鄧煜璇，何立，宋志旺，江妍霞*

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（multiple endocrine neoplasia 2，MEN2）是由于10號(hào)染色體RET原癌基因轉(zhuǎn)染重排（RET）導(dǎo)致的疾?。?］，是一種以嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）和甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）為特征的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合征，疾病發(fā)展過程中可先后累及多個(gè)內(nèi)分泌腺體，發(fā)病年齡早，腫瘤通常表現(xiàn)為雙側(cè)性或多灶性［2］。MEN2分為3種類型，分別為MEN2A、MEN2B和家族性甲狀腺髓樣癌（FMTC），這3種類型的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。∕EN）綜合征的臨床表現(xiàn)不同，其中MEN2A通常表現(xiàn)為PHEO、MTC及甲狀旁腺功能亢進(jìn)（HPT）。RET基因突變位點(diǎn)不同，PHEO的外顯率不同［3］，目前對RET基因突變引起的PHEO的認(rèn)識(shí)逐漸深入。以PHEO為特征的MEN2A患者死亡率較高，因此需重視PHEO的早期診斷和治療。本研究對南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院2021年5月收治的一例典型MEN2A患者進(jìn)行報(bào)道，以提高臨床對MEN2A這一罕見病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡介

患者，中年男性，因“間斷性頭痛1年，加重1個(gè)月”于2021年5月入住南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科?；颊?020年5月無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，偶有頭暈，未予重視，2021年4月癥狀加重，至本院就診。

體格檢查：體溫、脈搏、呼吸均正常，血壓96/70～135/88 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），發(fā)育正常，意識(shí)清楚。頸部無抵抗，左側(cè)甲狀腺可觸及大小4.0 cm×2.0 cm結(jié)節(jié)，右側(cè)甲狀腺可觸及1.5 cm×1.0 cm結(jié)節(jié)，質(zhì)軟、邊界尚清、無壓痛；活動(dòng)尚可，隨吞咽上下運(yùn)動(dòng)，不隨伸舌運(yùn)動(dòng)；未觸及震顫，未聞及雜音。右側(cè)頸部觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌、無壓痛，活動(dòng)較好，左側(cè)未觸及腫大淋巴結(jié)。心律齊，心音正常，心界不大。腹平軟，肝脾肋下未觸及，腹部叩診鼓音，移動(dòng)性濁音（-）。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿糞常規(guī)、凝血、血生化及動(dòng)脈血?dú)馕匆娒黠@異常。結(jié)核分支桿菌實(shí)驗(yàn)（T-spot）陰性，垂體泌乳素（PRL）、睪酮T（TSTO）值均在參考范圍。甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過氧化物酶抗體陰性。降鈣素＞2 000.00 ng/L（參考范圍：0～9.52 ng/L），垂體泌乳素21.97 μg/L（男性參考范圍：2.1～17.7 μg/L），生長激素12.64 μg/L（參考范圍：0～11.0μg/L），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）38.14 ng/L（參考范圍：7.2～63.6 ng/L），血漿皮質(zhì)醇（8 AM）434.0μg/L（參考范圍：66.0～286.0 μg/L）。血清游離甲氧基腎上腺素150 ng/L（參考范圍：0～62.0 μg/24 h），血清游離甲氧基去甲腎上腺素160.0 ng/L（參考范圍：0～145.0 μg/24 h），尿游離多巴胺480.0 μg/24 h（參考范圍：0～600.0 μg/mL），尿甲氧基腎上腺素61.0 μg/24 h（參考范圍：0～42.5 μg/24 h），尿甲氧基去甲腎上腺素15.4 μg/24 h（參考范圍：0～57.1 μg/24 h）。

影像學(xué)檢查：腹部超聲提示肝臟回聲欠均勻，顆粒稍增粗，肝內(nèi)強(qiáng)回聲團(tuán)，考慮鈣化灶。常規(guī)心電圖顯示竇性心動(dòng)過速，心率58～120 次/min，P波異常，部分導(dǎo)聯(lián)波改變。甲狀腺超聲顯示雙側(cè)甲狀腺多發(fā)占位性病變（TI-RADS5類）并頸部二、三、四、五及六區(qū)右側(cè)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。全腹部CT平掃右腎上腺區(qū)可見軟組織密度影，大小5.8 cm×5.2 cm，左側(cè)腎上腺見兩個(gè)結(jié)節(jié)影，較大者1.4 cm×12.0 cm（圖1）；甲狀腺CT明確提示：右側(cè)甲狀腺增大，大者2.5 cm×1.8 cm，密度不均勻，左側(cè)甲狀腺見一類似結(jié)節(jié)影，1.0 cm×0.7 cm，右側(cè)頸部見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者2.1 cm×1.3 cm。

圖1 患者腹部CT檢查結(jié)果Figure 1 Abdominal CT findings in the patient

診療過程：患者竇性心動(dòng)過速，心率58～120 次/min，血壓處于波動(dòng)狀態(tài)，頸部可觸及結(jié)節(jié)，內(nèi)分泌檢查可見降鈣素水平升高，影像學(xué)示右側(cè)甲狀腺考慮惡性腫瘤伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)腎上腺占位性病變，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，考慮患者同時(shí)患有腎上腺PHEO和甲狀腺惡性腫瘤?；颊咝g(shù)前5周使用鹽酸曲美他嗪20 mg和倍他樂克25 mg控制心率和增強(qiáng)心肌能量代謝，于2021年5月全身麻醉下行機(jī)器人輔助腹腔鏡右腎上腺巨大PHEO切除術(shù)，術(shù)中未見周圍脂肪組織累及，術(shù)后取病理?；颊咝g(shù)后生命體征平穩(wěn)，予以尖吻蝮蛇血凝酶2 U止血、中/長鏈脂肪乳補(bǔ)充營養(yǎng)及曲美他嗪25 mg增強(qiáng)心肌能量代謝。患者于2021年9月接受第二次手術(shù)，行甲狀腺全切術(shù)+功能性淋巴結(jié)清掃+喉返神經(jīng)探查術(shù)，術(shù)后取病理和免疫組化，腫瘤可見為灰紅不整組織，大小6.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，帶包膜，切開見灰白色結(jié)節(jié)兩枚，其一大小2.8 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰白，部分鈣化，實(shí)性質(zhì)硬，另一結(jié)節(jié)大小4.0 cm×3.0 cm×2.5 cm，切面灰白，實(shí)性質(zhì)硬。

病理學(xué)檢查：甲狀腺穿刺病理（左頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)及甲狀腺左葉活檢）顯示間質(zhì)中見小細(xì)胞呈巢狀或彌漫增生，細(xì)胞體積小，胞質(zhì)中等，嗜堿性，核小深染，核仁不明顯，核分裂少見，意義不明的非典型增生。免疫組織化學(xué)結(jié)果：增生細(xì)胞Calcitonin（+）、Syn（3+）、CD56（+）、CgA（3+）、CEA（3+）、CK（-）、TG（-）、PTH（-）、Ki67（1%+）、NSE（2+）、CT（-）、MC（-）、Vimentin（-）（圖2）。

圖2 MEN2A甲狀腺髓樣癌病理表現(xiàn)及免疫組化Figure 2 Pathological features and immunohistochemical staining of medullary thyroid carcinoma in this case of MEN2A

送檢右側(cè)腎上腺PHEO，灰紅不整形組織，大小9.5 cm×6.0 cm×6.5 cm，臨床已部分切開，切面灰黃、灰褐色，質(zhì)中，呈結(jié)節(jié)樣，包膜完整，周圍少許脂肪組織，大小5.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，未觸及結(jié)節(jié)。鏡下病變呈結(jié)節(jié)狀，被覆纖維包膜，結(jié)節(jié)內(nèi)見腫瘤細(xì)胞呈不規(guī)則腺樣或器官樣排列，細(xì)胞中等大小，胞漿豐富，嗜酸性，核圓形，核仁可見（圖3），診斷為（右側(cè)腎上腺）PHEO，目前無包膜侵犯。

圖3 腎臟嗜鉻細(xì)胞瘤病理結(jié)果Figure 3 Pathological results of a pheochromocytoma in the right adrenal gland in this case of MEN2A

基因檢測結(jié)果：采集患者及親屬外周血進(jìn)行檢測，基因結(jié)果顯示，患者10號(hào)染色體上RET基因有一雜合突變，位于chr10：43609949，1 901位核苷酸由鳥嘌呤（G）變?yōu)橄汆堰剩ˋ）（c.1901G＞A），導(dǎo)致氨基酸編碼過程中出現(xiàn)錯(cuò)義突變（TGC→TAC），由半胱氨酸（C）變?yōu)槔野彼幔╕）（p.C634Y）。美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南（2015版）［4］修訂了MEN的危險(xiǎn)分級(jí)，并對其隨訪及治療提出建議，其中ATA“最高危組”包括M918T密碼子突變（MEN2B相關(guān)RET基因），“高危組”包括RET基因C634突變和A883F突變，“中危組”指除M918T、C634及A883F突變外的其他RET基因突變。WELLS等［5］對MEN2A不同的危險(xiǎn)等級(jí)給出相應(yīng)的治療建議：“最高危組”突變類型患者建議1歲內(nèi)行甲狀腺切除術(shù)，“高危”突變類型患者在5歲內(nèi)行預(yù)防性甲狀腺切除，“中?！蓖蛔冾愋突颊邼M5歲后開始接受每半年或1年的體格檢查、血清降鈣素及頸部超聲的篩查，如果出現(xiàn)降鈣素升高，則建議手術(shù)切除甲狀腺。該病例突變檢測結(jié)果為第10外顯子C634Y突變，屬“高?！狈懂?，目前患者家族中有相同癥狀的病例出現(xiàn)，其影像學(xué)檢查提示甲狀腺和腎上腺的占位影，經(jīng)過病理確診為同時(shí)患有MTC和PHEO（圖4）。

圖4 MEN2A患者家系圖Figure 4 Family pedigree chart of this case of MEN2A

實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、病理學(xué)檢查結(jié)合基因檢測結(jié)果及家族史，患者最終診斷為MEN2A綜合征。

2 討論

MEN綜合征是一組常染色體顯性遺傳?。?］，這類疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，根據(jù)臨床表型可分為3種類型，MEN1綜合征是由于11號(hào)染色體發(fā)生突變而出現(xiàn)一系列臨床癥狀，最主要表現(xiàn)為HPT，消化道腫瘤和腎上腺皮質(zhì)腫瘤，其中HPT是其最常見的臨床特征，HPT的臨床表現(xiàn)通常是由于甲狀旁腺增生引起的，如血鈣增高、廣泛的骨吸收、消化系統(tǒng)潰瘍和泌尿系統(tǒng)結(jié)石［7］。MEN2又可分為MEN2A和MEN2B，MEN2A是由于10號(hào)染色體出現(xiàn)基因突變引起的，其臨床特征為MTC、PHEO和HPT，MEN2A患者幾乎均患有MTC，50%患者會(huì)出現(xiàn)PHEO，還有20%～25%患有HPT［8］。MTC起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，其侵襲性較散發(fā)性MTC更大，且發(fā)病年齡通常較早（＜30歲），在臨床上表現(xiàn)為頸部包塊，降鈣素分泌過多，是MEN2A主要的死亡原因［9］。PHEO是一種罕見的腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞腫瘤，會(huì)出現(xiàn)血兒茶酚胺水平升高，導(dǎo)致心悸、出汗、面部潮紅、陣發(fā)性高血壓及持續(xù)性高血壓等，其外顯率和腫瘤惡性程度是根據(jù)染色體轉(zhuǎn)染重排產(chǎn)生不同的RET基因型決定［9］。由于對MEN2A患者的PHEO認(rèn)識(shí)不夠，MEN2A患者因PHEO所出現(xiàn)的死亡率越來越高。MEN2A患者還可在臨床上表現(xiàn)為皮膚苔蘚樣變和先天性巨結(jié)腸［6］。然而，部分MEN2A以不典型癥狀為主要表現(xiàn)，郭敏等［10］報(bào)道1例患者初始癥狀為發(fā)熱、咳嗽，實(shí)驗(yàn)室檢查提示心肌酶譜升高，心肌水腫，心臟射血分?jǐn)?shù)下降。這些不典型癥狀容易出現(xiàn)誤診、漏診，因此對MEN2A的診斷需引起重視。此外，MEN2B的發(fā)病率比MEN2A低，可出現(xiàn)MTC、腸道多發(fā)性神經(jīng)黏膜瘤、類馬凡綜合征〔又稱蜘蛛指（趾）樣綜合征〕等。FMTC僅累及甲狀腺［11］。本例患者1年來反復(fù)頭痛，影像學(xué)首次發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺區(qū)腫瘤，存在血壓波動(dòng)，在低血壓與正常血壓高值之間波動(dòng)，患者在治療上予以右側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后組織病理學(xué)顯示（右側(cè)腎上腺）PHEO，患者頸部檢查及降鈣素水平提示MTC，結(jié)合基因診斷和家族史診斷為MEN2A綜合征。

PHEO發(fā)生的重要原因是由于RET基因變異，RET原癌基因是MEN2的易感基因，與MEN2的發(fā)病過程及預(yù)后密切相關(guān)［12］。RET基因參與編碼受體酪氨酸激酶，主要在神經(jīng)嵴來源的組織中表達(dá)，含有大量的功能性結(jié)構(gòu)域，RET基因突變會(huì)導(dǎo)致受體酪氨酸激酶異常激活［13］，誘導(dǎo)細(xì)胞過度增殖，具有致癌作用，導(dǎo)致PHEO和MTC。FEBRERO等［14］發(fā)現(xiàn)RET基因的D631Y位點(diǎn)突變和C634位點(diǎn)突變最常見的表現(xiàn)為PHEO，且在D631Y位點(diǎn)突變基因型中MTC不常出現(xiàn)，C634R突變出現(xiàn)的腫瘤比C634Y和C634W出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更多。另外RET基因位點(diǎn)突變與發(fā)病年齡有關(guān)，且攜帶多種RET基因位點(diǎn)突變較1種位點(diǎn)突變的發(fā)病年齡早。2016年，OSPINA等［15］報(bào)道1例MEN2A患者由于RET基因發(fā)生D631Y突變，最先表現(xiàn)為PHEO，該基因位點(diǎn)突變所引起PHEO的發(fā)病年齡通常較早。MEN腫瘤發(fā)生呈現(xiàn)多態(tài)性，出現(xiàn)PHEO同時(shí)會(huì)合并其他腺體的腫瘤［16］，本例患者基因檢測報(bào)告為10號(hào)染色體上RET基因出現(xiàn)雜合的致病性突變，第634位氨基酸發(fā)生錯(cuò)義突變，634密碼子的突變與PHEO的發(fā)生相關(guān)，患者首次發(fā)現(xiàn)PHEO，且為雙側(cè)腎上腺區(qū)多發(fā)性結(jié)節(jié)，邊界清晰，可知C634Y位點(diǎn)突變常見表現(xiàn)之一為PHEO，詢問患者家族史，患者姐姐和兄弟均患有PHEO和MTC，符合家族遺傳。采集患者兄弟姐妹外周血進(jìn)行基因檢測，均有10號(hào)染色體C634Y位點(diǎn)突變，完善了對RET基因與MEN2A的認(rèn)識(shí)。

MEN2A的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，MTC和PHEO作為MEN2A的常見臨床癥狀，對MEN2A的早期診斷和治療有重要的參考價(jià)值，因此對于頸部腫大的患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行甲狀腺相關(guān)檢查，通過頸部超聲可以提高M(jìn)TC的診斷率。此外生化檢測（如降鈣素等）也可以幫助識(shí)別存在發(fā)展為MEN2風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體［17］，因此以PHEO為主要表現(xiàn)的患者，建議評估降鈣素、鈣、甲狀旁腺素等指標(biāo)。LI等［18］發(fā)現(xiàn)p.C611Y突變也可導(dǎo)致MEN2A的發(fā)生，對患者及其親屬進(jìn)行長期隨訪，證實(shí)了早期診治對疾病的預(yù)后起著非常重要的作用。國外有研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)RET基因突變導(dǎo)致的PHEO，患者血壓會(huì)處于陣發(fā)性血壓升高或正常血壓范圍，對于陣發(fā)性血壓升高的PHEO測定，采用血液或尿液腎上腺素和去甲腎上腺素定量測定優(yōu)于兒茶酚胺檢測［11］。PHEO的相關(guān)癥狀較MTC出現(xiàn)得更早，而MTC起病較為隱匿。在發(fā)現(xiàn)MTC及PHEO時(shí)，應(yīng)進(jìn)行基因檢測篩查MEN2A。MTC的患者應(yīng)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)及周圍淋巴結(jié)清掃，術(shù)后患者的治愈率非常高，且對于MEN2A基因突變攜帶者應(yīng)行甲狀腺預(yù)防性切除術(shù)。對于血清降鈣素處于正常水平的MEN2A患者或MEN2A基因攜帶者，也應(yīng)該接受甲狀腺切除術(shù)［15-19］。PHEO的治療在MEN2A中至關(guān)重要，治療PHEO唯一的方法是通過手術(shù)，手術(shù)過程可能會(huì)分泌兒茶酚胺［20］，術(shù)前可以準(zhǔn)備α-受體阻滯劑如特拉唑嗪、哌唑嗪來控制高血壓發(fā)作，必要時(shí)可使用β-受體阻滯劑來控制心動(dòng)過速，術(shù)中操作需輕柔，避免PHEO受到刺激釋放大量的兒茶酚胺［21］。PHEO通常發(fā)生于兩側(cè)腎上腺，但雙側(cè)腎上腺PHEO全切術(shù)，會(huì)導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，術(shù)后需終生使用激素替代［22］，手術(shù)方式可采用腎上腺次全切除術(shù)，該術(shù)式經(jīng)腹腔或腹膜后進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，但存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這種手術(shù)方法仍存在爭議［23］。MIYATA等［24］發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)PHEO切除術(shù)后，存在PHEO復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)尿腎上腺素水平可以作為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的標(biāo)志物。在PHEO與甲狀腺腫瘤同時(shí)存在時(shí)，應(yīng)先切除PHEO，后切除甲狀腺［25］。在本病例中，患者先行后腹腔鏡下右腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后再給予腎上腺皮質(zhì)激素替代，并定期進(jìn)行內(nèi)分泌檢查，后期行甲狀腺全切術(shù)+功能性淋巴結(jié)切除術(shù)。

綜上所述，MEN2A的病因是由于RET原癌基因出現(xiàn)致病性突變，針對RET基因的篩查有助于早期診斷、預(yù)防和治療MEN2A綜合征［26］。由于臨床上MEN綜合征的患病率較低，導(dǎo)致對于MEN綜合征了解較少，當(dāng)患者出現(xiàn)內(nèi)分泌腺體腫瘤時(shí)，需引起警惕，對患者其他內(nèi)分泌腺體進(jìn)行進(jìn)一步檢查，同時(shí)進(jìn)行RET基因檢測，以防出現(xiàn)誤診、漏診。如果發(fā)現(xiàn)RET基因突變導(dǎo)致MEN2A的病例，應(yīng)對其親屬進(jìn)行RET基因突變篩查［27］，RET基因不同位點(diǎn)突變對臨床表現(xiàn)、預(yù)后、疾病發(fā)展等都有不同的影響，盡早進(jìn)行基因檢測可以識(shí)別處于疾病早期階段的患者，使患者得到早期治療，提高治療效果，改善患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：鄧煜璇負(fù)責(zé)資料收集與整理、論文構(gòu)思和撰寫；何立負(fù)責(zé)病例采集和論文修訂；宋志旺負(fù)責(zé)腫瘤診斷和免疫組化；江妍霞負(fù)責(zé)論文指導(dǎo)和審校，對論文整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。