宋偉賢，陳斯寧

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 廣西南寧 530011

2 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西南寧 530000

慢性阻塞性肺病是以持續(xù)氣流受限為特征，可防可治的一種常見肺部慢性炎癥疾病，它是由氣道或肺泡與大量的有毒微粒或氣體接觸而導(dǎo)致的[1]。氣道炎癥COPD發(fā)病核心病理特征之一，釋放大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)支氣管上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞損害，導(dǎo)致了平滑肌增厚、氣道損傷和肺泡結(jié)構(gòu)改變等病理變化。氣道重塑是指氣道結(jié)構(gòu)的變化，如氣道壁增厚和氣道中的膠原蛋白沉淀，由于慢性炎癥損傷和組織修復(fù)過程引起的。隨著對(duì)COPD不斷研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期的慢性氣道炎癥會(huì)改變呼吸道的結(jié)構(gòu)。COPD的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，因此，應(yīng)采取有效的方法來控制呼吸道的炎癥及重塑，并延緩其發(fā)生發(fā)展，成為治療的新方向。近年來，中醫(yī)藥在COPD治療上有顯著療效，特別是在氣道炎癥和重塑方面有較好的療效?，F(xiàn)從COPD氣道炎癥、重塑研究進(jìn)展以及中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀作簡(jiǎn)要綜述。

COPD氣道炎癥機(jī)制

氣道炎癥是COPD發(fā)病機(jī)制的核心，即氣道中性粒細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞增加，煙草煙霧及其它刺激性物質(zhì)進(jìn)入呼吸道后，可活化巨噬細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞，從而釋放出許多促炎介質(zhì)[2]，同時(shí)也會(huì)破壞上皮細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞，樹突細(xì)胞等天然的防御系統(tǒng)[3]。從而導(dǎo)致氣道的損傷與結(jié)構(gòu)變化，包括氣道上皮細(xì)胞變性、粘液過多和支氣管周圍纖維 化[4]，最終導(dǎo)致COPD氣道炎癥的發(fā)生。

1 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞目前被認(rèn)為是COPD主要炎癥細(xì)胞。在COPD患者痰液以及BALF中，中性粒細(xì)胞是最為豐富的細(xì)胞。在促炎介質(zhì)的作用下，在毛細(xì)血管中的中性粒細(xì)胞硬度和粘附分子的表達(dá)升高，并可遷移至肺部感染部位[5]，患者氣道中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增加，加重咳嗽咳痰癥狀。中性粒細(xì)胞分泌的顆粒蛋白和絲氨酸蛋白酶會(huì)導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞、粘液分泌過多，導(dǎo)致疾病進(jìn)展[6]。

2 巨噬細(xì)胞

在COPD發(fā)生發(fā)展中，痰液和肺中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞數(shù)量也逐漸增加。巨噬細(xì)胞衍生的炎癥因子和趨化因子加重氣道炎癥反應(yīng)，氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和纖維化，導(dǎo)致氣道炎癥和重塑[7]。巨噬細(xì)胞還參與了肺組織的損傷及修復(fù)，它能促進(jìn)炎癥后的修復(fù)[8]。

3 T淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥與慢阻肺急性加重期發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9]。CD4+/CD8+ CD8+CD28+T淋巴細(xì)胞占比異常，是COPD患者死亡的危險(xiǎn)因素[10]。氣道、肺實(shí)質(zhì)及外周血中CD8+ T細(xì)胞的增加，導(dǎo)致肺損傷和氣道的堵塞。CD4+T淋巴細(xì)胞主要與免疫功能相關(guān)[11]。

4 炎癥介質(zhì)

炎癥介質(zhì)與COPD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，對(duì)疾病預(yù)后有一定影響。炎癥介質(zhì)活化、聚集、釋放過度是引起疾病加重的重要原因。TNF-α是一種由單核細(xì)胞分泌的炎癥因子，參與機(jī)體感染，創(chuàng)傷，應(yīng)激過程[12]。IL-8、IL-17等炎癥因子可受多種因素刺激后激活中性粒細(xì)胞，釋放炎性介質(zhì)，參與炎性反應(yīng)[13]。炎癥介質(zhì)之間產(chǎn)生協(xié)同作用，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集，進(jìn)一步加重氣道炎性疾病。

COPD氣道重塑機(jī)制

氣道重塑是COPD主要病理特征之一，尤其是小氣道重塑（直徑小于2mm）是COPD持續(xù)性氣流受限的主要原因，目前認(rèn)為，COPD氣道重塑離不開炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等主要方面。

1 炎癥反應(yīng)

香煙煙霧等有害物質(zhì)刺激氣道上皮細(xì)胞，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)氣道，造成氣道壁組織反復(fù)損傷修復(fù)，造成氣道重塑[14]。COPD慢性炎癥由于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等不斷聚集，釋放TNF-α、IL-8等炎癥因子，對(duì)肺部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞。NF-κB磷酸化，可促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而激活氣道、肺實(shí)質(zhì)的炎性反應(yīng)，并發(fā)生氣道壁的損傷[15]。

2 細(xì)胞外基質(zhì)沉積

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）主要由膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、纖維結(jié)合蛋白等組成的。主要維持組織穩(wěn)定性和彈性、參與細(xì)胞遷移及控制行為。MMP-9、MMP-12等蛋白酶的高表達(dá)還可引起病理性基質(zhì)蛋白的降解[16]，金屬蛋白酶組織抑制劑促進(jìn)膠原合成增加和成纖維細(xì)胞增殖[17]。MMPs/TIMPs失衡，造成細(xì)胞外基質(zhì)功能發(fā)生破壞，導(dǎo)致膠原、纖維蛋白等出現(xiàn)失衡現(xiàn)象，最終發(fā)展至氣道重塑[18]。

3 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

有害物質(zhì)刺激氣道產(chǎn)生炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞功能下降并產(chǎn)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）[19]。其特征是組織、細(xì)胞及分子成分發(fā)生變化，對(duì)氣道平滑肌，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，血管及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生影響[20]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞-肌纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，加重上皮纖維化過程，增加 ECM的沉積[21]。上皮細(xì)胞間黏附力下降，細(xì)胞骨架蛋白改變，隨著細(xì)胞的遷移能力增強(qiáng)，相關(guān)的信號(hào)途徑被激活，ECM過度沉積，上皮細(xì)胞纖維化，加重 COPD小氣道實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷，進(jìn)而使氣道重塑加重。

中醫(yī)藥對(duì)COPD氣道炎癥及氣道重塑的干預(yù)作用

COPD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍尚未有明確的說法，慢阻肺為本虛標(biāo)實(shí)之病，臨床上主要以痰、瘀、虛等方面進(jìn)行辨證論治，多運(yùn)用清肺化痰、燥濕健脾、益氣活血等治法治療該疾病。結(jié)合近幾年大量的研究表明，中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)治療作用，運(yùn)用中醫(yī)藥結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)去治療COPD，可以減輕COPD氣道炎癥及氣道重塑，往往能在臨床實(shí)踐中取得不錯(cuò)的效果。

1 對(duì)COPD氣道炎癥機(jī)制的干預(yù)作用

1.1 臨床試驗(yàn)研究 林云梅[22]運(yùn)用參赭鎮(zhèn)氣湯（法半夏10g，蘇子10g，桑白皮12g，枳實(shí)12g，丹參15g，生山藥15g，生芡實(shí)15g，山茱萸18g，生牡蠣18g，生龍骨18g，生赭石20 g，別直參3g，制南星10g，葶藶子15g）加味聯(lián)合沙美特羅替卡松氣霧劑吸入治療COPD患者后，可以降低炎癥因子IL-6、CRP、PCT水平，從而證實(shí)參赭鎮(zhèn)氣湯加味療法有助于減輕COPD患者的氣道炎癥，改善患者肺功能。朱文平[23]研究顯示：清金化痰湯對(duì)COPD急性加重期的患者血清中炎癥因子有一定的抑制作用，如TNF-α，IL-1β（IL-1）的釋放。使得FVC、FEV1、FEV1/FVC的肺功能指數(shù)明顯升高，從而改善患者臨床癥狀。劉潔靜等[24]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用桑白皮湯加減治療COPD急性加重期患者，治療后相關(guān)肺功能指標(biāo)均高于對(duì)照組，血清中PCT、腫瘤壞死因子樣細(xì)胞凋亡弱誘導(dǎo)因子（TWEAK）、IL-1β、IL-17A等炎癥因子的含量均有明顯降低。黃焰[25]等人研究表明運(yùn)用滌濁化痰方（全瓜蔞30g，細(xì)辛5g，桔梗、法半夏、川牛膝、紫菀各15g，萊菔子、枳殼各20g，麻黃、紅花、甘草各6g，射干、款冬花、桃仁、川芎、紫蘇子各10g）治療AECOPD患者，可以改善患者中醫(yī)證候積分以及呼吸困難嚴(yán)重程度評(píng)分，并且炎癥因子TNF-α、hs-CRP、NF-κB等較治療前均明顯降低，肺功能FEV1、FEV1%、PEFR、FEV1/FVC較治療前明顯升高，滌濁化痰方效果顯著，有效減輕氣道炎癥，改善肺功能。劉靖等[26]研究表明，在西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)上予加味皺肺丸治療慢阻肺穩(wěn)定期患者，能顯著提高6min步行試驗(yàn)和中醫(yī)癥狀積分，減少炎癥因子如TNF-α、IL-6、IL-8的含量，從而減輕氣道炎癥反應(yīng)。

1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 鐘勇等[27]使用溫肺扶陽祛痰方（附子12g，干姜12g，肉桂10g，龍骨20g，牡蠣20g，砂仁10g，菟絲子10g，白芥子10g，萊菔子10g，紫蘇子10g，杏仁10g，炙甘草5g）干預(yù)SD大鼠COPD模型，可以改善肺組織炎性浸潤(rùn)、支氣管管腔損傷等病理改變，抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路中TNF-α、IL-6蛋白水平，從而減輕COPD氣道炎癥。符秀曼等[28]探討小青龍加減方治療CS聯(lián)合LPS誘導(dǎo)的COPD小鼠中，可以有效減輕支氣管肺泡白細(xì)胞總數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)肺組織中環(huán)氧合酶2（COX-2）、IL-6蛋白表達(dá)，由于COX-2、IL-6受NF-κB調(diào)節(jié)，從而推斷是通過抑制NF-κB通路，減輕氣道炎癥。夏玉文等[29]研究表明全真一氣湯（熟地黃，白術(shù)，人參，麥冬，五味子，附子，牛膝）治療COPD大鼠模型可以顯著提升人對(duì)氧磷酶－1（PON1）mRNA表達(dá)，從而抑制炎癥因子分泌、減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生，來調(diào)節(jié)COPD大鼠氣道炎癥。陳錦標(biāo)等[30]運(yùn)用清金化痰湯（瓜蔞仁15g，黃芩10g，梔子10g，知母10g，桔梗10g，橘紅5g，茯苓15g，麥冬10g，浙貝母10g，桑白皮15g，甘草6g，桃仁10g，蘇子10g）干預(yù)COPD痰熱證大鼠研究發(fā)現(xiàn)，大鼠氣管上皮細(xì)胞的粘液減少，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，血清中IL8、TNF-α水平顯著降低，肺組織中p-P38蛋白及MUC5AC mRNA 表達(dá)顯著降低。該研究表明，清金化痰湯可能通過調(diào)節(jié)p-P38 蛋白的表達(dá)，從而降低炎癥因子釋放，并一定程度上改善黏液高分泌狀態(tài)。李瑞祥等[31]研究發(fā)現(xiàn)，利金方（黨參10g，黃芪15g，麥冬10g，五味子6g，紫菀10g，川貝6g，蛤蚧10g，白術(shù)10g，防風(fēng)10g，茯苓10g，陳皮6g，甘草6g）治療COPD肺氣虛證大鼠模型，可以降低支氣管肺泡灌洗液（BALF）及血清中IL-6、IL-21炎癥因子水平，并可抑制對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，從而降低炎性細(xì)胞因子的釋放，降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)，達(dá)到COPD的治療效果。

2 對(duì)COPD氣道重塑的干預(yù)作用

2.1 臨床實(shí)驗(yàn)研究 李民友等[32]研究表明，運(yùn)用固本培元湯（炙黃芪20g，川芎10g，葶藶子10g，五味子10g，地龍10g）治療COPD合并衰弱，可以降低氣道重塑因子血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（GTGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b-FGF）、TGF-β1、軟骨糖蛋白39（YKL-39）、激活素A（ActivinA）表達(dá)，從而抑制氣道重塑進(jìn)程，并可改善中醫(yī)證候積分，提升肺功能。陳榮等[33]研究發(fā)現(xiàn)，小青龍湯加減治療COPD急性期患者，可以降低血清中TGF-β1、MMP-9蛋白水平，抑制纖維化的形成，促進(jìn)組織修復(fù)，延緩氣道重塑進(jìn)程，減輕患者的臨床癥狀。劉玉梅等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)基礎(chǔ)上運(yùn)用芪藥補(bǔ)腎方治療COPD穩(wěn)定期患者，血清MMP-9、TGF-β1、層黏連蛋白（LN）水平顯著降低，延緩COPD氣道重塑的進(jìn)程，并可改善肺功能，減輕患者呼吸困難癥狀。王肖艷等[35]研究表明，運(yùn)用二陳湯加味方治療COPD穩(wěn)定期患者，通過ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清中MMP-9、TIMP-1，MMP-9/TIMP-1比值都明顯下降，提示二陳湯加味方劑可能是調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1的機(jī)制，來保護(hù)肺與氣道的結(jié)構(gòu)。彭光耀等[36]研究發(fā)現(xiàn)，采用十味龍膽花膠囊與沙美特羅替卡松聯(lián)合治療COPD急性期患者，通過ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者血清中MMP-2、MMP-9、VEGF含量顯著降低，TIMP-1升高，提示此方案可能與MMP-2、MMP-9、TIMP-1、VEGF的表達(dá)有關(guān)，降低氣道損傷，抑制氣道重塑進(jìn)程。

2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 王晶等[37]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用補(bǔ)肺益腎方可以改善PM2.5暴露加重COPD大鼠氣道重塑模型，通過免疫組化法發(fā)現(xiàn)，大鼠肺組織中VEGF、bFGF、α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白（COLⅠ）和Ⅲ型膠原蛋白（COLⅢ）表達(dá)顯著下調(diào)。ELISA法檢測(cè)支氣管-肺泡灌洗液中MMP-9、MMP-12降低，TIMP-1顯著升高，其可能是通過抑制膠原沉積，改善蛋白酶/抗蛋白酶失衡來延緩氣道重塑進(jìn)程。熊周璇等[38]運(yùn)用補(bǔ)肺益腎方治療CS聯(lián)合細(xì)菌感染的COPD穩(wěn)定期SD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)血清中ColⅠ、ColⅢ、Notch4、Hes1蛋白表達(dá)顯著降低，說明補(bǔ)肺益腎方可以改善COPD大鼠氣道膠原沉積、減輕肺損傷，這可能與調(diào)控NOTCH信號(hào)通路密切相關(guān)。張喆等[39]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用阿膠單位中藥治療COPD模型小鼠，可以改善氣道管壁增厚、官腔狹窄等情況，并可降低肺組織中MMP-2、MMP-9和TGF-β1水平，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而減輕氣道結(jié)構(gòu)破壞，起到改善氣道重塑作用。史良恬等[40]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺活血膠囊治療CS誘導(dǎo)的COPD大鼠模型，能使肺泡較完整、肺泡壁變薄、肺泡融合減少、氣道膠原沉積減少、肺組織中TGF-β1、Smad2/3、Smad4、嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）、MMP-9、TIMP-1蛋白水平均降低，這表明補(bǔ)肺活血膠囊可通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號(hào)通路、蛋白酶失衡等途徑，對(duì)COPD的氣道重塑起到一定的作用。

總 結(jié)

綜上所述，氣道炎癥及重塑在COPD發(fā)病機(jī)制中，起到一個(gè)核心的環(huán)節(jié)。目前慢阻肺急性期治療，主要運(yùn)用支氣管擴(kuò)張劑以及皮質(zhì)醇在內(nèi)的吸入性藥物，以及使用抗生素治療，抑制炎癥反應(yīng)，減輕氣道重塑，并輔以氧療及機(jī)械通氣等。根據(jù)近幾年大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，中醫(yī)藥在參與慢阻肺治療過程中，可以抑制相關(guān)炎癥因子和氣道重塑指標(biāo)，以及信號(hào)通路等途徑去延緩COPD氣道炎癥和氣道重塑進(jìn)程，臨床效果顯著。但目前運(yùn)用中醫(yī)藥治療COPD仍然有一定的局限性：①中醫(yī)藥治療COPD缺乏辨證指南指導(dǎo)，現(xiàn)多是醫(yī)家根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)來擬方用藥，可重復(fù)性差，臨床療效證據(jù)不足。②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面多以西醫(yī)動(dòng)物模型為參照，未能夠打造一個(gè)以中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)來建模的，符合中醫(yī)特色的動(dòng)物模型。③中醫(yī)藥目前研究處于初級(jí)階段，臨床樣本量少，設(shè)計(jì)模式單一，缺乏創(chuàng)新，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充足。今后我們需要運(yùn)用中醫(yī)理論基本知識(shí)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)思想，提高基礎(chǔ)及臨床研究規(guī)范性，以明確中醫(yī)藥作用靶點(diǎn)，多角度研究中醫(yī)藥干預(yù)COPD疾病的產(chǎn)生機(jī)制。