胡帥文 呂敦慶 潘曉華*

1 廣東醫(yī)科大學(xué)深圳寶安臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518100 2 深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷外科及矯形骨科，廣東 深圳 518100 3 香港北區(qū)醫(yī)院，中國 香港 223900

前列腺癌是男性最常見的癌癥及引發(fā)死亡的主要原因之一[1]。早在1943年人們就認(rèn)識到前列腺癌具有對雄激素依賴的特點,并將雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療中，據(jù)統(tǒng)計約一半的前列腺癌患者需要接受ADT[2-3]，然而ADT卻容易引起性功能障礙、貧血和骨質(zhì)疏松癥等副作用[4]。超過70%的前列腺癌患者年齡均在65歲以上，這些患者已經(jīng)存在骨質(zhì)疏松或脆性骨折的風(fēng)險[5]，所以這類人群在接受ADT后除了會引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥外，還可能會加重原有的骨質(zhì)疏松癥。骨折是骨質(zhì)疏松癥所導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，男性患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折后有著很高的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率[6-7]。因此，前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥引起了人們的關(guān)注，并逐漸成為研究的熱點。本文針對前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的機制及其防治進(jìn)展作以下綜述。

1 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥

1.1 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥中雄激素的作用機制

自前列腺癌被認(rèn)為是雄激素依賴性疾病后，抑制雄激素受體 (AR) 信號通路就被作為是治療研究的主要目標(biāo)[8]。最新的ADT策略主要是以促性腺素釋放激素類似物的形式給藥，主要機制是誘導(dǎo)垂體-性腺軸下調(diào)并抑制睪丸產(chǎn)生睪酮，從而導(dǎo)致化學(xué)去勢或雄激素活性降低至去勢水平[9]。雄激素通過誘導(dǎo)TGFb、IGF或抑制IL-6來保護骨骼，以及通過調(diào)節(jié)核因子-kB配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成受體激活劑對骨細(xì)胞產(chǎn)生影響[10]，另外雄激素還通過與AR結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對骨骼產(chǎn)生合成代謝作用[11]。研究[12]表明雄激素通過調(diào)節(jié)骨重建周期增加肌肉強度，并誘導(dǎo)機械因素改變骨吸收和形成之間的平衡，從而增加骨量和骨骼強度。前列腺癌患者接受ADT后雄激素降至去勢水平，抑制了成骨細(xì)胞的形成，使成骨細(xì)胞不能及時填補破骨細(xì)胞形成的骨吸收缺口[13]，從而形成ADT相關(guān)性骨質(zhì)疏松。究其原因，是由于雄激素缺乏導(dǎo)致破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、維生素D、甲狀旁腺素和降鈣素之間的相互作用發(fā)生改變。

1.1.1雄激素與AR：AR位于X染色體，是雄激素類固醇受體轉(zhuǎn)錄因子[14]。作為下游雄激素依賴性信號傳導(dǎo)途徑網(wǎng)絡(luò)的主要調(diào)節(jié)劑，雄激素的生物學(xué)效應(yīng)大都由AR介導(dǎo)。該配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子通過募集各種共調(diào)節(jié)復(fù)合物，誘導(dǎo)染色質(zhì)重組和在靶基因組基因座處的表觀遺傳組蛋白修飾來調(diào)節(jié)基因表達(dá)[15]。雄性小鼠中AR的整體缺失會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增高、骨吸收增加以及骨小梁和皮質(zhì)骨減少，并且缺乏AR的雄性小鼠骨膜成骨減少[16]，其通過性素和1,25-(OH)2-VitD上調(diào)來刺激成骨細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和礦化[14]。

1.1.2雄激素與破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞：在骨重塑過程中，成骨細(xì)胞形成新的骨骼，破骨細(xì)胞移除陳舊或受損的骨骼，二者彼此之間通過互相調(diào)控的方式來維持骨的穩(wěn)態(tài)。AR通過抑制RANKL基因在成骨細(xì)胞中的表達(dá)來介導(dǎo)男性骨重塑[17]，成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中AR缺失時會降低雄性小鼠的骨小梁質(zhì)量，AR對骨小梁的這種積極作用的細(xì)胞分子機制尚不清楚，但明確的是雄激素激活A(yù)R可以防止去勢小鼠的成骨細(xì)胞凋亡[18]，因此成骨細(xì)胞的凋亡可能是導(dǎo)致缺乏AR的小鼠骨小梁減少的原因[17,19]。與雄激素抑制破骨細(xì)胞生成的證據(jù)形成鮮明對比的是[17,20],在AR敲除小鼠中的破骨細(xì)胞數(shù)量增加[21]，而在成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中AR敲除小鼠中的破骨細(xì)胞不受影響[17,22]，這些發(fā)現(xiàn)表明破骨細(xì)胞中的AR可能有助于雄激素對骨量的保護。

1.1.3雄激素與維生素D:維生素D是一種脂溶性維生素，可促進(jìn)鈣磷的重吸收及新骨生成，并且腸中Ca2+吸收需要由1,25-(OH)2-VitD3的誘導(dǎo)來促進(jìn)吸收，有利于新骨生成。研究[23-24]表明體內(nèi)維生素D水平不但與年齡有關(guān)，與還體內(nèi)雄激素睪酮呈正相關(guān)。維生素D與雄激素之間作用復(fù)雜，睪酮可增強1-α羥化酶活性，后者可活化維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-(OH)2-VitD3，而1,25-(OH)2-VitD3又可根據(jù)睪酮水平調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)[24]。ADT通過抑制雄激素的產(chǎn)生或下調(diào)雄激素受體，會導(dǎo)致維生素D的合成及腸鈣吸收減少，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

1.1.4雄激素與甲狀旁腺素:甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素，主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝。此外PTH可以促進(jìn)近曲小管對Ca2 +的重吸收，還可使25-(OH)2-VitD3轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚?,25-(OH)2-VitD3，從而增加十二指腸及小腸對Ca2+的吸收作用來提高血鈣濃度[25]。Hang Lee等[26]研究表明，選擇性抑制雄激素的產(chǎn)生會增加骨骼對PTH骨吸收特性的反應(yīng)性，從而導(dǎo)致骨質(zhì)吸收增強，使維生素D的合成及腸鈣吸收減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

1.1.5雄激素與降鈣素：降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的一種多肽激素，可抑制破骨細(xì)胞增強成骨生成，使骨組織釋放的鈣鹽減少促進(jìn)骨鹽沉積。Mulder H等[27]用醋酸環(huán)丙孕酮降低前列腺癌患者雄激素水平，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)降鈣素分泌能力非但沒有下降反而增加，有人推測醋酸環(huán)丙孕酮對C細(xì)胞的直接刺激抵消了雄激素同時下降的抑制作用，這提示雄激素可能與降鈣素分泌能力呈正相關(guān)。

2 ADT的藥物種類及其機制

2.1 促黃體激素釋放激素激動劑

促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑藥理學(xué)靶點是垂體前葉的LHRH受體，其主要機制是刺激受體激增黃體生成素和睪酮，隨后根據(jù)激增水平在3周內(nèi)下調(diào)受體使黃體生成素減少，并抑制睪丸產(chǎn)生睪酮[8]，抑制程度取決于此前睪酮的激增水平，更高濃度的睪酮導(dǎo)致更大的抑制程度[28]。長期治療導(dǎo)致的持續(xù)低雄激素水平可能導(dǎo)致骨吸收及生成增加，但由于骨吸收的相對過量，整體骨密度降低，最終可能會誘發(fā)高轉(zhuǎn)換型骨代謝，類似于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[29]。

2.2 促黃體激素釋放激素拮抗劑

由于能使睪酮快速下降且沒有激增現(xiàn)象，LHRH拮抗劑也被用于ADT，主要機制是競爭且可逆地結(jié)合并阻斷LHRH受體，抑制下游黃體生成素信號，導(dǎo)致睪酮的從頭合成和向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化受到抑制[30]。有研究[31]表明經(jīng)6個月的地加瑞克治療后，患者脊柱和股骨骨密度分別減少了4.7%和6%，原因可能是LHRH拮抗劑對雄激素的抑制作用間接使得患者骨密度降低，加重了患者原有的老年性骨質(zhì)疏松癥癥狀或風(fēng)險。

2.3 雄激素抑制劑

雄激素抑制劑泛指循環(huán)或局部來源的雄激素與AR結(jié)合競爭的藥物，可通過阻斷黃體生成素分泌來抑制睪酮的產(chǎn)生[32]，同時還具有與AR競爭抑制以及抑制下丘腦-垂體-睪丸軸反饋的雙重作用機制[33]，導(dǎo)致黃體生成素和雄激素水平升高后進(jìn)而下游轉(zhuǎn)化為雌激素[34]。對雄激素的多種機制作用會間接降低患者骨量和骨密度，增加患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。此外，有文獻(xiàn)[35]稱雄激素抑制劑還表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素樣作用，這可能會增加ADT患者患糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險[36]。

2.4 CYP17抑制劑

CYP17是雄激素合成的關(guān)鍵酶，與原發(fā)性前列腺癌相比，去勢抵抗性前列腺癌患者腫瘤的CYP17表達(dá)高達(dá)16.9倍，這使得CYP17成為治療前列腺癌的熱門靶點[37]。CYP17抑制劑通過選擇性抑制細(xì)胞色素P450c17從而阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤產(chǎn)生雄激素。但CYP17抑制劑在抑制雄激素合成的同時還會抑制皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，為了防止腎上腺皮質(zhì)功能不全，CYP17抑制劑常與糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合使用[33]，這可能會使得患者在接受CYP17抑制劑治療時，在兩種機制的作用下導(dǎo)致骨密度下降，增加患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險[38]。

3 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

在前列腺癌的整個診療過程中保持骨骼健康是治療該疾病的一個重要方面，特別是在患有與ADT相關(guān)的骨質(zhì)流失的高危人群中[39]。最新的研究[40]表明患者接受長期的ADT后，腰椎T值下降0.39～0.55，股骨T值下降0.33～0.44，證明骨量丟失是ADT明顯的副作用。且在一項回顧性研究[41]中顯示，ADT接受者的骨折風(fēng)險是未接受ADT患者的1.39倍。由此可見ADT會加速前列腺癌患者骨量丟失引起骨質(zhì)疏松即ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥，從而增加患者骨折的風(fēng)險，而接受ADT且有骨折史的患者總體死亡率更高[42]。盡管人們對ADT導(dǎo)致的骨折風(fēng)險有了一定認(rèn)識，但是在ADT接受者群體中進(jìn)行骨密度檢測的接受率仍然很低[43]。最近Samantha等[44]的流調(diào)結(jié)果顯示進(jìn)行DXA檢查的ADT接受者僅占6.6%，而接受抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的僅占3.5%，這表明在ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥患者群體中對骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識及防治的依從性仍較低。一個重要原因可能是現(xiàn)階段仍缺乏指導(dǎo)ADT接受者抗骨質(zhì)疏松癥的指南，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在治療實踐中仍存在不確定性。可見，明確ADT引起骨質(zhì)疏松的作用機制以及防治方案對臨床工作有著非常重要的指導(dǎo)意義。

3.1 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險評估

FRAX是目前使用最廣泛的評估骨折風(fēng)險的工具，雖然沒有對ADT接受者設(shè)立特定的閾值，但Enrique等[45]認(rèn)為FRAX仍可以為這些患者提供骨折風(fēng)險評估，并建議應(yīng)用于接受ADT的前列腺癌患者的臨床實踐以識別高骨折風(fēng)險患者，并且 FRAX算法中引入骨小梁評分可為患者提供更準(zhǔn)確的骨折風(fēng)險預(yù)測。

DXA是臨床診斷骨質(zhì)疏松癥的金標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者[46]認(rèn)為不僅需要對ADT接受者進(jìn)行DXA風(fēng)險評估還應(yīng)增加前臂橈骨DXA的篩查，因為在ADT接受者群體中該部位骨丟失發(fā)生得更快，且最近的一項回顧性研究[47]顯示增加橈骨遠(yuǎn)端DXA掃描后與ADT相關(guān)的低骨密度患者數(shù)量顯著增加。歐洲的前列腺癌診療指南[48-49]建議對患者進(jìn)行常規(guī)DXA骨密度監(jiān)測，例如在接受ADT時以及接受ADT后12～18個月進(jìn)行DXA監(jiān)測。而對于正在接受抗骨質(zhì)疏松癥治療的患者，學(xué)者們認(rèn)為應(yīng)每隔18～24個月進(jìn)行DXA監(jiān)測骨密度[50-51]，但也有學(xué)者建議在3～5年后進(jìn)行監(jiān)測[48]。

對于接受ADT的患者群體還應(yīng)通過實驗室檢查評估骨質(zhì)疏松以及預(yù)后情況，例如血常規(guī)、肌酐、血清鈣、 PTH、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和25-(OH)2-VitD3等[50]，同時還應(yīng)監(jiān)測這些預(yù)后標(biāo)志物的血清水平，因為持續(xù)使用ADT可能會導(dǎo)致低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂[49]。

3.2 ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的防治進(jìn)展

3.2.1ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防進(jìn)展：ADT會使患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至加重原有的骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)密的監(jiān)測策略似乎并不能有效預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折，這使得探索防治前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的新策略勢在必行[52]。一份流行病學(xué)調(diào)查[53]顯示只有少數(shù)患者被建議服用鈣或維生素D，并且只有不到一半的患者在攝入量方面達(dá)到了指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，但卻有相當(dāng)大比例的患者服用了過量的鈣[54]。最新的指南[45]建議接受ADT的患者每天鈣的攝入量在1 000～1 200 mg，并建議每天從飲食、陽光或藥劑中攝入800～1 600 IU的維生素D，以達(dá)到血清25-羥基維生素D水平超過30 ng/mL。同時鼓勵患者遵循健康的生活方式，包括均衡的營養(yǎng)、戒煙酒以及參加體育鍛煉。之前有指南建議對50歲及以上的ADT接受者進(jìn)行“骨骼健康策略”：如50歲以上男性接受ADT治療時，建議接受前臂 DXA骨密度篩查，臨床每1～2年通過DXA監(jiān)測脊柱和髖部的骨密度，以評估對ADT治療的反應(yīng)。T值在- 2.5 ～ - 1之間的男性被建議戒煙、定期鍛煉、保證充足的鈣攝入量(1 200 mg/d)和維生素D攝入量(400～800 IU/d)。T值< -2.5的男性接受抗骨質(zhì)疏松藥物干預(yù)治療，并定期隨訪[46]。通過對ADT接受者進(jìn)行“骨骼健康策略”的管理，該人群骨質(zhì)疏松性骨折概率大大降低，尤其以髖部骨折發(fā)生率降低了70%以上，有效避免了并發(fā)癥[55]。

3.2.2ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的治療進(jìn)展：雙膦酸鹽、RANKL單克隆抗體和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERMs)常用于對抗ADT誘導(dǎo)的骨丟失。這些藥物都可以通過不同的作用機制來防止ADT接受者的骨量丟失并增加骨量，以此降低骨折風(fēng)險[56]。雙膦酸鹽可迅速增加ADT接受者的脊柱和髖部骨密度，有效降低骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險[57]。據(jù)報道[58]，靜脈注射帕米膦酸鈉可防止ADT患者的骨量流失，并在治療期間所有分析部位的BMD均獲得增加。在無轉(zhuǎn)移的患者中，靜脈注射唑來膦酸鈉甚至增加了腰椎骨密度，股骨和總骨密度也有增加的趨勢。臨床上少有關(guān)于米諾膦酸用于ATD接受者的研究，最近一項臨床試驗[59]就接受GnRH激動劑的ADT接受者給予米諾膦酸口服，結(jié)果顯示在接受1年的治療后患者腰椎骨密度增加了2.5%，這一結(jié)果與之前使用其他口服雙膦酸鹽的隨機試驗相似(利塞膦酸鈉改善0.12% ，阿侖膦酸鈉改善1.7%～3.7%)。但遺憾的是，盡管雙膦酸鹽延緩了ADT誘導(dǎo)的骨密度丟失，但對骨折發(fā)生率沒有明顯降低。此外，與普通患者相比，接受ADT后聯(lián)合雙膦酸鹽治療的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率更高[58]。

地珠單抗作為RANKL抑制劑已被歐美國家批準(zhǔn)用于治療ADT導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。據(jù)最新報道[58-61]，在地珠單抗治療1年后接受GnRH 激動劑的ADT接受者脊柱BMD增加約4.0%，股骨頸和髖部BMD以及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物也均得到顯著改善。且與雙膦酸鹽相比，地珠單抗在每個部位的BMD都有更好的改善表現(xiàn)，顯著降低了骨折的風(fēng)險，更適合骨折風(fēng)險較高、依從性較差的患者。一項臨床試驗[62]比較了地珠單抗對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥椎體骨折風(fēng)險的降低作用，結(jié)果顯示地珠單抗對ADT接受者的椎體骨折風(fēng)險降低有效率高于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。最新的Meta分析[63]顯示，使用地珠單抗的ADT接受者與對照組相比，患者跌倒風(fēng)險下降21% 。這些研究表明該藥物對患者無成癮性、無嚴(yán)重不良反應(yīng)、無停藥風(fēng)險，有較高的安全性[64]。

SERMs以其改善絕經(jīng)后女性BMD的能力而聞名，但在ADT接受者中的作用仍未得到很好的證實。有研究[65]表明，該藥物在ADT接受者評估的每個部位的 BMD 中都有適當(dāng)?shù)母纳?，其中腰椎的BMD改善效果最好，但就總體改善效果與雙膦酸鹽類藥物相比有著一定差距。此外，SERMs的主要問題是包括靜脈血栓栓塞在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險較高。所以當(dāng)前SERMs只是為雙膦酸鹽不耐受或具有禁忌癥的ADT接受者提供了一個替代選擇，但效果較差且可能導(dǎo)致深靜脈血栓。

4 總結(jié)與展望

ADT在治療前列腺癌的同時也增加了患者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險，探索出前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機制是臨床與科研目前需要解決的問題。相信隨著科研工作的不斷開展，未來會探明更多的前列腺癌ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機制及預(yù)防和治療手段，從而展開多方面的防治工作。