梁亞奇，段 彤 綜述，徐芹芹審校

(1.青海大學(xué)研究生院，西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，西寧 810007)

腫瘤是由多種因素導(dǎo)致人類細(xì)胞異常增殖轉(zhuǎn)化生成的新生物。目前惡性腫瘤仍是一種難以治愈的疾病[1]，也是目前國人的主要死亡原因[2]。進(jìn)一步研究腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制并發(fā)展新的治療手段，仍是急需解決的重大問題。伴隨著腫瘤治療方法的不斷進(jìn)步，腫瘤的治愈率和生存率也在不斷提高。腫瘤的治療方法包括手術(shù)、放射、化學(xué)、內(nèi)分泌、免疫及分子靶向治療等，也可使用多種方法聯(lián)合，從而得到最優(yōu)治療效果[3-4]。

分子靶向治療指使用藥物或其他物質(zhì)靶向特定分子，阻止腫瘤細(xì)胞生長擴(kuò)散。目前分子靶向療法在治療腫瘤方面取得明顯成功，如非小細(xì)胞肺癌、肝癌等[5-6]。該治療方法只對(duì)特定生物標(biāo)記物陽性的腫瘤患者有效，故存在局限性。因此，進(jìn)一步探索新的治療靶點(diǎn)和治療方法依然是腫瘤治療的發(fā)展方向。

在各種因素共同作用下導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)基因的突變和信號(hào)通路的異常激活是腫瘤發(fā)生及靶向治療耐藥的關(guān)鍵因素。目前，腫瘤靶向治療的相關(guān)靶點(diǎn)多為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、細(xì)胞程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)等[7]。除各種驅(qū)動(dòng)基因外，蛋白翻譯后修飾改變也可能與驅(qū)動(dòng)分子突變和信號(hào)異常激活相關(guān)。類泛素蛋白修飾分子(small ubiquitin-like modifier,SUMO)是一類小泛素樣蛋白修飾物，蛋白SUMO化修飾是維持底物蛋白穩(wěn)態(tài)的重要方式，對(duì)蛋白-蛋白之間的相互作用、亞細(xì)胞定位、基因轉(zhuǎn)錄的活性及靶蛋白的穩(wěn)定性等具有重要的調(diào)節(jié)作用[8-10]。SUMO特異性蛋白酶1(SUMO-specific protease 1,SENP1)是SUMO化和去SUMO化過程中所需的關(guān)鍵蛋白酶。SUMO化蛋白在SENP1的作用下能迅速去SUMO化并導(dǎo)致功能改變，從而影響細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和凋亡狀態(tài)[11]。SENP家族中，SENP1是研究最深入并與腫瘤密切相關(guān)的去SUMO化酶[12]。本文就SENP1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的相關(guān)研究進(jìn)展做一闡述。

1 SENP1與腫瘤缺氧微環(huán)境

實(shí)體腫瘤細(xì)胞都處于缺氧微環(huán)境中。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)作為主要的缺氧誘導(dǎo)因子，在眾多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起主要作用。已有研究證明SENP1受HIF-1α調(diào)控，且SENP1調(diào)控HIF-1α的SUMO化，二者之間存在正反饋環(huán)[13]。SENP1還可通過誘導(dǎo)HIF-1α去SUMO化和SENP1/HIF-1α正反饋環(huán)來促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的癌癥干性[14]。

SENP1可在缺氧條件下調(diào)節(jié)HIF-1α參與調(diào)控眾多通路，包括最近發(fā)現(xiàn)在肝癌中調(diào)控絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)通路及在套細(xì)胞淋巴瘤中調(diào)控JAK-STAT5通路[15-16]。腎母細(xì)胞瘤中SENP1可通過增加HIF-1α的SUMO化，使錫鈣蛋白-1表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞周期蛋白E1水平，從而加速腎母細(xì)胞瘤進(jìn)展[17]。在乳腺癌中，缺氧環(huán)境可上調(diào)封閉蛋白6(recombinant claudin 6,CLDN6)的表達(dá)，抑制HIF-1α來減少腫瘤轉(zhuǎn)移；CLDN6通過與細(xì)胞質(zhì)中的β連環(huán)蛋白結(jié)合并保留β連環(huán)蛋白進(jìn)而阻斷其核易位，使SENP1表達(dá)下調(diào)，抑制HIF-1α去SUMO化從而抑制HIF-1α的積累，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[8]。此外，在結(jié)腸癌的伊立替康耐藥試驗(yàn)、骨肉瘤、前列腺癌中，均發(fā)現(xiàn)SENP1參與調(diào)節(jié)HIF-1α表達(dá)從而影響腫瘤進(jìn)展[8-9,18]。

SENP1可通過調(diào)節(jié)HIF-1α的穩(wěn)定性及活性來調(diào)節(jié)HIF-1α上下游基因表達(dá)水平，從而影響癌細(xì)胞的血管生成、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、耐藥等多種生物學(xué)功能。越來越多的研究確定了腫瘤缺氧微環(huán)境影響SENP1/HIF-1α相互作用，這為腫瘤治療提供了新策略。

2 SENP1與腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制是治愈腫瘤的限制因素。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)表達(dá)是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要分子基礎(chǔ)之一，MMP可在轉(zhuǎn)錄水平上靶向降解多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，MMP-2和MMP-9已被證明與癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)[19-22]。已有研究發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)中SENP1可調(diào)節(jié)TNBC的細(xì)胞增殖，并通過改變MMP-9的水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞侵襲[23]。在前列腺癌中，SENP1可以通過去SUMO化HIF1-α，調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)骨繼發(fā)性腫瘤形成[24]。在胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及結(jié)腸癌中，也發(fā)現(xiàn)了SENP1調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9影響腫瘤轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象[9,19,25]。

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是由上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞的過程，該過程在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，SENP1敲除可導(dǎo)致間充質(zhì)標(biāo)記物的下調(diào)及上皮標(biāo)記物的上調(diào)，在肝癌中，SENP1沉默可抑制肝細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞增殖和遷移，SENP1基因敲除抑制上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，增加E-鈣粘蛋白和緊密連接蛋白1的表達(dá)，降低纖維連接蛋白和N-鈣粘蛋白的表達(dá)，證明了SENP1可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的EMT并促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[26]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤細(xì)胞中，缺氧條件下敲除SENP1可增加E-鈣粘蛋白表達(dá)并抑制波形蛋白和N-鈣粘蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)EMT過程，抑制細(xì)胞侵襲及遷移能力[10]；在前列腺癌中，SENP1的過度表達(dá)下調(diào)了E-鈣粘蛋白，增加了波形蛋白表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞的EMT并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[27]；此外，在三陰性乳腺癌中也發(fā)現(xiàn)了SENP1參與EMT過程[28]。

SENP1可通過調(diào)節(jié)MMP-2、MMP-9及EMT過程促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移及侵襲，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，SENP1可能成為腫瘤轉(zhuǎn)移預(yù)防及治療的靶點(diǎn)。

3 SENP1與腫瘤耐藥

目前，腫瘤晚期患者耐藥仍然是臨床療效欠佳的重要原因，探尋腫瘤耐藥機(jī)制至關(guān)重要。通過藥效團(tuán)模型數(shù)據(jù)庫和藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，SENP1可以廣泛影響TCGA數(shù)據(jù)庫中癌癥類型的抗癌藥物敏感性[29]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌中，SENP1敲除可使伊立替康耐藥的人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞株對(duì)伊立替康重新敏感[9]。在骨肉瘤中，SENP1可以提高骨肉瘤干細(xì)胞對(duì)化療藥物系統(tǒng)HSVtk/GCV的敏感性，從而提高骨肉瘤治療效果，還可減少化療藥物常規(guī)劑量和副作用[30]。在前列腺癌中，SENP1可保護(hù)前列腺癌細(xì)胞免受多西紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[31]。在肺癌中，SENP1過表達(dá)可促進(jìn)肺癌細(xì)胞體內(nèi)生長和順鉑耐藥性[32]，且與非小細(xì)胞肺癌患者的放化療耐藥相關(guān)[33]。

SENP1的過度表達(dá)還可導(dǎo)致腫瘤對(duì)紫杉醇、曲美替尼、阿法替尼、吉非替尼、索拉非尼等藥物產(chǎn)生耐藥性，目前已有部分SENP1抑制劑，使用這些抑制劑可能使耐藥的腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物再敏感[29]。

鐵死亡是一種依賴于鐵離子、活性氧并與脂質(zhì)過氧化相關(guān)的細(xì)胞死亡方式，與腫瘤耐藥密切相關(guān)。本課題組發(fā)現(xiàn)SENP1是肺癌細(xì)胞鐵死亡的重要調(diào)控分子，通過調(diào)控炎性信號(hào)分子A20水平和活性影響鐵死亡。A20和細(xì)胞鐵死亡調(diào)控分子ACSL4和SLC7A11具有相互作用，從而確定SENP1/A20/ACSL4-SLC7A11的肺癌細(xì)胞鐵死亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

4 SENP1/c-Myc信號(hào)通路

c-Myc作為Myc原癌基因家族成員之一，可對(duì)多種基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，影響細(xì)胞的生物過程，如c-Myc可以參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡[12]。在正常細(xì)胞中，c-Myc的表達(dá)水平受到嚴(yán)格控制，而在惡性腫瘤中往往被解除控制[34]。腫瘤細(xì)胞中各因素對(duì)c-Myc的調(diào)節(jié)可影響腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。此外，SENP1被發(fā)現(xiàn)為c-Myc的關(guān)鍵去SUMO化酶，可積極調(diào)節(jié)c-Myc的穩(wěn)定性和活性[35]。

研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中，SENP1可通過去SUMO化和穩(wěn)定c-Myc促進(jìn)乳腺癌發(fā)展，敲除SENP1可降低c-Myc水平，抑制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化[35]。在結(jié)直腸癌中，苦瓜苷Ⅰc通過抑制SENP1介導(dǎo)的去SUMO化，下調(diào)c-Myc反式激活活性，促進(jìn)c-Myc蛋白質(zhì)降解，使c-Myc蛋白水平降低，抑制Myc靶基因表達(dá)(包括降低細(xì)胞周期蛋白A、細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)，誘導(dǎo)G0/G1期結(jié)腸癌細(xì)胞周期阻滯；激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和9、上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡)，從而抑制c-Myc驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生[12]。此外，Smad泛素化調(diào)節(jié)因子2(Smad ubiquitination regulatory factor2,SMURF2)通過泛素化降解YY1抑制結(jié)直腸癌發(fā)展，YY1可與SENP1的啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)SENP1轉(zhuǎn)錄，降低c-Myc的SUMO化水平并上調(diào)c-Myc表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，抑制其凋亡[36]。

SENP1/c-Myc軸參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、能量代謝和各種生物合成途徑，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[37]，進(jìn)一步研究調(diào)控SENP1/c-Myc軸的相關(guān)因素對(duì)腫瘤的治療起積極作用。

5 微RNA(microRNA,miRNA)與SENP1

外泌體miRNA是一類短非編碼單鏈RNA，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控。miRNA可與mRNA的3′非翻譯區(qū)(3′UTR)中的互補(bǔ)序列結(jié)合，抑制基因表達(dá)，進(jìn)行靶向降解，以阻止靶目標(biāo)翻譯過程[37]。已有證據(jù)表明，miRNA在癌癥中生物生成途徑失調(diào)，控制細(xì)胞增殖、分化、侵襲、血管生成等過程，從而影響腫瘤的發(fā)展[38]。

SENP1目前已被發(fā)現(xiàn)可作為miRNA的靶基因受其調(diào)控，并影響癌癥進(jìn)展。最近研究發(fā)現(xiàn)miR-133a-3p可與SENP1 3′UTR結(jié)合，導(dǎo)致SENP1下調(diào)和CDK抑制劑上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞G1期阻滯，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌發(fā)展[39]。此外，SENP1 3′UTR中存在miR-198假定結(jié)合序列，環(huán)狀RNA circ_0089153可作為miR-198的內(nèi)源競爭RNA與其直接結(jié)合，使SENP1表達(dá)升高，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展[40]。另外，長鏈非編碼RNA MCM3AP-AS1可以結(jié)合miR-193a-5p，上調(diào)SENP1表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[41]。

SENP1可受到circ_0089153與miR-198的競爭調(diào)節(jié)、MCM3AP-AS1/miR-193a-5p軸及miR-133a-3p等多種miRNA及其上下游基因的調(diào)控，進(jìn)一步研究SENP1與miRNA相關(guān)的上下游調(diào)控機(jī)制有助于指導(dǎo)臨床腫瘤治療工作。

6 血漿外源性SENP1與預(yù)后

外泌體是一種直徑30～150 nm的囊泡，可由腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞分泌而來，通過胞吐的方式將脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA和miRNA等多種生物釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，參與細(xì)胞通信[42-45]。

目前有研究對(duì)外泌體釋放入血漿的SENP1(血漿外源性SENP1)進(jìn)行了與腫瘤預(yù)后相關(guān)方面的檢測。WANG等[46]和HU等[47]的相關(guān)研究均發(fā)現(xiàn)黑色素瘤患者血漿外源性SENP1水平高于正常人，且血漿外源性SENP1水平與腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期等有相關(guān)性。此外，血漿外源性SENP1水平較高患者的無病生存率和總生存率要比血漿外源性SENP1水平較低患者更差，血漿外源性SENP1作為無病生存率和總生存率的預(yù)后生物標(biāo)志物的表現(xiàn)優(yōu)于血漿SENP1。

外泌體可介導(dǎo)細(xì)胞通信來調(diào)節(jié)病理生理過程，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，可能作為癌癥診斷及預(yù)后的生物標(biāo)志物[45，48]。血漿外源性SENP1在骨肉瘤、黑色素瘤中作為檢測無病生存率及總生存率生物標(biāo)志物的有效性已被證明，其水平可能成為骨肉瘤、黑色素瘤甚至其他疾病的潛在預(yù)后預(yù)測因子，為腫瘤的診斷及預(yù)后提供新思路。

7 總結(jié)與展望

眾多研究表明，SENP1在腫瘤組織高表達(dá)并參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。SENP1介導(dǎo)的蛋白SUMO化修飾參與調(diào)節(jié)多種信號(hào)蛋白活性，影響低氧誘導(dǎo)因子的穩(wěn)態(tài)、淋巴細(xì)胞發(fā)育、血管新生、線粒體代謝、EMT及腫瘤干細(xì)胞特性維持和耐藥等廣泛的病理生理過程。SENP1可受多種miRNA調(diào)節(jié)，血漿中SENP1可能成為腫瘤輔助診斷的生物標(biāo)志物。SENP1的異常表達(dá)與患者生存率的降低密切相關(guān)，并與抗腫瘤藥物的敏感性和耐藥性密切相關(guān)，也可作為腫瘤預(yù)后的指標(biāo)分子。另外，伴隨著靶向抑制技術(shù)的發(fā)展，包括目前已有美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的有效藥物和針對(duì)SENP1及其靶分子的抑制劑進(jìn)入臨床，可能部分克服腫瘤細(xì)胞耐藥問題，從而提高臨床療效[29，49]。總體上SENP1對(duì)腫瘤的靶向治療提供了新的靶點(diǎn)，深入SENP1調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性及機(jī)制研究將極大提高腫瘤精準(zhǔn)診斷和靶向治療水平。