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妊娠和哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

2023-03-21 18:17王磊杜宇白雪松何愛民鄭鈞張志鵬呂惠成
中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2023年2期
關(guān)鍵詞:哺乳期降鈣素成骨細(xì)胞

王磊 杜宇 白雪松 何愛民 鄭鈞 張志鵬 呂惠成

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030 2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷中心,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020

妊娠和哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥(pregnancy and lactation-related osteoporosis,PLO)是一種罕見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,通常發(fā)生在妊娠晚期和哺乳早期[1],其特點(diǎn)是腰背疼痛、活動(dòng)受限、骨密度降低以及脆性骨折[2],該病于1948年被Nordin和Roper首次描述為一種臨床綜合征[3],報(bào)道發(fā)病率為4~8/100萬(wàn)[4]。但是考慮到漏診和患者就醫(yī)時(shí)間,PLO的發(fā)病率應(yīng)該更高。由于PLO的診斷局限性,迄今為止對(duì)該病的研究多為個(gè)案報(bào)道,并且涉及到亞洲人的臨床資料有限,致使臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足。本文將通過對(duì)PLO的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷鑒別和治療等展開介紹,以期提高臨床對(duì)PLO的認(rèn)識(shí)和預(yù)防。

1 生理學(xué)

在孕期,胎兒經(jīng)歷骨骼發(fā)育高峰,此時(shí)對(duì)鈣的需求量很高。直到足月時(shí),胎兒骨骼約含有25~30 g鈣、20 g磷和0.8 g鎂[4-6]。為了滿足鈣的供應(yīng),母體腸道吸收增加,尿液排泄減少和骨骼的再吸收增加。母親的骨骼向胎兒每天輸送約110~120 mg/kg的鈣,在妊娠晚期,母親的骨密度下降約為24%[7]。并且哺乳期鈣流失量更為嚴(yán)重[6],約為每天300 mg。從腸道吸收的鈣不足以滿足孕婦和胎兒骨骼系統(tǒng)的發(fā)育,因此母親的骨骼吸收是主要的方式,并且骨小梁為主要吸收部位[8]。有證據(jù)表明,盡管在哺乳期間膳食鈣含量很高,但女性的骨質(zhì)流失增加[9]。

2 病因假說

關(guān)于PLO,母體的激素變化是導(dǎo)致骨質(zhì)流失最為可能的原因,其他假說包括胎兒骨鈣需求增加、遺傳易感性、雌激素相對(duì)不足,妊娠前存在骨質(zhì)減少等[3,10]。

2.1 甲狀旁腺素相關(guān)肽、雌激素與經(jīng)典的“大腦-乳房-骨骼回路”

在懷孕和哺乳期間,大量的甲狀旁腺素相關(guān)肽由乳房和胎盤分泌。該物質(zhì)的前34個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)與甲狀旁腺素相似,可與相關(guān)受體結(jié)合,介導(dǎo)骨細(xì)胞性骨溶解,增加骨轉(zhuǎn)換[3],并產(chǎn)生母體-胎兒鈣梯度,將鈣在懷孕期間從母親轉(zhuǎn)移到胎兒,在哺乳期間將鈣轉(zhuǎn)移到母乳中[11],此外還可以通過刺激母體腎小管增加對(duì)鈣的重吸收和間接抑制甲狀旁腺素,在哺乳期發(fā)揮作用[12],研究[3]表明特異性缺失甲狀旁腺素相關(guān)肽受體導(dǎo)致哺乳期骨密度損失程度減輕。

在哺乳期,雌激素具有平衡骨吸收和骨形成的能力,雌激素與產(chǎn)后骨密度之間存在正相關(guān),產(chǎn)生的時(shí)間越長(zhǎng),骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)越低[13]。在哺乳期,催乳素大量分泌,并且觸發(fā)產(chǎn)奶。催乳素抑制下丘腦-垂體-性腺軸,從而導(dǎo)致雌激素和孕酮降低。反過來,低雌激素可上調(diào)核因子-κB受體通路,并下調(diào)成骨細(xì)胞釋放的骨保護(hù)素,從而破骨細(xì)胞活化與動(dòng)員增加,并且哺乳、催乳素、低雌激素等因素刺激乳腺組織產(chǎn)生甲狀旁腺素相關(guān)肽,刺激骨吸收[14-15]。而低雌激素減少成骨細(xì)胞中催產(chǎn)素的表達(dá),催產(chǎn)素對(duì)哺乳動(dòng)物骨骼有直接作用,通過成骨細(xì)胞刺激骨形成,并調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的發(fā)生和功能[16]。

2.2 降鈣素和維生素D缺乏癥

理論上講,高降鈣素水平可以抑制骨溶解來保護(hù)母體骨骼的完整。在哺乳期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,降鈣素的缺乏會(huì)增加牛奶中的鈣含量、甲狀旁腺素相關(guān)肽的表達(dá)以及破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收[17]。并且降鈣素作用于垂體,抑制催乳素的合成和釋放,并抑制泌乳。反過來,抑制催乳素會(huì)減少乳腺組織甲狀旁腺素相關(guān)肽的合成和釋放。在懷孕和哺乳期的女性,大部分存在維生素D缺乏或不足[9]。而妊娠早期的25-羥基維生素D水平和體質(zhì)量指數(shù)與女性產(chǎn)后1年內(nèi)的骨量有關(guān)[18]。但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,在不同濃度維生素D膳食的母鼠之間,其骨礦物質(zhì)含量和骨結(jié)構(gòu)的結(jié)果并沒有差異[19]。

3 PLO的診斷

對(duì)于PLO的診斷,常見的包括X線、肢體定量計(jì)算機(jī)斷層掃描、核磁共振、骨活檢、核素顯像、定量超聲以及生化標(biāo)志物等。

傳統(tǒng)上使用雙能X線骨密度儀檢測(cè)骨密度,并且常規(guī)放射線照相可以確認(rèn)骨折,但是考慮到射線對(duì)于妊娠婦女以及對(duì)胚胎或胎兒的風(fēng)險(xiǎn),是否使用仍存在質(zhì)疑。因此核磁共振對(duì)于檢測(cè)椎體骨折是一種良好且安全的選擇,磁共振可能有助于診斷局部變化,比如伴隨的骨髓水腫[20]。此外肢體定量計(jì)算機(jī)斷層掃描除了提供有關(guān)皮質(zhì)和松質(zhì)骨的信息外,還提供詳細(xì)的骨幾何信息。研究[21]表明,此技術(shù)顯示了30~45歲妊娠婦女的骨小梁微結(jié)構(gòu)惡化,皮質(zhì)中存在礦物質(zhì)積累。并且具有組織形態(tài)計(jì)量分析的骨活檢可以驗(yàn)證并提供有關(guān)骨組織靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的信息,Cohen等[22]的研究結(jié)果顯示PLO患者組織礦物質(zhì)沉積率和骨形成率較低,成骨細(xì)胞功能受限。最近一篇文獻(xiàn)[23]表明18F-FDG PET對(duì)于診斷PLO有一定作用,并且跟骨的無(wú)輻射定量超聲可評(píng)估懷孕期間骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[24]。骨的生化標(biāo)志物提供了一種監(jiān)測(cè)妊娠期間骨吸收或形成變化的非侵入性方法。例如母體尿一型膠原羧基末端肽(CTX)與母親產(chǎn)后骨量呈負(fù)相關(guān)[25],一型膠原交聯(lián)羧基末端肽(ICTP)和吡啶啉(Pyr)可作為妊娠期骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)志物,因此對(duì)于骨質(zhì)疏松的診斷具有良好價(jià)值。

4 鑒別診斷

與甲狀腺疾病、腎上腺疾病、性腺功能減退和結(jié)締組織病引起的繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥等相鑒別。特別需要與妊娠期暫時(shí)性髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松癥相鑒別,作為一種與PLO不同的疾病,該病以髖關(guān)節(jié)為首發(fā)部位伴有進(jìn)行性疼痛,可導(dǎo)致自發(fā)性骨折,MRI可顯示股骨頭和骨髓水腫[26]。其病因包括妊娠子宮壓力引起的股靜脈淤滯、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良綜合征、缺血、創(chuàng)傷、病毒感染和胎兒對(duì)閉孔神經(jīng)的壓力等[27]。大部分學(xué)者認(rèn)為它不是孕期促鈣激素水平改變或全身骨吸收的表現(xiàn)。相關(guān)文獻(xiàn)說明妊娠期暫時(shí)性骨質(zhì)疏松癥與PLO存在異質(zhì)性,應(yīng)作為兩種不同疾病去對(duì)待。

5 治療

因?yàn)闆]有相關(guān)指南,臨床醫(yī)生必須個(gè)性化處理。幸運(yùn)的是,一旦停止哺乳,骨密度通常會(huì)在斷奶后12個(gè)月內(nèi)恢復(fù),因此治療一般只提供給最嚴(yán)重的病例,在開始任何藥物治療之前,等待評(píng)估骨量恢復(fù)的幅度是合理的。成功的治療必須考慮到母嬰的風(fēng)險(xiǎn),關(guān)于治療藥物使用的最新證據(jù)總結(jié)如下。

5.1 基礎(chǔ)治療

建議通過改變飲食結(jié)構(gòu)、進(jìn)行充足的體育活動(dòng)與日照、戒煙和限制飲酒來預(yù)防骨質(zhì)疏松癥,對(duì)母嬰來說,攝入含鈣豐富的食物可改善骨吸收速度。負(fù)重的無(wú)氧或有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼健康、肌肉力量有積極影響[28]。并且推薦每天進(jìn)行至少15 min(2周內(nèi)3.5 h)的陽(yáng)光照射[19]。應(yīng)建議患者避免舉起重物,疼痛管理和短期使用脊柱支具也被推薦。對(duì)于母乳喂養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)的女性,混合喂養(yǎng)不失為一種好的保守治療方法[29]。

5.2 鈣和維生素

充足的鈣和維生素D對(duì)于建立健康的骨骼結(jié)構(gòu)與預(yù)防骨質(zhì)疏松癥非常重要。對(duì)于那些被診斷為PLO的母親,建議每日的維生素D攝入量為800~1 200 IU、碳酸鈣為1 200 mg[30]。對(duì)于維生素K的作用,維生素K2可以通過骨基質(zhì)蛋白γ-羧化以及類固醇受體促進(jìn)骨形成和鈣化,從而改善骨質(zhì)量,并且維生素D和維生素K的聯(lián)合治療可能有助于預(yù)防新發(fā)骨折[31-32]。

5.3 骨吸收抑制藥物(雙膦酸鹽、地舒單抗、降鈣素等)

雙膦酸鹽類藥物包括阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鈉等,在PLO患者使用雙膦酸鹽類藥物12~24個(gè)月,可有效緩解腰背疼痛,提高腰椎、股骨頸的骨密度。雙膦酸鹽的常見不良反應(yīng)是胃腸道不適,并且在骨骼中的半衰期會(huì)持續(xù)數(shù)年,因此可以穿過人類胎盤并導(dǎo)致胎兒畸形。但是Losada等[33]報(bào)道,使用治療劑量的雙膦酸鹽所發(fā)現(xiàn)的新生兒畸形比例與一般人群中的比例沒有顯著差異。然而,對(duì)于有懷孕要求的女性,因避免可能存在的風(fēng)險(xiǎn),建議女性在懷孕前停止使用藥物至少6個(gè)月,如果在治療期間懷孕,應(yīng)立即停止治療[34]。

地舒單抗是一種針對(duì)破骨細(xì)胞核因子-κB通路配體的抑制劑,被認(rèn)為是PLO患者可選擇的一種高效且安全的治療藥物,地舒單抗起效快速,因此建議用于不能耐受或其他治療失敗的患者。地舒單抗不會(huì)長(zhǎng)期在骨骼中累積,并且12個(gè)月內(nèi)可能只需要給藥1~2次,依從性高。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了繼發(fā)性牙齒發(fā)育不良[35],對(duì)于地舒單抗使用者,可發(fā)生低鈣血癥與皮膚感染,應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的鈣水平[36]。

降鈣素是一種能夠抑制骨吸收并顯著緩解骨痛的激素[35]。已有病例報(bào)告了鼻腔降鈣素在臨床中的應(yīng)用[37]。然而,降鈣素的使用與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),并且鼻腔降鈣素的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)更高[38],因此建議謹(jǐn)慎使用鼻腔降鈣素與注射型降鈣素。

5.4 骨形成促進(jìn)藥物(特立帕肽等)

特立帕肽可改善腰骶椎和髖部小梁微結(jié)構(gòu),增加骨密度。每天經(jīng)皮下給藥,半衰期為1 h,在肝臟中代謝并且不會(huì)在骨骼中蓄積。使用特立帕肽的禁忌癥包括患有骨肉瘤、佩吉特病、高鈣血癥的患者,這與治療的劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。然而,最近的一項(xiàng)研究[39]表明,在15年間與特立帕肽相關(guān)的骨肉瘤發(fā)病率與一般人群發(fā)病率沒有差異。但是,特立帕肽的終生持續(xù)時(shí)間限制為24個(gè)月,因此更可取的做法是將其保留給年齡較大、骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的人使用,并且對(duì)于許多患者來說,特立帕肽治療受限于便利性、成本以及依從性。

5.5 雷奈酸鍶

雷奈酸鍶通過刺激成骨細(xì)胞增加新骨的沉積和減少破骨細(xì)胞對(duì)骨的再吸收來增加骨密度[40],由于鍶的細(xì)胞核幾乎與鈣的大小相同,因此鍶很容易融入骨骼中以增加骨骼的形成,同樣很容易穿過胎盤到達(dá)胎兒處,并進(jìn)入母乳,可能導(dǎo)致哺乳期小鼠牙齒萌出延遲[41],并可能導(dǎo)致心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前,臨床應(yīng)用僅限于治療高危的嚴(yán)重絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性。

5.6 序貫治療

序貫治療又稱轉(zhuǎn)換治療,對(duì)于單種藥物療效不能達(dá)到滿意效果的患者,序貫治療可以達(dá)到滿意效果。一項(xiàng)隨訪10年的研究[42]表明,先使用合成代謝劑然后再使用抗再吸收劑進(jìn)行序貫治療可能是PLO病例的一種有價(jià)值的治療選擇。先用特立帕肽繼而使用地舒單抗的序貫治療優(yōu)于先用特立帕肽繼而使用雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松癥。此外,先用地舒單抗繼而使用特立帕肽進(jìn)行序貫治療會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性或暫時(shí)性骨丟失,這表明序貫治療中的用藥順序很重要[43]。

5.7 手術(shù)治療與展望

對(duì)于發(fā)生骨折的嚴(yán)重病例,手術(shù)治療具有改善骨折并發(fā)癥的作用,包括椎體成形術(shù)、髖關(guān)節(jié)復(fù)位內(nèi)固定或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。接受了手術(shù)治療的患者,其疼痛明顯減輕,并逐漸恢復(fù)活動(dòng)能力。

未來的治療方法可能傾向于微小核苷酸、中藥的治療。研究[44]表明,miR-874-3p和miR-672-5p在斷奶時(shí)表達(dá)上調(diào),能夠通過刺激成骨細(xì)胞分化促進(jìn)骨形成。另一方面,淫羊藿、隱丹參酮等天然植物化合物,能夠通過RANK通路抑制破骨細(xì)胞的形成和功能,從而改善骨質(zhì)疏松癥[45],綜上所述,未來的研究方向或許更傾向于靶向分子治療與天然中藥等。

6 結(jié)論

PLO 是一種罕見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,當(dāng)女性在懷孕期間或之后出現(xiàn)嚴(yán)重背痛以及活動(dòng)受限時(shí),應(yīng)高度懷疑其罹患了該疾病。盡管沒有明確的診療指南,但是骨密度、骨代謝標(biāo)志物和核磁共振檢查有助于對(duì)該病進(jìn)行臨床診斷。此外在進(jìn)行基礎(chǔ)治療的同時(shí),給予個(gè)體化的藥物或手術(shù)治療,能夠使多數(shù) PLO患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。目前關(guān)于PLO還存在許多未知的問題,尚需多樣本、系統(tǒng)化的研究對(duì)其臨床機(jī)制和防治方案展開進(jìn)一步的探討。

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