張彤彤 閆涵 白嘉烜 鄭大勇 李小娜

糖尿病患者人數(shù)逐年增加，預(yù)計(jì)2045 年全球糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到7.832 億人[1]。全球癌癥的發(fā)病率和死亡率也正在迅速增加，2020 年不包括非黑色素瘤皮膚癌全球約有1 930 萬(wàn)例新發(fā)癌癥病例以及1 000 萬(wàn)例癌癥死亡病例[2]。隨著對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制、治療藥物作用機(jī)制等的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)癌癥的誘導(dǎo)分子途徑、治療手段以及治療藥物等的了解，越來(lái)越多的證據(jù)顯示了糖尿病與癌癥之間存在著密切聯(lián)系。

1 糖尿病與腫瘤之間的關(guān)系

糖尿病會(huì)增加患有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，Park 等[3]人在排除有癌癥病史、糖尿病診斷日期和協(xié)變量數(shù)據(jù)缺失或隨訪時(shí)間＜12 個(gè)月的女性后，篩選出44 541 名女性參與研究分析，從而進(jìn)行研究得出結(jié)果患有2 型糖尿病可能會(huì)增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，糖尿病可促進(jìn)癌癥的惡性進(jìn)展，正如一項(xiàng)2010-2018 年在我國(guó)浙江省鄞州進(jìn)行的研究結(jié)果表明糖尿病與男性的癌癥死亡率顯著相關(guān)[4]。

在飲食方面，低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的飲食可降低患有子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[5]。而且，低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)飲食對(duì)癌癥患者生存也有一定益處。對(duì)來(lái)自8 482 名患有乳腺癌的女性進(jìn)行兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究，每2～4 年在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的問(wèn)卷中反復(fù)調(diào)查有關(guān)飲食和其他因素信息，診斷后低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)飲食評(píng)分較高的女性乳腺癌特異性死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低20%，即低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)飲食可提升乳腺癌后生存率[6]。

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，通常血中葡萄糖呈現(xiàn)較高的狀態(tài)[7]。研究顯示，高血糖可促進(jìn)乳腺癌等癌癥的轉(zhuǎn)移。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)對(duì)高葡萄糖（high glucose，HG）的研究發(fā)現(xiàn)，HG 對(duì)促進(jìn)多種癌癥發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)通路的至關(guān)重要，正如HG可調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞SW480 和SW620 中的IGF1R/Src/ERK、前列腺癌細(xì)胞LNCaP 中的Nrf2/ARE、軟骨細(xì)胞中的AMPK 以及胰腺癌細(xì)胞PANC-1 和CFPAC-1 中的JNK 等信號(hào)通路[8-11]。

2 高葡萄糖調(diào)控腫瘤惡性進(jìn)展的機(jī)制

2.1 高葡萄糖與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡指在正常情況下細(xì)胞通過(guò)程序性死亡達(dá)到維持細(xì)胞形成和細(xì)胞死亡速率之間的穩(wěn)態(tài)平衡效果[12]。HG 可抑制癌細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。相比較在正常葡萄糖或甘露醇條件培養(yǎng)下的胰腺癌細(xì)胞，在HG（25 mmol）條件下的胰腺癌細(xì)胞凋亡率更少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示HG 促進(jìn)了凋亡標(biāo)志物Bcl-2 的表達(dá)并抑制了Bax 的表達(dá)，由此得出結(jié)論HG 可抑制胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞在HG 培養(yǎng)條件下可激活NF-κB 通路，并減少了細(xì)胞凋亡[14]。

2.2 高葡萄糖與自噬 基礎(chǔ)自噬是通過(guò)降解蛋白質(zhì)和細(xì)胞器為細(xì)胞提供能量，當(dāng)面臨饑餓和壓力時(shí)激活自噬維持細(xì)胞代謝和生存，從而阻止細(xì)胞死亡[13，15]。研究發(fā)現(xiàn)HG 可調(diào)節(jié)自噬過(guò)程。Zhou 等[13]分析了110 名患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)高血糖水平與胰腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)相比正常葡萄糖培養(yǎng)條件，在HG 條件下的胰腺癌細(xì)胞系BxPc-3 和MiaPaCa-2 細(xì)胞中甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1）的表達(dá)量更高，但自噬受到抑制；而敲低SREBP1 后自噬水平增加，即HG 通過(guò)上調(diào)SREBP1來(lái)調(diào)節(jié)自噬。

2.3 高葡萄糖與活性氧 在正常生理?xiàng)l件下，活性氧（ROS）的產(chǎn)生和清除之間維持平衡，當(dāng)ROS水平超出正常水平即ROS 過(guò)度積累會(huì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[16]。HG 條件下可通過(guò)ROS 介導(dǎo)的各種機(jī)制促進(jìn)癌癥的惡性進(jìn)展。經(jīng)HG 處理三種膽管癌細(xì)胞KKU-213A、KKU-213B 以及KKU-055 細(xì)胞后，細(xì)胞中的ROS 水平顯著增加，并且通過(guò)ROS 信號(hào)增加腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移能力[17]。此外，HG 也促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖以及ROS 水平增加，并在應(yīng)用ROS 清除劑后ROS 水平降低，p-JNK 與pc-Jun 水平也降低，即在HG 誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞增殖的過(guò)程中，ROS 可能作為JNK 介導(dǎo)的信號(hào)通路的上游效應(yīng)子發(fā)揮作用[11]。

2.4 高葡萄糖與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 Jing 等[18]對(duì)正常子宮內(nèi)膜組織和血糖水平正常的子宮內(nèi)膜癌患者及糖尿病子宮內(nèi)膜癌患者的腫瘤組織中E-cadherin和N-cadherin 的表達(dá)水平進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜癌糖尿病患者的腫瘤組織中N-cadherin 的表達(dá)最多且E-cadherin 的表達(dá)最少，后續(xù)HG 培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞比正常葡萄糖濃度培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞E-cadherin 表達(dá)降低，N-cadherin 表達(dá)增加。此外，HG 亦可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)的EMT 過(guò)程，正如Chen 等[8]通過(guò)正常條件與HG 條件下培養(yǎng)結(jié)直腸癌SW480 和SW620 細(xì)胞得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果，HG 導(dǎo)致E-cadherin 的下調(diào)，并上調(diào)N-cadherin、β-連環(huán)蛋白和Vimentin 表達(dá)，即HG 誘導(dǎo)EMT 進(jìn)程。

3 高葡萄糖促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展

HG 可促進(jìn)多種類型腫瘤的惡性進(jìn)展。HG 可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與侵襲能力。HG 可激活絲氨酸-蘇氨酸蛋白磷酸酶PP2Cδ，損傷p53 活性，從而促進(jìn)MCF-7 細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[19]。此外Sun 等[20]應(yīng)用MCF-7 與MDA-MB-231 兩種乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血管緊張素原可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，而HG 可通過(guò)抑制血管緊張素原的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。

有研究發(fā)現(xiàn)HG 可通過(guò)IGF1R/Src/ERK 信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌SW480 與SW620 細(xì)胞增殖[8]，但是，在HG 培養(yǎng)基中培養(yǎng)后轉(zhuǎn)移到正常葡萄糖濃度培養(yǎng)后，能夠可逆地降低HG 誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞的較高增殖能力。

此外，HG 可增加肝癌細(xì)胞的增殖和遷移能力，以及促進(jìn)其發(fā)生轉(zhuǎn)移，HG 可通過(guò)上調(diào)核糖體結(jié)合蛋白1（ribosome binding protein 1，RRBP1）的表達(dá)促進(jìn)HepG2 細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；而敲低E2F1顯著下調(diào)HepG2 細(xì)胞中RRBP1 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平，抑制細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲，并證明了RRBP1/E2F1 信號(hào)軸在HG 促進(jìn)HepG2 細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用[21]。

另外，HG 還可促進(jìn)膽管癌和子宮內(nèi)膜癌的惡性進(jìn)展。在HG 培養(yǎng)條件下，通過(guò)調(diào)控ROS 水平促進(jìn)膽管癌的進(jìn)展[17]。HG 促進(jìn)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系Ishikawa 和RL95-2 細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)；HG 通過(guò)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transport protein 4，GLUT4）的表達(dá)來(lái)刺激子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞產(chǎn)生EMT 以及增強(qiáng)其活力和侵襲能力[22]。此外，HG 還可促進(jìn)膀胱癌[23]、非小細(xì)胞肺癌[24]等腫瘤的惡性進(jìn)展。

4 降糖藥物二甲雙胍在治療癌癥中的應(yīng)用

二甲雙胍是治療糖尿病的經(jīng)典藥物。近年來(lái)，二甲雙胍也被用于癌癥治療的研究。Huang 等[25]用不同濃度二甲雙胍處理MCF-7 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)隨著二甲雙胍濃度的增加，可降低乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞活性，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，并擾亂乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。此外，二甲雙胍還可抑制人非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[26-27]。

二甲雙胍在低濃度葡萄糖條件下具有較好的抗腫瘤效果。Tang 等[28]用二甲雙胍處理卵巢癌細(xì)胞SKOV3、A2780 和ES2 細(xì)胞，結(jié)果顯示卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移能力被抑制，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，而且二甲雙胍在低葡萄糖濃度下（5 mmol）對(duì)卵巢癌細(xì)胞的抑制效果更明顯。另外，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系ECC-1 和Ishikawa 中，加入二甲雙胍后可抑制兩種細(xì)胞系的細(xì)胞生長(zhǎng)，但是，二甲雙胍在低糖條件下（1 mmol）最有效，在HG 條件下（25 mmol）對(duì)兩種細(xì)胞系的治療效果最差[29]。

另外，二甲雙胍可逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的耐藥性。正如Cai 等[30]實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍可增強(qiáng)順鉑對(duì)HepG2 和HepG2/DDP 細(xì)胞的毒性，尤其是增強(qiáng)Nrf2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2）相關(guān)轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致HepG2/DDP 耐藥細(xì)胞對(duì)順鉑敏感性；Liu 等[31]構(gòu)建耐藥非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，并證明了高水平的PKM2（pyruvate kinase M2）在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)了對(duì)卡鉑的耐藥性，二甲雙胍通過(guò)降低PKM2 的表達(dá)使耐卡鉑的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)卡鉑敏感，且二甲雙胍輔助治療還可以逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的交叉耐藥性。

單獨(dú)使用二甲雙胍治療小鼠的非小細(xì)胞肺癌腫瘤生長(zhǎng)療效不佳，但是，二甲雙胍與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用顯示出優(yōu)異的治療效果。Zhu 等[32]單獨(dú)應(yīng)用小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼、單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍以及聯(lián)合應(yīng)用安羅替尼和二甲雙胍處理A549 和H460 細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用安羅替尼和二甲雙胍對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞有抗增殖作用，但安羅替尼和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用對(duì)非小細(xì)胞肺癌的抗增殖作用具有協(xié)同作用。兩藥聯(lián)用導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中Bax 蛋白表達(dá)增加，而B(niǎo)cl-2 的表達(dá)降低，即聯(lián)合治療可能調(diào)控Bcl-2/Bax-caspase 信號(hào)通路，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，安羅替尼和二甲雙胍聯(lián)用還可調(diào)節(jié)AMPK/mTOR 信號(hào)通路、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，增強(qiáng)治療非小細(xì)胞肺癌效果[32]。其他的聯(lián)用研究還有：白細(xì)胞介素-15 和二甲雙胍聯(lián)用對(duì)治療胰腺癌具有協(xié)同功效[33]；二甲雙胍可聯(lián)合順鉑治療鼻咽癌；二甲雙胍聯(lián)合奧沙利鉑治療胃癌；二甲雙胍聯(lián)合塞來(lái)昔布治療非小細(xì)胞肺癌；以及二甲雙胍聯(lián)合增強(qiáng)依維莫司治療子宮頸癌[34-37]。此外，二甲雙胍改善腫瘤組織氧合效應(yīng)，增加腫瘤組織含氧量，從而改善放射治療反應(yīng)和患者預(yù)后的研究處于臨床研究階段，如二甲雙胍治療局部晚期宮頸癌的放療抵抗（NCT04275713）。

5 小結(jié)

糖尿病不僅能增加患有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，還能促進(jìn)多種惡性腫瘤的惡性進(jìn)展。近年來(lái)對(duì)HG 與癌癥相關(guān)研究增加，HG 在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，其作用機(jī)制包括調(diào)控細(xì)胞凋亡、自噬、ROS、EMT 等進(jìn)程。低糖飲食及降糖藥物可降低癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和改善癌癥患者的生存率。二甲雙胍新輔助治療胰腺導(dǎo)管腺癌正處于Ⅱ期臨床研究階段（NCT02978547）；二甲雙胍治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌也在Ⅱ期臨床研究階段（NCT04926155）。二甲雙胍與其他抗腫瘤治療方案聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，并對(duì)逆轉(zhuǎn)腫瘤治療抵抗存在一定療效。

綜上所述，HG 對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起關(guān)鍵作用，而降糖藥物如二甲雙胍在腫瘤治療中有著較好的應(yīng)用前景。