李儀丙，王旭慧，曹璐璐，吳幫啟△

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津，300183； 2 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津，300183

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的心律失常疾病，多與心房擴(kuò)大、心肌受損、心力衰竭等器質(zhì)性心臟病有關(guān)。在我國，該病患病率高達(dá)0.77%，男性略高于女性，且有隨年齡增長而升高的趨勢［1］。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療房顫的主要方式包括藥物治療和射頻消融術(shù)（radiofrequeney catheter ablation，RFCA）［2］，短期內(nèi)雖能迅速控制癥狀，但局限性也很明顯。其中藥物治療具有療效不完全、惡性心律失常事件和出血并發(fā)癥的風(fēng)險［3］。而胺碘酮作為最有效的抗心律不齊藥物，也不可避免地出現(xiàn)副作用而影響臨床應(yīng)用［4-5］。同時，作為近些年來治療房顫的首選方案［6］，RFCA同樣存在療效不穩(wěn)定，術(shù)后易復(fù)發(fā)等缺陷［7］。

近年來，針刺已大量應(yīng)用于臨床治療房顫［8-10］，它不僅可以安全有效地緩解房顫癥狀，降低早期PFCA術(shù)后復(fù)發(fā)率，且療效與胺碘酮相當(dāng)。在房顫的早期階段，單獨對房顫患者使用針灸療效優(yōu)于使用抗心律失常藥物。

隨著針刺治療房顫療效的確定，有關(guān)機(jī)制的研究也逐漸增多。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，針刺可以通過緩解心房結(jié)構(gòu)重塑、調(diào)節(jié)離子通道改善心房重塑及心臟自主神經(jīng)功能、減少炎性因子等4個方面改善癥狀。現(xiàn)就針刺治療房顫的作用機(jī)制總結(jié)如下：

1 延緩心房結(jié)構(gòu)重塑進(jìn)程

結(jié)構(gòu)重塑可能是房顫最明顯的病理改變，主要體現(xiàn)于心房擴(kuò)大，細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變和組織特征變化，這些改變會降低心房的可收縮性，進(jìn)而導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑，且該重塑無法逆轉(zhuǎn)［11-13］。

研究發(fā)現(xiàn)，深刺房顫大鼠內(nèi)關(guān)穴可以降低對心房肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損害，極大地延緩心房機(jī)構(gòu)重塑進(jìn)程［14］，降低大鼠的死亡率［15］。同時，針刺房顫大鼠雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴能夠減輕心房肌纖維、線粒體的損害程度，有效保護(hù)心臟的超微結(jié)構(gòu)，且效果與胺碘酮組相當(dāng)，并優(yōu)于房顫模型組［16-18］。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)心房肌縫隙連接蛋白40（connexin40，Cx40）表達(dá)水平升高與房顫過程中的心臟重塑進(jìn)程相關(guān)［19］。而針刺房顫大鼠雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴可以降低心房組織Cx40表達(dá)水平，延緩心房重塑進(jìn)程，對房顫大鼠有保護(hù)作用［18］。

2 調(diào)節(jié)離子通道，改善心房電重塑

心房電重塑作為房顫發(fā)生的重要機(jī)制之一，主要表現(xiàn)為電生理的特征改變和離子通道的變化。電生理特征主要是指快速心房搏動引起心房肌動作電位時程及心房有效不應(yīng)期（atrial effective refractory period，AERP）縮短、AERP的頻率適應(yīng)性下降等［20］。目前已發(fā)現(xiàn)的離子通道的變化主要包括L型鈣離子電流降低，內(nèi)向整流鉀電流升高，以及連接心肌細(xì)胞的縫隙連接蛋白半通道的異常表達(dá)/分布［21］。

研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激急性房顫犬的合谷穴能夠有效抑制快速心房搏動引起的AEPR縮短，同時抑制房顫誘發(fā)窗口及AEPR離散度的增多，繼而顯著緩解房顫的急性電重塑［22］。針刺房顫大鼠的雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴能增加大鼠心房肌組織中Ca2+-ATP酶蛋白的表達(dá)水平，抑制鈣超載現(xiàn)象［18］。此外，還可以降低房顫造成的多發(fā)波不規(guī)則應(yīng)答，增加電沖動在心肌細(xì)胞間的傳導(dǎo)速度，從而減少房顫持續(xù)時間，降低大鼠死亡率［23］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺快速型心律失常家兔模型內(nèi)關(guān)穴能降低L型Ca2+通道表達(dá)水平，阻止Ca2+過度內(nèi)流；同時降低氯離子通道表達(dá)水平，而氯離子可以抑制L型鈣離子電流［24］，從而對抗鈣超載，減少快速型心律失常出現(xiàn)頻率［25-26］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺心肌缺血大鼠內(nèi)關(guān)穴能增加Kir2.1、Kir2.2、Kir2.3蛋白表達(dá)量，提示針刺可能改善心肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流通道結(jié)構(gòu)［27］。

3 調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能

自主神經(jīng)重塑、張力異常及功能異常是房顫發(fā)生和維持的重要因素［28］。因此通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的功能，包括神經(jīng)節(jié)叢消融、腎交感神經(jīng)切斷和低水平迷走神經(jīng)刺激等方式，可以控制并降低房顫的復(fù)發(fā)率［29］。

電針刺激心肌缺血家兔神門穴時可提高心交感神經(jīng)興奮性，改善心功能［30-31］。通過分析心率變異性指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，針刺健康人左側(cè)神門穴能夠調(diào)整自主神經(jīng)張力平衡，在針刺狀態(tài)下可以興奮迷走神經(jīng)，降低心率，而出針后迷走神經(jīng)興奮度下降［32-33］。針刺健康人雙側(cè)合谷穴與內(nèi)關(guān)穴均能興奮交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)，但均對交感副交感神經(jīng)平衡比無顯著影響［34］。電針與傳統(tǒng)針刺健康人雙側(cè)內(nèi)關(guān)、間使均能興奮迷走神經(jīng)、降低心率，且電針組在電針刺激時能興奮交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)，但以興奮迷走神經(jīng)為主，電針刺激消失后以興奮交感神經(jīng)為主，提示電針能改善自主神經(jīng)平衡性。而傳統(tǒng)針刺組在針刺時可興奮迷走神經(jīng)，出針后自主神經(jīng)張力變化不明顯，針刺作用時間長于電針組［35］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激內(nèi)關(guān)穴能影響杏仁核的放電頻率，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡［36］。針刺自主神經(jīng)病變患者靈臺、神道穴能提高自主神經(jīng)活性與平衡性，改變自主神經(jīng)張力，進(jìn)而改善心功能［37］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺快速型心律失常大鼠內(nèi)關(guān)穴能夠降低孤束核內(nèi)c-fos細(xì)胞的表達(dá)，從而對抗因心律失常帶來的傳入信息對孤束核中神經(jīng)元的激活，降低心率［38］。

4 減少炎性因子水平

炎性反應(yīng)是房顫發(fā)生和維持的重要因素，它不僅可以改變心房的電生理和結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，增加房顫的易感性，還可以激活心肌溶解、心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，從而促進(jìn)心房的結(jié)構(gòu)重塑［39］。研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）、腫 瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與房顫的發(fā)生和持續(xù)密切相關(guān)［40-44］。

研究發(fā)現(xiàn)，與單純胺碘酮組相比，針刺內(nèi)關(guān)穴聯(lián)合胺碘酮組可顯著降低房顫肺靜脈隔離術(shù)后患者CRP、IL-6、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloprotein，MMP2）水平，降低房顫復(fù)發(fā)率［45-46］。另一項研究顯示，針刺內(nèi)關(guān)穴聯(lián)合葛根桂枝甘草湯治療心律失?；颊哌^程中也能降低炎性因子CRP、IL-6、TNF-α水平，改良心率變異性指標(biāo)，而單純針刺內(nèi)關(guān)穴組的炎性因子水平和心率變異性指標(biāo)與口服葛根桂枝湯組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［47］。

5 小結(jié)

房顫屬于中醫(yī)“心悸”范疇。《素問·三部九候論篇》曰：“參伍不調(diào)者病?！逼渥钤缰赋鲂穆刹积R是疾病的表現(xiàn)形式之一。《素問·平人氣象論篇》云：“脈絕不至曰死，乍疏乍數(shù)日死?！弊钤缯J(rèn)識到心悸疾病嚴(yán)重時預(yù)后較差?！端貑枴づe痛論篇》曰：“驚則心無所依，神無所歸，慮無所定，故氣亂矣?！笔贯t(yī)家對心悸脈象的變化有了深刻的認(rèn)識。漢代張仲景在《傷寒論》及《金匱要略》中以“驚悸”“心動悸”“心下悸”等為病證名，認(rèn)為其主要病因有驚擾、水飲、虛損及汗后受邪等，并記載了心悸時表現(xiàn)的結(jié)、代、促脈及其區(qū)別，提出了基本治則和治療方法。

房顫作為臨床上最常見的心律失常，目前最常用的治療方式是藥物治療和PFCA，但抗心律失常藥物副作用明顯，RFCA效果不穩(wěn)定、易復(fù)發(fā)［48］。而針刺治療房顫有一定的療效且無副作用，更加經(jīng)濟(jì)，因此逐漸受到患者的認(rèn)可。

房顫的病理生理學(xué)圍繞促進(jìn)異位放電和折返機(jī)制主要包括以下4個方面：結(jié)構(gòu)重塑、離子通道功能障礙、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙和炎性反應(yīng)［49］。正如前文所述，針刺治療房顫主要通過降低心房組織Cx40表達(dá)水平［18］，減輕心房肌纖維、線粒體的損害程度，降低心房肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損害，延緩心房結(jié)構(gòu)重塑進(jìn)程；降低L型Ca2+通道和Cl-通道表達(dá)水平，阻止Ca2+過度內(nèi)流，調(diào)節(jié)離子通道改善心房電重塑；調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡，在針灸刺激下迷走神經(jīng)興奮性升高，刺激消失后迷走神經(jīng)興奮降低，交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)［32-35］；減少多種炎性因子水平發(fā)揮治療效應(yīng)。針刺治療房顫具有多靶點、多層面的特征，但目前大多數(shù)研究樣本量小且僅以單一機(jī)制探討治療效應(yīng)，缺乏多角度、多途徑的大樣本研究。此外，電針與傳統(tǒng)針刺都具有興奮迷走神經(jīng)，降低心率的作用，但對自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)方式及作用持續(xù)時間卻不同，這可能是針刺方式以及強(qiáng)度不同，導(dǎo)致對離子電流、神經(jīng)遞質(zhì)的影響不同，但具體原因還待進(jìn)一步研究。

與藥物在體內(nèi)的代謝過程相似，針刺時效可分為最佳誘導(dǎo)期、半衰期和殘效期。對于心房顫動，在針刺后可以迅速到達(dá)最佳誘導(dǎo)期，針刺效果最大化，但時間過長可能產(chǎn)生針刺耐受與穴位疲勞，效果不佳［50］。本文涉及到的針刺治療房顫的機(jī)制研究中，針刺時間不一，包括20 min、20～30 min和30 min以上。一項薈萃分析的結(jié)果顯示，藥物復(fù)律結(jié)合針刺相較于只進(jìn)行藥物復(fù)律對于陣發(fā)性房顫的轉(zhuǎn)復(fù)作用有明顯的提升，且針刺時間小于20 min獲益最大［51］。但關(guān)于不同針刺時間干預(yù)房顫的相關(guān)研究不多，所以無法得知針刺治療房顫的最佳時間，以及不同針刺時間下的機(jī)制差異。

目前針刺治療房顫逐漸被廣泛應(yīng)用，但各個研究選取的穴位及刺激方式存在差異，缺乏相關(guān)的專家共識或指南來指導(dǎo)臨床，機(jī)制研究也未曾有系統(tǒng)評價報告。因此，今后的研究可以優(yōu)化針刺選穴，尋找最佳刺激方式及強(qiáng)度參數(shù)，為研究人員、臨床醫(yī)生提供更加有效的治療方案和臨床依據(jù)。