好的理論支持。

SLE伴焦慮抑郁造成臨床治療困難，也是影響疾病預(yù)后較大的障礙，所以盡早發(fā)現(xiàn)患者異常情緒并及時(shí)干預(yù)是有效控制SLE疾病的發(fā)展和提高預(yù)后生存質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。本研究采用經(jīng)濟(jì)無創(chuàng)的彩色腦地形圖和外周血細(xì)胞因子IL-6、5-HT檢測，結(jié)合量表區(qū)別情緒異常程度，得到非NPSLE患者情緒異常的影響因素及焦慮抑郁嚴(yán)重程度的判斷結(jié)果，為今后臨床的快速反應(yīng)提供價(jià)值，可進(jìn)一步增大樣本量以提高研究準(zhǔn)確度。