司君齊，王美懿，熱西擔(dān)·努爾買買提，田 晨*

(1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科，天津 300060；2.新疆維吾爾自治區(qū)和田地區(qū)人民醫(yī)院血液科，新疆 和田 848000)

套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)為成熟B細胞淋巴瘤的一種亞型，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的6%～8%[1]。自《套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(2016年版)》發(fā)布以來，極大地促進了我國醫(yī)務(wù)工作者對該病的認識[2]。近年來，隨著二代測序、單細胞測序等技術(shù)的發(fā)展，使我們對MCL的發(fā)生發(fā)展、微環(huán)境改變、耐藥機制等有了更深的認識。同時，針對MCL的靶向與免疫治療藥物也取得了重大進展。為進一步提高我國醫(yī)務(wù)工作者對MCL的認識，規(guī)范MCL的診治，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會與中國臨床腫瘤學(xué)會淋巴瘤專家委員會共同組織國內(nèi)相關(guān)專家經(jīng)過多次討論，制定了《套細胞淋巴瘤診斷與治療中國指南(2022年版)》[3]。為便于讀者更好地理解該指南，本文將結(jié)合指南內(nèi)容對MCL進行進一步介紹，以提高對MCL的認識和診療水平。

1 MCL的診斷

80%以上MCL患者診斷時已處于疾病晚期，精確診斷是分層治療，提高患者預(yù)后的前提。新版指南在MCL的診斷上仍然是通過組織形態(tài)學(xué)和免疫表型等指標確診，較2016版沒有明顯變化。但是新版指南提出了“侵襲性變型”這一新的概念，強調(diào)了有10%～15%的MCL細胞呈“侵襲性變型”(aggressive variants of mantle cell lymphoma，AV-MCL)，可呈多種細胞學(xué)形態(tài)，包括細胞單一的淋巴母細胞樣細胞(母細胞變異型)及多形性更明顯的大而不規(guī)則細胞(多形性變異型)，臨床大多為母細胞變異型。AV-MCL除見于初診患者外，在疾病進程中或在一些復(fù)發(fā)病例中也有發(fā)生，這一類型的腫瘤細胞增殖活性高，預(yù)后較經(jīng)典型MCL差，伴結(jié)外侵犯是其不良預(yù)后因素。Streich等[4]應(yīng)用二代測序和SNP微陣列芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)該亞型MCL細胞會發(fā)生大規(guī)模染色體重排現(xiàn)象，并表現(xiàn)出高度的基因組復(fù)雜性和頻繁的拷貝數(shù)增減。92%的患者發(fā)生CDKN2A/B缺失，62%的患者發(fā)生TP53突變，其他突變包括ATM(53%)、CCND1(38%)、NOTCH1(18%)、NOTCH2(23%)和BIRC3(23%)。AV-MCL對常規(guī)化療反應(yīng)不敏感，自體造血干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)可降低其死亡風(fēng)險[5]。

2 MCL的分期與預(yù)后風(fēng)險評估

對于經(jīng)典型MCL，目前仍推薦采用Lugano修訂的Ann Arbor分期系統(tǒng)。但對于白血病性非淋巴結(jié)型MCL，新版指南推薦參考《中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南》中CLL相關(guān)標準進行分期。預(yù)后評估仍采用套細胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(mantle-cell lymphoma international prognostic index，MIPI)及結(jié)合了Ki-67指數(shù)的MIPI-c評分系統(tǒng)。另外，新版指南增加了CDKN2A缺失可作為MCL患者預(yù)后的生物學(xué)指標，該基因缺失是無事件生存期(event free survival，EFS)和總生存期(overall survival，OS)較短的最重要預(yù)測因子，提示患者對化療不敏感。此外，脾腫大、貧血、血清β2-微球蛋白水平較高亦與患者預(yù)后不佳有關(guān)。臨床上還需注意的是，診斷時雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)受累并不常見，僅約見于1%的患者，但往往提示預(yù)后不佳，有回顧性研究報告了CNS受累MCL患者中位OS僅為3.7個月，該類患者使用大劑量化療及干細胞移植可改善預(yù)后，但仍需大規(guī)模臨床試驗進一步尋找最適治療方案[6]。

新版指南還強調(diào)了遺傳學(xué)異常檢測的重要性，推薦進行IGHV突變及TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC異常的檢測，有條件的患者還可進行二代測序，檢測TP53、ATM、CCND1、KMT2D、SP140、BIRC3、WHSC1、NOTCH1/2、SMARCA4、CARD11和UBR5等。Holl等[7]匯總了2 127例患者數(shù)據(jù)進行Meta分析，描繪了MCL患者的遺傳學(xué)突變，發(fā)現(xiàn)最常見的突變基因是ATM(43.5%)，其次是IGH(38.4%)、TP53(26.8%)、CDKN2A(23.9%)、CCND1(20.2%)，MYC(20.8%)、NSD2(15.0%)、KMT2A(8.9%)、S1PR1(8.6%)和CARD11(8.5%)等。將患者初診與進展/復(fù)發(fā)時突變基因進行比較，發(fā)現(xiàn)進展時常見的基因突變?yōu)锳TM(57.6%)、TP53(43.0%)、CDKN2A(29.5%)和CCND1(27.7%)，且TP53在進展/復(fù)發(fā)患者中突變率明顯上升，表明TP53突變或缺失均與患者不良預(yù)后相關(guān)，若存在多個基因突變或缺失，則患者預(yù)后更差[8]。發(fā)生TP53突變/缺失和CDKN2A缺失的患者更易發(fā)生CNS受累、B癥狀、MIPI 3分和Ki-67≥30%[9]。也有研究表明TP53、ATM和CCND1、NOTCH1等基因突變與患者生存期較短無明顯相關(guān)性[10]。ATM是一種DNA損傷信號啟動激酶，在維持基因組完整性方面發(fā)揮作用，研究表明ATM突變者對放療表現(xiàn)出較高的敏感性，可用以改善患者預(yù)后[11]。需要注意的是，不同研究納入患者存在一定差異，所得出的結(jié)果也不盡相同，因此仍需大規(guī)模試驗以明確基因突變對MCL患者的意義，進一步完善MCL患者的風(fēng)險評估系統(tǒng)。

3 MCL的治療

除極少數(shù)早期局限型患者外，經(jīng)典型MCL一經(jīng)診斷，應(yīng)立即開始治療。白血病性非淋巴結(jié)型MCL及局限的原位套細胞淋巴瘤(in site mantle cell neoplasm，ISMCN)多呈惰性病程，臨床定期隨診，在具有治療指征時再進行治療。

3.1誘導(dǎo)治療 對于Ⅰ期及連續(xù)型Ⅱ期(可放一個靶區(qū)化療)且不伴高危因素的患者，可行單純受累野放療或聯(lián)合免疫化療。非連續(xù)性患者，推薦行常規(guī)免疫化療。對于伴有高危因素的Ⅰ～Ⅱ期患者，按照Ⅲ～Ⅳ期進行治療，新版指南明確定義了高危因素，包括：病變≥5 cm，Ki67>30%，TP53突變/缺失、細胞形態(tài)為侵襲性變型等。

對于年齡≤65歲，且一般狀況良好、適合ASCT的患者，推薦使用利妥昔單抗聯(lián)合含中大劑量阿糖胞苷的方案進行誘導(dǎo)治療，緩解后行ASCT鞏固治療，一線推薦的化療方案有五種：DHAP、CHOP/R-DHAP交替、maxi-CHOP/HD-Ara-C交替、Hyper CVAD/ MA方案交替、R-B/R-C序貫，以上五個方案推薦等級相同，其中R-CHOP/R-DHAP序貫ASCT是目前使用較多的方案。

LyMA試驗證明，R-DHAP方案療效良好，誘導(dǎo)治療4個周期后的總有效率在R-DHA+順鉑組為97%，在R-DHA+卡鉑組為92%，在R-DHA+奧沙利鉑組為100%。R-DHA+順鉑或卡鉑組無進展生存期(progression free survival，PFS)相似，4年P(guān)FS均為65%，而R-DHA+奧沙利鉑組4年P(guān)FS可達86.5%(P=0.02)，后者4年OS率亦優(yōu)于前二者(74.9%vs.92%，P=0.03)[12]。R-B/R-C序貫為比較新的方案，Merryman等[13]匯總了兩項Ⅱ期試驗，共88例患者，在初治、符合移植條件的MCL患者中行3個周期的R-B和3個周期的R-C，然后進行ASCT，在87例有反應(yīng)的患者中，誘導(dǎo)結(jié)束后的總緩解率(overall response rate，ORR)和完全緩解(complete response，CR)率分別為97%和90%。中位隨訪時間為33個月時，3年P(guān)FS率和OS率分別為83%和92%。接受MRD檢測的患者在ASCT后出現(xiàn)較長時間的MRD陰性，只有1例患者復(fù)發(fā)。R-B/R-C后行ASCT可在符合移植條件的MCL患者中實現(xiàn)較高的持久緩解率。來自MCL01 Ⅱ期試驗的長期結(jié)果顯示，R-Hyper CVAD/R-MA方案交替使用4個周期，然后在達到部分反應(yīng)的患者行ASCT。中位隨訪10.5年時，10年P(guān)FS率和OS率分別為35%和61%，其結(jié)果證實了該方案作為年輕患者一線治療方案的有效性[14]。

對于年齡>65歲或一般狀況較差、不適合ASCT的患者，推薦方案為利妥昔單抗聯(lián)合化療，包括B-R、VR-CAP、R-CHOP和R2方案。一項研究將VR-CAP與R-CHOP進行比較，發(fā)現(xiàn)VR-CAP的中位PFS優(yōu)于R-CHOP(24.7個月vs.14.4個月，P<0.001)。此外，多個臨床試驗正嘗試將BTK抑制劑與免疫或化療藥聯(lián)合應(yīng)用，以期取得最佳效果。一項Ⅱ期試驗表明，利妥昔單抗聯(lián)合伊布替尼2年后繼續(xù)單獨使用伊布替尼的老年MCL患者ORR可達96%，其中71%為CR[15]。伊布替尼聯(lián)合苯達莫司汀及利妥昔單抗治療老年MCL患者也取得了良好的療效，中位隨訪84.7個月時，中位PFS可達80.6個月，CR率達65.5%[16]。

對于高?；颊撸绱嬖赥P53突變/缺失、CDNK2A缺失、侵襲性變型、MIPI-c高危組，目前尚無標準的治療方案，可積極參與臨床試驗，探索以新藥為基礎(chǔ)的方案。Tam等[17]的研究納入了24例MCL患者，其中50%患者存在TP53突變，75%的患者預(yù)后評分為高風(fēng)險，前4周給予伊布替尼單藥治療，4周后，逐步加入BCL-2抑制劑維奈托克，直至進展或出現(xiàn)嚴重的不良事件。PET-CT顯示，第16周CR率為42%，療效優(yōu)于該時間點伊布替尼單藥治療(9%vs.42%，P<0.001)。

3.2鞏固治療 對于符合移植條件的年輕患者，推薦在誘導(dǎo)治療后行ASCT鞏固治療，可獲得較長的生存期。Dreyling等[18]的研究納入18～65歲、初治晚期MCL患者，經(jīng)CHOP方案誘導(dǎo)治療達到PR以上療效的患者被隨機分配至ASCT組和α-干擾素組，ASCT組患者的PFS顯著延長，中位時間為39個月，而α-干擾素組的患者為17個月(P=0.010 8)。ASCT組3年OS為83%，而α-干擾素組為77%(P=0.18)。雖然ASCT組在改善患者PFS的同時，也導(dǎo)致了一定的不良反應(yīng)，包括貧血、白細胞減少癥、粒細胞減少癥和血小板減少癥等，但均在可控范圍內(nèi)。但仍有一部分患者在ASCT后復(fù)發(fā)，因此選擇合適的預(yù)處理方案及維持治療方案以進一步改善移植效果，仍是一個值得探索的難題。

3.3維持治療 新版指南推薦年輕患者在接受ASCT鞏固治療后，給予利妥昔單抗(375 mg/m2，每2～3個月1次，共2～3年)或來那度胺(10～15 mg/d，第1～21天，每周期28 d，共24個月)維持治療，可明顯改善患者預(yù)后。Le Gouill等[19]的Ⅲ期臨床試驗納入了299例MCL患者，在接受R-DHAP方案誘導(dǎo)治療后，257例患者進行了ASCT，后隨機分配至利妥昔單抗維持治療組及觀察對照組。利妥昔單抗組4年EFS率為79%，而觀察組為61%(P=0.001)，PFS率為83%vs.64%(P<0.001)。OS率為89%vs.80%(P=0.04)，說明移植后利妥昔單抗維持治療可延長患者的EFS、PFS和OS。Ladetto等[20]開展的一項多中心Ⅲ期試驗，納入了300例年齡<65歲的初治MCL患者，給予R-CHOP方案誘導(dǎo)治療后，PR以上的患者進行ASCT，隨后被隨機分配至接受24個月的來那度胺維持治療或觀察。主要終點為PFS，中位隨訪時間為38個月時，來那度胺組的3年P(guān)FS率為80%，觀察組為64%(P=0.012)。39%的患者因死亡或進展等原因停用來那度胺。2%的患者發(fā)生治療相關(guān)死亡(1例肺炎，1例血栓性血小板減少性紫癜)，盡管毒性不可忽略，但ASCT后應(yīng)用來那度胺維持治療明顯改善了MCL患者的PFS。

對于老年患者，R-CHOP方案誘導(dǎo)治療緩解后給予利妥昔單抗維持治療，可顯著改善患者總生存期，4年生存率可達87%。但對于應(yīng)用BR方案誘導(dǎo)治療的患者，達到CR后繼續(xù)予以利妥昔單抗維持治療并未觀察到OS獲益，在達到PR的患者中應(yīng)用利妥昔單抗，與觀察組相比，OS改善顯著(未達到中位OSvs.1.7年，P=0.006)[21]。

3.4挽救治療 對于復(fù)發(fā)/難治性(relapse or refractory，R/R)患者的治療，目前仍存在一定爭議，鼓勵患者參與臨床試驗。對于非高危患者，推薦以BTK抑制劑、來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗、苯達莫司汀等為主的化療方案。SYMPATICO Ⅲ期臨床試驗納入21例R/R患者，伊布替尼聯(lián)合維奈托克組ORR可達81%，CR率達62%[22]。在Wang等[23]的Ⅱ期試驗中，納入124例R/R MCL患者，予以阿可替尼治療，中位隨訪時間為15.2個月時，81%的患者達到總體緩解，40%的患者達到CR。中位PFS和OS未達到，12個月PFS率和OS率可達67%和87%。澤布替尼在R/R患者中亦取得了良好的療效，中位隨訪35.3個月后，ORR為83.7%，其中77.9%達到CR[24]。NHL-003試驗中接受來那度胺治療的R/R MCL患者的ORR為35%，CR為12%，中位PFS為8.8個月[25]。

對于伴高危因素或二線治療未達CR/失敗的患者，可考慮靶向CD19的CAR-T治療或異基因造血干細胞移植。KTE-X19是一種靶向CD19的CAR-T細胞療法，Wang等[26]的研究納入了68例R/R MCL患者，其中，42例患者(62%)對BTK抑制劑治療無反應(yīng)，18例患者(26%)在接受BTK抑制劑治療出現(xiàn)初始反應(yīng)后復(fù)發(fā)，因此，有88%對BTK抑制劑治療無效。接受KTE-X19治療后，在隨訪至少7個月的患者中，93%的患者獲得客觀反應(yīng)，其中67%為CR，療效可觀。但CAR-T細胞療法引發(fā)的毒性同樣不可忽視：所有68例接受治療的患者均出現(xiàn)至少1種任何級別的不良事件，99%的患者中發(fā)生3級或更高級別不良事件。最常見的3級或以上不良事件是血細胞減少癥(占94%)和感染(占32%)。如何使CAR-T療法增效減毒仍是未來需要著重解決的難題。

此外，還有多種新藥正在進行臨床試驗中，如CD4/6抑制劑阿貝西利、PI3K抑制劑庫潘尼西等，療效同樣值得期待[27-28]。

4 小 結(jié)

指南更新進一步規(guī)范了我國MCL患者的診斷和治療，對不同危險分層的患者予以不同方案的治療，以提高我國MCL的診治水平。然而，目前對于MCL患者的管理，仍存在諸多問題，如現(xiàn)有評價體系仍無法準確早期識別高?；颊?、R/R患者仍無有效治療手段等。應(yīng)鼓勵開展設(shè)計良好的臨床對照試驗，以探索最優(yōu)解，在將來的指南修訂中提供更多的循證證據(jù)。