張迪 管宏鑫 梁新紀(jì) 李琳

(山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001)

在遠(yuǎn)古時(shí)代人們?yōu)榱松婧瓦M(jìn)化保持著超強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)能力?，F(xiàn)今人類的運(yùn)動(dòng)能力出現(xiàn)兩極分化：競(jìng)技場(chǎng)上的更高、更快、更遠(yuǎn)與現(xiàn)實(shí)生活中越來越多的人在享受舒適生活的同時(shí)喪失著運(yùn)動(dòng)能力。運(yùn)動(dòng)能力的喪失被認(rèn)為是促進(jìn)老化和老化相關(guān)疾病的關(guān)鍵因素。研究進(jìn)一步證明運(yùn)動(dòng)能力的喪失誘導(dǎo)某些基因的變化并促進(jìn)衰老發(fā)生〔1〕。運(yùn)動(dòng)作為外因是對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)(內(nèi)因)的一種挑戰(zhàn)。為了適應(yīng)這一挑戰(zhàn)，機(jī)體會(huì)在分子水平，細(xì)胞水平，系統(tǒng)水平發(fā)生一系列的生理適應(yīng)變化，以維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)〔2〕。同時(shí)為了適應(yīng)這一挑戰(zhàn)，體內(nèi)某些核酸，蛋白，分子信號(hào)通路也發(fā)生著變化〔1〕。

老化是一種不可逆的程序性過程，其特征是生理機(jī)能時(shí)間依賴性地逐漸減退，且老化性疾病逐漸發(fā)生、發(fā)展〔3,4〕。原發(fā)性老化是遺傳決定的不可逆的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能時(shí)間依賴性的變化，屬于遺傳控制的程序性變化。在原發(fā)性老化過程中環(huán)境、疾病等多種外部因素對(duì)老化進(jìn)程的影響稱為繼發(fā)性老化，是細(xì)胞的累積損傷〔5,6〕。鑒于繼發(fā)性老化中多種因素(如多器官衰退，代謝障礙，應(yīng)激，能量平衡，體重變化)與運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)，生物醫(yī)學(xué)家認(rèn)為運(yùn)動(dòng)能力的提高是預(yù)防繼發(fā)性老化的重要方法，且運(yùn)動(dòng)在基因水平和蛋白水平起到的保護(hù)作用使我們不得不考慮它可能在延緩原發(fā)性老化中起到重要作用〔7,8〕。

結(jié)合原發(fā)性和繼發(fā)性老化理論提出老化的9個(gè)特征性分子病理損傷：基因不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳學(xué)變化、蛋白穩(wěn)態(tài)損傷、營養(yǎng)感受失調(diào)、線粒體功能損傷、細(xì)胞老化、干細(xì)胞耗竭及細(xì)胞信號(hào)傳遞障礙〔4〕。組學(xué)主要包括基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、脂類組學(xué)、免疫組學(xué)、糖組學(xué)、RNA組學(xué)、影像組學(xué)、超聲組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，使我們能從整體角度出發(fā)去研究人類組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，基因，蛋白及其分子間相互的作用，通過整體分析評(píng)價(jià)人體組織器官功能和代謝狀態(tài)〔9〕。應(yīng)用組學(xué)等現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)業(yè)已證明，運(yùn)動(dòng)能減輕上述全部9個(gè)老化分子病理損傷。換言之，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究成果業(yè)已從分子水平闡明了運(yùn)動(dòng)延緩衰老的分子機(jī)制〔7〕。本文全面綜述了運(yùn)動(dòng)減緩老化的這9種分子病理研究進(jìn)展：運(yùn)動(dòng)能有效維護(hù)基因組的穩(wěn)定性〔10〕、減緩端粒磨損〔11〕、預(yù)防表觀遺傳學(xué)的改變〔12〕、維持蛋白穩(wěn)態(tài)〔13〕、調(diào)節(jié)營養(yǎng)感受信號(hào)通路〔14〕、增強(qiáng)線粒體功能〔15〕、延緩細(xì)胞老化〔16〕、減少干細(xì)胞耗竭〔17〕、改善細(xì)胞信號(hào)傳遞〔18〕等。

1 健身運(yùn)動(dòng)維護(hù)基因組穩(wěn)定性，減緩線粒體突變誘導(dǎo)的老化

老化相關(guān)分子病理研究揭示，線粒體DNA突變是促發(fā)老化時(shí)多系統(tǒng)退行性變，應(yīng)激能力下降和能量代謝損傷的元兇之一〔19〕。在人類基因缺陷疾病和轉(zhuǎn)基因鼠的研究中顯示線粒體DNA突變啟動(dòng)了老化過程，多聚酶伽馬(PolG) 突變小鼠被認(rèn)為是研究基因突變和線粒體突變老化意義的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣?dòng)物，在PolGD257A小鼠線粒體DNA突變的堆積誘導(dǎo)了如脫發(fā)、體重丟失、細(xì)胞核溶解、凋亡、器官損傷和過早死亡等老化變化。研究顯示健身運(yùn)動(dòng)能有效抑制該模型小鼠骨骼肌線粒體突變并使該模型小鼠蛋白水平趨于正?！?0,21〕。此外，運(yùn)動(dòng)能有效改善PolG小鼠多項(xiàng)老化指標(biāo),如恢復(fù)骨骼肌線、心肌和肝臟粒體DNA復(fù)制，進(jìn)一步修復(fù)損傷的腦代謝，使蛋白水平保持正常，并維護(hù)卵母細(xì)胞質(zhì)量〔22，23〕。然而，Maclaine等〔24〕的研究顯示運(yùn)動(dòng)只能部分地減緩PolG模型小鼠老化。因此有必要進(jìn)一步研究運(yùn)動(dòng)量與其PolG小鼠老化保護(hù)作用的關(guān)聯(lián)。研究業(yè)已證明正確的生活方式，如規(guī)律的健身運(yùn)動(dòng)，良好的營養(yǎng)平衡和心理平衡具有減少DNA損傷，改進(jìn)基因組穩(wěn)定性的作用〔25〕。敲入線粒體DNA純合子突變小鼠缺乏線粒體多聚酶校對(duì)能力，導(dǎo)致線粒體DNA突變堆積，誘導(dǎo)老化基因表型，其結(jié)果是氧化應(yīng)激損傷，凋亡和線粒體機(jī)能受損。健身運(yùn)動(dòng)能緩解突變小鼠基因表型，減少氧化應(yīng)激，增加線粒體生物合成。Safdar等〔23〕研究敲入線粒體DNA純合子突變小鼠耐力運(yùn)動(dòng)與線粒體DNA突變的關(guān)聯(lián)，并證明運(yùn)動(dòng)有助于修復(fù)線粒體DNA。耐力運(yùn)動(dòng)有基因保護(hù)作用，能減少線粒體DNA突變，減輕自由基損傷。進(jìn)一步的研究還證明耐力運(yùn)動(dòng)減緩端粒磨損，下調(diào)異常的P53信號(hào)，減少凋亡，并通過減少核P53防止線粒體損傷。

2 健身運(yùn)動(dòng)保護(hù)端粒，延緩衰老

端粒及其“基因鐘”特性的發(fā)現(xiàn)是本世紀(jì)老化生物學(xué)最重要成果，由此榮獲生理學(xué)或醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)〔26〕。端粒是染色體末端的一段特殊結(jié)構(gòu)，是一段重復(fù)的核苷酸序列，具有保護(hù)染色體末端，維護(hù)基因穩(wěn)定性，避免DNA損傷和融合作用〔27〕。細(xì)胞每分裂一次，端粒就縮短若干核苷酸序列，細(xì)胞分裂和端粒磨損都可以看作是生物學(xué)老化的生化指標(biāo)〔28〕。同時(shí)，端粒磨損也是糖尿病、高血壓、癡呆、帕金森病及部分癌癥等各種老化性疾病的生化指標(biāo)〔3〕。研究證明，缺乏運(yùn)動(dòng)的生活方式是促進(jìn)老化，誘發(fā)各種老化性疾病(如糖尿病，心血管疾病，癡呆，骨質(zhì)疏松及癌癥)的原因，這些老化性疾病都能檢出白細(xì)胞端粒的加速縮短。健身運(yùn)動(dòng)與端粒長度間密切的關(guān)聯(lián)能很好地解釋運(yùn)動(dòng)為什么能有效地延緩衰老并預(yù)防各種老化性疾病〔29〕。Nomikos等〔30〕很好地總結(jié)了近年來運(yùn)動(dòng)與端粒及癌癥關(guān)系的文獻(xiàn)，提出“運(yùn)動(dòng)-端粒假說”，證實(shí)運(yùn)動(dòng)減少端粒磨損，也由此減少癌癥風(fēng)險(xiǎn)，其原理可能與保護(hù)端粒能減少氧化應(yīng)激和炎癥損傷有關(guān)。

3 運(yùn)動(dòng)增加表觀遺傳適應(yīng)，提高機(jī)體適應(yīng)能力

近年來生物醫(yī)學(xué)家在探索規(guī)律的健身運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)機(jī)體適應(yīng)能力的分子機(jī)制中取得顯著進(jìn)步，運(yùn)動(dòng)能在多個(gè)組織器官調(diào)節(jié)基因組DNA甲基化，改變基因表達(dá)的證明是其中最重要發(fā)現(xiàn)之一〔15〕。應(yīng)用Meta分析，Barrón-Cabrera等〔31〕很好地定量綜述了運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)表觀遺傳，改善代謝穩(wěn)態(tài)。他們對(duì)照研究健康、有病和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的群體，發(fā)現(xiàn)負(fù)荷運(yùn)動(dòng)能誘導(dǎo)表觀遺傳改變以適應(yīng)能量代謝需要，增加胰島素敏感性，使肌肉組織更健康。耐力訓(xùn)練通過改變DNA甲基化和特殊微小核糖核酸(miRNA)的表達(dá)改善代謝穩(wěn)態(tài)。運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌會(huì)出現(xiàn)生理和代謝的適應(yīng)，研究已證明這種適應(yīng)與某些糖代謝和脂代謝相關(guān)基因的DNA甲基化修飾有關(guān)〔32〕。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)PRKAA2腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)α2基因甲基化修飾，能很好地解釋運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練代謝適應(yīng)的表觀遺傳分子機(jī)制。運(yùn)動(dòng)適應(yīng)的表觀遺傳機(jī)制之一是PRKAA2(AMPK)α2基因甲基化，該基因作為AMPK催化亞單位發(fā)揮能量感受器的作用，研究顯示中斷健身運(yùn)動(dòng)的受試者在恢復(fù)運(yùn)動(dòng)4 w后血液該基因濃度增高〔33〕。Nielsen等〔34〕研究證明，為期12 w的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可增加最大攝氧量，增強(qiáng)胰島素敏感性，同時(shí)miR-1和miR-133表達(dá)增加，miR-9,miR-23a,miR-23b,and miR-31表達(dá)減少。這些miRNAs與骨骼肌再生和線粒體生物生成有關(guān)，后者是誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)代謝適應(yīng)的重要分子過程。Russell 等〔35〕研究顯示，為期10 d的耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)miR-1,miR-133a和miR-133b的增加并抑制miR-9,miR-23a,miR-23b和 miR-31的表達(dá)。這些miRNAs與骨骼肌再生和線粒體生物合成相關(guān)，是運(yùn)動(dòng)式樣的關(guān)鍵分子。相對(duì)地，Ringholm〔36〕研究則顯示，臥床休息1 w足以抵消規(guī)律運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)適應(yīng)，降低氧化能力，抑制有積極意義miR-1和miR-133的表達(dá)，同時(shí)引起肌肉萎縮，糖耐量降低。Denham〔37〕研究進(jìn)一步證明表觀遺傳學(xué)改變是運(yùn)動(dòng)提高健康水平的關(guān)鍵分子機(jī)制之一。他們對(duì)照研究了沖刺間隔訓(xùn)練(SIT)受試者血小非編碼RNA(ncRNAs)的表達(dá)。結(jié)果顯示，6 w的SIT誘導(dǎo)所有檢測(cè)的12個(gè)mRNA表達(dá)增加。與年長的受試者相比，年輕人miR-1301-3p增加更為明顯。miR-1301-3p與選擇性拼接磷酸蛋白及染色體重組過程有關(guān)。此研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過調(diào)節(jié)循環(huán)小ncRNAs表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)控有益于健康的信號(hào)通路。

4 維持蛋白穩(wěn)態(tài)

蛋白穩(wěn)態(tài)是指蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、降解的平衡，多種蛋白伴侶、降解復(fù)合物及應(yīng)激反應(yīng)通路均參與其中。蛋白的合成與分解平衡決定了肌肉的生長發(fā)育抑或萎縮，蛋白穩(wěn)態(tài)的實(shí)現(xiàn)是細(xì)胞最基本的需求〔38〕。從單細(xì)胞生物到人類為適應(yīng)各種環(huán)境的變化導(dǎo)致與蛋白穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基本程序不斷變化。為適應(yīng)環(huán)境(如營養(yǎng)的利用、運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的刺激、氣溫等)變化，機(jī)體蛋白代謝通過未折疊蛋白反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解和自噬等方式實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)〔39〕。在現(xiàn)代社會(huì)，超體重和脂質(zhì)堆積是代謝性疾病的罪魁，也是蛋白穩(wěn)態(tài)失衡的最重要原因之一。相反地，通過運(yùn)動(dòng)等促進(jìn)能量消耗的生活方式，保持蛋白代謝穩(wěn)態(tài)等緩解脂代謝失衡。

骨骼肌具有較大的可塑性，運(yùn)動(dòng)是決定骨骼肌生長發(fā)育或萎縮的關(guān)鍵，運(yùn)動(dòng)時(shí)的活性氧和活性氮類對(duì)調(diào)節(jié)肌肉的適應(yīng)具有重要意義，因此運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是預(yù)防和治療肌肉異常(如肌肉萎縮)最重要的方法〔40〕。健身運(yùn)動(dòng)通過增強(qiáng)肌肉的蛋白合成與減少分解增肌。蛋白溶解通路(如自噬和泛素-蛋白酶系統(tǒng))的增強(qiáng)與失用性肌肉萎縮密切相關(guān),增強(qiáng)的蛋白溶解通路(自噬和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)) 與肌肉萎縮相關(guān)〔41,42〕。蛋白穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致?lián)p傷蛋白堆積，是許多退行性疾病的危險(xiǎn)因素。Campos等〔43〕在研究神經(jīng)源性肌病模型大鼠運(yùn)動(dòng)的保護(hù)作用中探討可能的分子機(jī)制。結(jié)果顯示，4 w的有氧運(yùn)動(dòng)(中等強(qiáng)度滾輪跑步，每周5次，每天1 h)能維持骨骼肌蛋白穩(wěn)態(tài)并緩解神經(jīng)源性肌病的發(fā)展。

機(jī)體有約10%的蛋白質(zhì)含有鋅離子，鋅離子對(duì)維護(hù)蛋白穩(wěn)態(tài)具有重要意義。骨骼肌鋅離子對(duì)肌細(xì)胞活化、再生和分化起著重要作用，因此也影響著肌肉的生長發(fā)育和再生。運(yùn)動(dòng)能有效調(diào)節(jié)鋅離子水平，影響細(xì)胞鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)。運(yùn)動(dòng)時(shí)增強(qiáng)的新陳代謝參與鋅離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，并通過鋅離子參與代謝通路維持蛋白穩(wěn)態(tài)〔38〕。鋅離子參與運(yùn)動(dòng)時(shí)增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，運(yùn)動(dòng)員鋅離子缺乏會(huì)損傷蛋白穩(wěn)態(tài)，影響運(yùn)動(dòng)適應(yīng)并產(chǎn)生各種副作用。有研究顯示，金屬硫蛋白缺乏與運(yùn)動(dòng)能力降低有關(guān)，運(yùn)動(dòng)能刺激該蛋白在動(dòng)脈和肌肉的產(chǎn)生增加〔44,45〕。運(yùn)動(dòng)能有效提高學(xué)習(xí)記憶能力，這可能與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)鋅離子穩(wěn)態(tài)有關(guān)〔46〕。Hashimoto等〔47〕研究顯示，每天運(yùn)動(dòng)30 min，持續(xù)1 w能顯著增加脊髓金屬硫蛋白mRNA和蛋白的表達(dá)。 運(yùn)動(dòng)時(shí)新陳代謝加速，自由基產(chǎn)生增加,后者是老化和各種老化性疾病的重要病因之一。運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)和蛋白的氧化〔48〕，運(yùn)動(dòng)對(duì)線粒體鋅離子平衡的調(diào)節(jié)事實(shí)上減少氧化應(yīng)激損傷〔49,50〕。

5 運(yùn)動(dòng)抑制營養(yǎng)感受通路延緩機(jī)體衰老，同時(shí)增強(qiáng)營養(yǎng)感受通路預(yù)防肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松等運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的衰老

肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松是老化特征之一，且與老化性疾病的發(fā)生和死亡率有顯著關(guān)聯(lián)〔51,52〕。《自然》雜志重點(diǎn)推薦Harrison〔53〕的研究成果時(shí)評(píng)價(jià)，“已經(jīng)獲批用于多種人類疾病的雷帕霉素能顯著延長小鼠壽命，這是人類在開啟抗衰老藥物之門嗎？”更早的研究已證明雷帕霉素能顯著延長無脊椎動(dòng)物，包括酵母菌、線蟲和果蠅的壽命〔54〕。以600日齡小鼠(大約相當(dāng)于人類60歲)作為研究對(duì)象，證明飲食供給雷帕霉素能顯著增加小鼠的平均期望壽命(雄性增加9%，雌性增加14%)和最大壽命。研究業(yè)已證明雷帕霉素通過抑制其靶向分子雷帕霉素靶(mTOR)實(shí)現(xiàn)延壽。TOR是營養(yǎng)感受器，受攝入營養(yǎng)素和體內(nèi)生長發(fā)育的激素調(diào)控〔3〕。生長激素作用于細(xì)胞，產(chǎn)生下一級(jí)調(diào)節(jié)物質(zhì)——胰島素樣生長因子(IGF)-1，同時(shí)IGF-1也是胰島素誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，這就是著名的胰島素和IGF-1信號(hào)通路(IIS通路)。其下游元件包括轉(zhuǎn)錄因子的叉頭框蛋白(FOX)O和mTOR。這兩個(gè)靶向分子被認(rèn)為是長壽基因，與老化相關(guān)〔55〕。作為營養(yǎng)感受器，mTOR受飲食和生長激素ⅡS信號(hào)通路(GH-IIS)通路和飲食調(diào)控，并調(diào)控蛋白的合成與分解以及能量平衡。研究業(yè)已證明，生長發(fā)育成熟后，刺激合成代謝加速老化，反之亦然〔56〕。健身運(yùn)動(dòng)促進(jìn)IIS-mTOR信號(hào)通路的意義在于，通過刺激合成代謝，促進(jìn)肌肉和骨骼的生長發(fā)育，而肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松是老化特征之一，運(yùn)動(dòng)時(shí)更多的是促進(jìn)新陳代謝加速分解代謝，增加產(chǎn)能。健身運(yùn)動(dòng)和飲食控制的合理配合是延緩老化的最佳選擇〔57〕。

運(yùn)動(dòng)能激活營養(yǎng)感受器雷帕霉素靶，后者促進(jìn)蛋白合成和肌肉生長發(fā)育。You等〔58〕研究顯示慢性負(fù)荷訓(xùn)練活化mTOR信號(hào)通路促進(jìn)肌組織蛋白合成及肌肉生長。Coiro等〔14〕對(duì)照研究女性健身運(yùn)動(dòng)(每周跑步25 km，持續(xù)8年)對(duì)預(yù)防生長激素衰退的作用。結(jié)果顯示，不運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致心率增加和收縮壓增高，最大健身運(yùn)動(dòng)能有效預(yù)防女性生長激素隨增齡衰退。β-羥基-β-甲基丁酸(HMB) 能促進(jìn)肌肉生長，增強(qiáng)免疫力，降低體內(nèi)膽固醇和低密度脂蛋白水平，減少冠心病和心血管疾病的發(fā)生，還能增強(qiáng)人體固氮能力，維持體內(nèi)蛋白質(zhì)水平，被廣泛應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)員和健身人群的營養(yǎng)補(bǔ)充〔59〕。HMB的營養(yǎng)作用與蛋白代謝調(diào)節(jié)、胰島素敏感性增強(qiáng)、骨骼肌生長有關(guān)。其可能的分子機(jī)制包括經(jīng)泛素通路抑制蛋白分解、減少細(xì)胞凋亡、增加肌組織干細(xì)胞增生和分化等。其中最為重要的是通過刺激IIS-1-mTOR軸，刺激營養(yǎng)感受器mTOR通路增加蛋白合成。

為了探索健身運(yùn)動(dòng)的抗衰老作用及分子機(jī)制，Kim等〔60〕對(duì)照研究了間歇性跑步在預(yù)防去卵巢大鼠的肌肉萎縮和骨量丟失的意義及分子機(jī)制。結(jié)果顯示：①間歇性跑步顯著抑制老化相關(guān)的去卵巢大鼠骨骼肌和骨骼炎癥分子，改善抗氧化活性，其分子機(jī)制可能是下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶；②通過促進(jìn)肌肉和骨骼生長相關(guān)因子MyoD、myogenin,特別是刺激磷酸化mTOR和去乙酰化酶(SIRTs)及骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)表達(dá)；③運(yùn)動(dòng)也抑制經(jīng)核因子κb配體受體激活劑處理的骨髓巨噬細(xì)胞骨吸收與破骨細(xì)胞形成；④運(yùn)動(dòng)能有效促進(jìn)SIRT1和6(也參與營養(yǎng)感受調(diào)節(jié))表達(dá),由此促進(jìn)成骨細(xì)胞增生和骨形成；⑤免疫組化染色也顯示運(yùn)動(dòng)能增加BMPs和長壽基因SIRTs的表達(dá)，后兩者是促進(jìn)骨形成分子。

6 運(yùn)動(dòng)延緩細(xì)胞老化

細(xì)胞老化是老化過程中基因調(diào)控的復(fù)雜過程，表現(xiàn)為隨基因變化出現(xiàn)細(xì)胞傳代、循環(huán)能力的衰退。老化細(xì)胞的清除有利于延緩老化相關(guān)病理的發(fā)生，延壽，但同時(shí)也可能刺激腫瘤的發(fā)生，特別是有氧運(yùn)動(dòng)能顯著減少癌癥發(fā)生并改善癌癥預(yù)后〔3〕，其可能的機(jī)制包括增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞活性，增強(qiáng)抗原呈現(xiàn)作用，減少炎癥及預(yù)防功能性老化細(xì)胞堆積等〔61〕。白血病抑制因子(LIF) 被認(rèn)為是抗細(xì)胞衰老的生物指示劑〔62〕。運(yùn)動(dòng)能有效促進(jìn)骨骼肌上調(diào)LIF mRNA 表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肌動(dòng)蛋白釋放。后者促進(jìn)肌肉和(或)骨的代謝、再生及肌衛(wèi)星細(xì)胞增生、骨骼肌生長〔63〕。細(xì)胞老化一般都伴隨端粒磨損及其他老化啟動(dòng)基因，如非端粒DNA損傷和INK4/ARF基因座的抑制〔6〕。衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶定量分析也可用于評(píng)價(jià)細(xì)胞老化〔64〕。運(yùn)動(dòng)能夠上調(diào)端粒穩(wěn)定蛋白抑制細(xì)胞老化過程〔65〕。 Song等〔16〕發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)減少DNA損傷生物指示劑表達(dá)。Jang等〔66〕對(duì)照研究耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠神經(jīng)保護(hù)作用并探討了可能的分子機(jī)制是抑制細(xì)胞老化、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞自由基損傷。結(jié)果證明運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)高脂肪飲食誘導(dǎo)的p53、p21、p16、β-半乳糖苷酶、脂褐素等細(xì)胞老化生物學(xué)標(biāo)志，同時(shí)運(yùn)動(dòng)也抑制高脂肪飲食誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6、原癌基因N-末端激酶和原癌基因JUN等炎癥生物學(xué)標(biāo)志。

7 運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)線粒體功能

線粒體質(zhì)量和活性的衰退與老化和老化性疾病發(fā)展密切相關(guān)。線粒體與其他如細(xì)胞老化、慢性炎癥及細(xì)胞活性等老化分子變化也密切相關(guān)。此外線粒體非折疊蛋白和線粒體自噬也參與老化分子變化中?？傊€粒體通過影響和調(diào)節(jié)上述分子變化影響著老化過程，而提高線粒體質(zhì)量和活性也被認(rèn)為是延緩衰老的重要策略〔67〕。

規(guī)律的健身運(yùn)動(dòng)能顯著提高線粒體質(zhì)量和活性。耐力訓(xùn)練能提高線粒體蛋白、線粒體DNA、和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A水平〔68〕。 Safdar等〔69〕對(duì)照研究運(yùn)動(dòng)對(duì)加速老化的線粒體DNA突變小鼠的抗衰老作用。結(jié)果顯示，5個(gè)月的有氧訓(xùn)練能有效減少多個(gè)系統(tǒng)的病理損傷并明顯減少過早死亡率，分子機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)線粒體生物合成，增加多個(gè)器官的抗氧化能力。阻抗運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能增加老年人肌肉量和功能，并伴隨降低氧化應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)，改善線粒體功能〔70〕。

8 運(yùn)動(dòng)減少干細(xì)胞耗竭

干細(xì)胞老化和耗竭被認(rèn)為是器官老化的重要推手。老化相關(guān)的干細(xì)胞功能衰退以代謝性和表觀遺傳性的變化為特征。研究顯示，機(jī)體為適應(yīng)環(huán)境的代謝變化對(duì)干細(xì)胞表觀修飾發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用并影響著老化進(jìn)程〔71〕。肌肉受老化影響的干細(xì)胞是衛(wèi)星細(xì)胞，它具有發(fā)育成骨骼肌肌纖維的潛能。隨著老化，機(jī)體由衛(wèi)星細(xì)胞發(fā)育成肌細(xì)胞的能力減退，容易發(fā)生肌萎縮〔72〕。Ⅱ型肌纖維衛(wèi)星細(xì)胞的減少被認(rèn)為是與老化相關(guān)Ⅱ型肌纖維萎縮的元兇， 也與肌肉減少癥相關(guān)，被認(rèn)為是肌肉減少癥的病理生理機(jī)制應(yīng)激〔73〕。隨增齡肌肉力量和肌纖維數(shù)量減少直接與肌核核衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量相關(guān)〔74〕。 Shefer等〔17〕研究顯示有氧運(yùn)動(dòng)能有效擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)小鼠衛(wèi)星細(xì)胞池。在另一項(xiàng)研究，Shefer等〔75〕顯示有氧運(yùn)動(dòng)增加大鼠衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)增加肌纖維。運(yùn)動(dòng)增加衛(wèi)星細(xì)胞，促進(jìn)骨骼肌再生的分子機(jī)制可能包括促進(jìn)神經(jīng)生長因子和血管因子(如IGF及其他生長因子)表達(dá),增加免疫反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子(如白介素6，睪酮，一氧化氮)等〔76〕。

運(yùn)動(dòng)能顯著地刺激干細(xì)胞增殖并從他們生存的部位遷移嫁接到需要修復(fù)的損傷部位并再生，修復(fù)損傷〔77〕。規(guī)律的健身運(yùn)動(dòng)能提高機(jī)體血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的內(nèi)皮再生能力〔78〕，還能激活多能干細(xì)胞祖細(xì)胞，包括間葉細(xì)胞樣的和神經(jīng)干細(xì)胞，進(jìn)而改善腦再生能力并提高智力〔77〕。Micheli等〔79〕研究了抗抑郁藥氟西汀和運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的刺激作用，證實(shí)藥物和運(yùn)動(dòng)都能有效活化成人海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生，提高學(xué)習(xí)記憶能力并治療抑郁，與氟西汀促進(jìn)海馬祖細(xì)胞存活、增生、分化實(shí)現(xiàn)促神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)可塑性作用相似，運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用也與促海馬祖細(xì)胞增生、神經(jīng)細(xì)胞再生和可塑性相關(guān)。

9 運(yùn)動(dòng)改善細(xì)胞信號(hào)傳遞

老化常伴隨著生理整合能力的衰退、細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信息傳遞異常及免疫功能衰退和免疫通路的變化〔3,80〕。隨增齡機(jī)體會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)過激、免疫系統(tǒng)對(duì)外源病原和惡變細(xì)胞的監(jiān)控能力衰退及細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境等多種變化。這些變化進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)激素信號(hào)(如多個(gè)內(nèi)分泌軸：如腎素-血管緊張素軸、腎上腺能軸和胰島素-生長激素軸)的變化〔81〕。多種炎癥因子(如白介素、干擾素、腫瘤壞死因子)也參與到隨增齡變化的炎癥反應(yīng)〔82〕。以不運(yùn)動(dòng)肥胖小鼠為模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究顯示，不運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致大量炎性巨噬細(xì)胞滲入脂肪組織，炎性細(xì)胞活素形成，健身運(yùn)動(dòng)能有效預(yù)防這些炎性改變〔83〕。白介素6是一種重要的生物活性物質(zhì)，它參與了運(yùn)動(dòng)的抗炎作用。收縮的肌肉能產(chǎn)生白介素6，并受能量需求調(diào)節(jié)釋放到循環(huán)中，因此，肌肉甚至被看作內(nèi)分泌器官〔84〕。Saitou等〔85〕研究顯示，限制小鼠后肢運(yùn)動(dòng)增加腓腸肌單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)，1 w后肌肉橫截面減小，肥大細(xì)胞和腫瘤壞死因子-α增加。反之，每天強(qiáng)迫腓腸肌收縮30 min，1 w后上述所有炎癥指標(biāo)和萎縮的肌肉均恢復(fù)。老化相關(guān)損傷，如最大攝氧能力減少，氧化應(yīng)激損傷和多器官功能降低可能與細(xì)胞內(nèi)質(zhì)量控制系統(tǒng)損傷有關(guān)，運(yùn)動(dòng)有效地改善細(xì)胞內(nèi)質(zhì)量控制系統(tǒng)可能是其抗老化分子機(jī)制之一〔86〕。細(xì)胞老化時(shí)相鄰細(xì)胞通過細(xì)胞間的縫隙連接，生長因子、白介素、活性氧簇等相互影響，細(xì)胞間形成的微環(huán)境在不同層次調(diào)節(jié)老化進(jìn)程〔87〕。慢性運(yùn)動(dòng)，特別是有氧運(yùn)動(dòng)能有效恢復(fù)細(xì)胞間信息交流減少活性氧簇生成，上調(diào)內(nèi)源性抗氧化物〔10〕。 肌肉收縮不僅僅促進(jìn)肌肉因子(如蛋白、生長因子、細(xì)胞因子和金屬肽酶)增加，更重要的是，肌肉收縮還促進(jìn)白介素6釋放，并進(jìn)一步釋放抗炎細(xì)胞活素、白介素1受體拮抗劑、白介素10及腫瘤壞死因子可溶受體〔18,75〕。

運(yùn)動(dòng)有效地改善細(xì)胞間信號(hào)傳遞的另一個(gè)證據(jù)是細(xì)胞外泡，這是一種直徑為30～2 000 nm的脂質(zhì)膜性小泡，其最為重要的生理功能是在細(xì)胞間傳遞信息，因此它可能成為敏感的疾病預(yù)測(cè)生物標(biāo)識(shí)物，也可能成為疾病防治的重要靶點(diǎn)。健身運(yùn)動(dòng)能有效地增加細(xì)胞外泡并調(diào)節(jié)其運(yùn)載的分子(小RNSs)〔88〕。

綜上，作為能有效地延緩老化和預(yù)防老化相關(guān)疾病的健康方式，健身運(yùn)動(dòng)對(duì)整體生理功能和多種生物分子的有益作用正在受到生物醫(yī)學(xué)家的關(guān)注。健身運(yùn)動(dòng)對(duì)幾乎所有老化相關(guān)的分子變化都具有顯著的保護(hù)作用，可以認(rèn)為不會(huì)導(dǎo)致衰竭運(yùn)動(dòng)的健身運(yùn)動(dòng)是唯一無任何副作用的抗衰老和防治老化相關(guān)疾病的“靈丹妙藥”。