李文浩 李香

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 延吉 133000)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)性心臟病是心血管系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)〔1〕。在AS的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，先天性免疫細(xì)胞〔中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞(DC)〕與獲得性免疫細(xì)胞(T和B淋巴細(xì)胞)之間存在緊密的相互作用。成熟斑塊的特征是脂質(zhì)池富含先天免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞(T、B淋巴細(xì)胞)和氧化的低密度脂蛋白(LDL)，其周?chē)善交〖?xì)胞(SMC)和膠原蛋白基質(zhì)形成纖維帽〔2〕。T細(xì)胞在病變血管中局部激活是抗原參與不穩(wěn)定斑塊的先決條件。與抗原介導(dǎo)的T細(xì)胞受體(TCR)交聯(lián)后，T細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)白細(xì)胞介素(IL)-2受體并分泌IL-2，是一種促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞優(yōu)先擴(kuò)增的機(jī)制〔3〕。

1 免疫功能失調(diào)與AS性心血管疾病(ACVD)

免疫系統(tǒng)疾病包括HIV和自身免疫性疾病?；济庖呦到y(tǒng)疾病的患者ACVD風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)一步表明了獲得性免疫在炎癥和代謝性疾病中起重要作用。Cameron等〔4〕調(diào)查了川崎病患者的冠狀動(dòng)脈瘤，發(fā)現(xiàn)外周血中CD4+/CD8+比值增加，但冠狀動(dòng)脈斑塊中的CD8+T細(xì)胞水平也顯著增加，這表明被活化的CD8+T細(xì)胞有可能選擇性重新募集到冠狀動(dòng)脈瘤的病變中。

這表明在炎癥病理狀態(tài)下，冠狀動(dòng)脈有選擇性募集活化的CD8+T細(xì)胞的能力。在一項(xiàng)關(guān)于CD4+和CD8+水平隨年齡變化的調(diào)查中，與年輕人相比，老年個(gè)體中CD4+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量較低，與胸腺釋放T細(xì)胞〔5〕的數(shù)量減少或TCR多樣性的減低相關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，T細(xì)胞數(shù)量減少可能與巨細(xì)胞病毒感染有關(guān)〔6〕。然而，有AS性疾病的老年患者與年輕人相比，CD4+/CD8+比值相對(duì)較高。這表明盡管老年人的CD4+和(或)CD8+T細(xì)胞總數(shù)相對(duì)較低，獲得性免疫在AS發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。

2 免疫功能失調(diào)相關(guān)的ACVD的發(fā)病機(jī)制

炎癥是斑塊形成的重要因素，如今AS被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病，具有抗炎和促炎作用的先天性免疫和獲得性免疫在其中都發(fā)揮著重要作用〔7〕。各種主要危險(xiǎn)因素作用下，LDL通過(guò)受損的內(nèi)皮進(jìn)入管壁內(nèi)膜，并氧化修飾成LDL(oxLDL)，加重內(nèi)皮損傷；單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面特征發(fā)生變化，這些修飾的脂質(zhì)激活內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)促炎分子，包括黏附分子，例如P-選擇素，E-選擇素，細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1和血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1，從而使免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC附著并遷移到血管壁〔8〕。氧化的LDL從內(nèi)皮細(xì)胞之間移入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，通過(guò)清道夫受體吞噬oxLDL，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞形成最早的粥樣硬化病變“脂質(zhì)條紋”。巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞主要分布在斑塊生長(zhǎng)的區(qū)域。腫瘤壞死因子(TNF)在AS改變過(guò)程中促進(jìn)了T細(xì)胞的募集〔9〕。進(jìn)入內(nèi)膜的T細(xì)胞識(shí)別巨噬細(xì)胞和DC提呈的抗原同時(shí)被激活，產(chǎn)生具有強(qiáng)烈致動(dòng)脈硬化的細(xì)胞因子，如干擾素(IFN)-γ、IL-1和TNF及促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移和增值的生長(zhǎng)因子，共同促進(jìn)動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)和斑塊進(jìn)展〔10〕。

3 T細(xì)胞與AS的關(guān)系

3.1Th1細(xì)胞在AS中的作用 大部分的CD4+效應(yīng)T細(xì)胞在AS病變中均表達(dá)αβTCR 并具有Th1表型。Th1細(xì)胞是在某些細(xì)胞因子(如IL-12和IFN-γ)存在下經(jīng)抗原刺激和共刺激活化后，從天然的CD4+T細(xì)胞前體分化而來(lái)的。Th1細(xì)胞的主要特征是產(chǎn)生IFN-γ，主要激活巨噬細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子〔8〕。除IFN-γ外，Th1細(xì)胞還釋放IL-2、IL-3、TNF-α和β，從而加劇了炎癥反應(yīng)〔11〕。多項(xiàng)研究所述，長(zhǎng)期反復(fù)抗原暴露導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞對(duì)Th1亞型和IFN-γ的表達(dá)占據(jù)了優(yōu)勢(shì)。這與AS中的Th1細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)相似，表明在人和小鼠的AS斑塊中同時(shí)存在許多CD4+細(xì)胞和大量的IFN-γ〔12〕。 IFN-γ可通過(guò)以下途徑增加斑塊不穩(wěn)定性：①主要是使斑塊中的SMC和膠原蛋白減少，通過(guò)使T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在斑塊中活化，增加巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取而形成泡沫細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放金屬蛋白酶，使纖維帽變薄促進(jìn)斑塊破裂；②激活及增加抗原提呈細(xì)胞(APC)的數(shù)量；抑制成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白及SMC；③IFN-γ還促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白G2a抗體，并增強(qiáng)了Th1細(xì)胞因子的分泌，這些細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥及致病過(guò)程。有研究證實(shí)，不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)患者的IFN-γ濃度顯著升高，冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度與IFN-γ濃度增加呈正相關(guān)〔13〕。當(dāng)受到炎癥刺激時(shí)，Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α和細(xì)胞因子，使冠狀動(dòng)脈斑塊中的巨噬細(xì)胞活化，減弱斑塊穩(wěn)定性，導(dǎo)致UAP甚至心肌梗死(MI)，最終引發(fā)血栓形成〔14〕。

3.2Th2細(xì)胞在AS中的作用 Th2細(xì)胞的主要特征是產(chǎn)生IL-4、IL-5 、IL-10 、IL-13 和 IL-25，有明顯的抗炎和抗動(dòng)脈硬化的作用，并且具有激活 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力。Th2細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 GATA 結(jié)合蛋白(GATA)-3在Th2分化中起關(guān)鍵作用，上調(diào)了IL-4和IL-的5表達(dá)，并抑制了 IFN-γ 的產(chǎn)生〔15〕。IL-4 的缺乏與AS病變形成相關(guān)，由一種特定的 LDL 亞型(丙二醛-LDL)誘導(dǎo)的IL-5可激活B1細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白(Ig)M，具有抗AS的保護(hù)作用。Yang等〔15〕研究報(bào)道，5-氨基乙酰丙酸(ALA)介導(dǎo)的聲動(dòng)力學(xué)治療(ALA-SDT)通過(guò)增強(qiáng)對(duì)Th細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，顯著增強(qiáng) CD4+T 細(xì)胞凋亡和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用，并促進(jìn)Th1/Th2平衡向Th2細(xì)胞的轉(zhuǎn)化來(lái)緩解AS，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于闡明SDT潛在機(jī)制，以預(yù)防AS性血栓形成。

3.3Th9細(xì)胞在AS中的作用 Th9主要特征是產(chǎn)生IL-9，IL-9最初被認(rèn)為是T細(xì)胞和肥大細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，在免疫系統(tǒng)中具有多效性功能。T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞(NK-T)和肥大細(xì)胞都產(chǎn)生IL-9。值得注意的是，Th9細(xì)胞以IL-9高分泌水平為特征參與了廣泛的自身免疫性疾病和過(guò)敏性炎癥。發(fā)現(xiàn)患有頸動(dòng)脈和冠狀A(yù)S的患者的血漿和頸動(dòng)脈斑塊中Th9細(xì)胞和IL-9水平升高。Th9細(xì)胞通過(guò)IL-9分泌激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)AS病變的形成和發(fā)展〔16〕。

3.4Treg細(xì)胞在AS中的作用 在T細(xì)胞亞群中，Treg細(xì)胞根據(jù)其來(lái)源分為兩種類(lèi)型，即自然型和誘導(dǎo)型Treg。在胸腺中沒(méi)有抗原刺激的情況下產(chǎn)生的Treg稱為自然Treg(nTreg)，nTreg的最重要作用是誘導(dǎo)和維持免疫耐受〔17〕。在外周發(fā)育成熟的Treg稱為誘導(dǎo)型Treg(iTreg)。nTreg以CD4、CD25(IL-2R)和CD4+CD25+Foxp3+叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子(Foxp)3的表達(dá)為特征，F(xiàn)oxp3對(duì)Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能起關(guān)鍵調(diào)控作用。nTreg通過(guò)細(xì)胞因子IL-10和腫瘤生長(zhǎng)因子(TGF)-β負(fù)向調(diào)節(jié)促炎免疫效應(yīng)。在外周，Treg來(lái)源于主動(dòng)免疫應(yīng)答過(guò)程中正常的CD4+T細(xì)胞，其也表達(dá)CD4+CD25+，但不需要FoxP3的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用。已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)AS病變中Treg的表達(dá)是減少的，但在AS斑塊的所有發(fā)育階段均存在Treg。CD4+CD25+Treg可能對(duì)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成具有抑制作用，并且可以將巨噬細(xì)胞分化重新導(dǎo)向產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子表型〔18，19〕。Treg是產(chǎn)生IL-10和TGF-β的主要來(lái)源，從機(jī)制講，IL-10已顯示抑制巨噬細(xì)胞中的金屬蛋白酶活性并刺激金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1的產(chǎn)生 。晚期AS患者外周血中TGF-β濃度降低。急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者外周血中Treg的濃度降低?？傮w而言，表明Treg在控制AS過(guò)程中起著積極作用。Treg和其分泌的細(xì)胞因子(IL-10、TGF-β)對(duì)AS具有重要的保護(hù)作用〔17〕。Treg已被證明在小鼠AS形成中具有保護(hù)作用，并能減少動(dòng)物AS斑塊的進(jìn)展〔20，21〕。在一項(xiàng)臨床研究表明，外周血中Treg細(xì)胞的數(shù)量與心肌梗死和冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)〔22〕。這些都強(qiáng)調(diào)了Treg在減緩動(dòng)脈壁炎癥過(guò)程中的重要性?？刂芓reg的分化及其功能為T(mén)reg作為預(yù)防AS的治療靶點(diǎn)提供潛在的可能性。

3.5CD8+細(xì)胞在AS中的作用 CD8+T細(xì)胞在AS中的作用尚不完全清楚。有癥狀的AS患者動(dòng)脈內(nèi)、外膜的CD8+T細(xì)胞數(shù)量均高于動(dòng)脈介質(zhì)〔23〕。此外，CD8+T細(xì)胞數(shù)量的增加與AS損傷的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。Kyaw等〔24〕對(duì)人載脂蛋白e缺陷(ApoE-/-)小鼠的實(shí)驗(yàn)研究表明，CD8+T淋巴細(xì)胞通過(guò)穿孔素和顆粒酶B介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡促進(jìn)了易損的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥和TNF-α分泌。雖然與CD4細(xì)胞相比，CD8細(xì)胞在早期AS斑塊的比例相對(duì)較低，但在晚期AS斑塊中，CD8細(xì)胞的比例可高達(dá)50%，導(dǎo)致AS纖維帽的膨脹和變薄〔25〕。CD8+T細(xì)胞激活后，分泌大量的絲氨酸蛋白酶-顆粒酶B，細(xì)胞毒性細(xì)胞可以加速血管平滑肌細(xì)胞的凋亡和AS斑塊的失穩(wěn)〔26〕。

Van Duijn等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)，在晚期AS的小鼠模型(高脂飲食喂養(yǎng)的LDLr-/-小鼠)中，CD8的消耗導(dǎo)致病變區(qū)域膠原蛋白含量顯著降低、巨噬細(xì)胞含量增加、脂核增加及病變中 Th1 細(xì)胞的比例增多，導(dǎo)致炎癥和病變的不穩(wěn)定增加，首次證明了CD8+T細(xì)胞在局部AS中的局部保護(hù)作用，通過(guò)限制Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的積累，從而確定了CD8+T細(xì)胞在AS中的新型調(diào)節(jié)機(jī)制。另一項(xiàng)研究表明，在ApoE-/-小鼠AS的晚期，AS斑塊附近的主動(dòng)脈外膜中出現(xiàn)三級(jí)淋巴器官(TLO)，動(dòng)脈 TLO(ATLO)可以調(diào)控主動(dòng)脈T 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，招募幼稚 T 細(xì)胞，激活幼稚 CD4+T 和幼稚CD8+T細(xì)胞，通過(guò)SMC淋巴毒素β受體(VSMC-LTβRs)參與AS的保護(hù)〔27〕。據(jù)報(bào)道，CD8+CD25+T細(xì)胞可通過(guò)將其細(xì)胞毒活性導(dǎo)向 APC 來(lái)抑制免疫信號(hào)傳導(dǎo)并調(diào)節(jié)自身免疫性疾病。同樣，發(fā)現(xiàn)ApoE-/-小鼠中觀察到CD8+CD25+T細(xì)胞可減輕AS病變并抑制CD4+T細(xì)胞的增殖和分化致病亞群〔28〕。

綜上，AS形成有很多機(jī)制的學(xué)說(shuō)，比如目前脂質(zhì)沉積學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)等。AS與免疫細(xì)胞的相關(guān)性及其機(jī)制成為醫(yī)學(xué)界討論的熱點(diǎn)。很多學(xué)者表明，AS的各個(gè)過(guò)程如脂質(zhì)沉積、分泌某些因子、泡沫細(xì)胞的形成等，都有免疫細(xì)胞參與。各個(gè)免疫細(xì)胞之間也是相互影響的，一起參與介導(dǎo)完成了AS的形成。但如今臨床上無(wú)免疫細(xì)胞作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)的基礎(chǔ)治療。在今后的臨床工作中，臨床醫(yī)師關(guān)注冠心病患者的免疫細(xì)胞數(shù)量及功能變化，避免免疫紊亂，有效預(yù)防和控制冠心病的發(fā)生，CAD的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)在冠心病的預(yù)防和診治中發(fā)揮重要作用。