劉婷?曹忠強(qiáng)?陳森敏?陳澤彬?袁秀麗

摘要：目的 探討三唑類抗真菌藥物與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用引起血液腫瘤患兒發(fā)生神經(jīng)毒性，提醒臨床對(duì)三唑類抗菌藥物與長(zhǎng)春新堿的藥物相互作用引起重視。方法? ? 報(bào)道3例血液腫瘤患兒，長(zhǎng)春新堿與三唑類抗菌藥物聯(lián)用致嚴(yán)重的舌體麻木伴疼痛、肢端麻木、腹痛等神經(jīng)毒性，停用三唑類抗真菌藥物，并給予相應(yīng)處理后毒性明顯緩解。結(jié)果? ? 長(zhǎng)春新堿的神經(jīng)毒性為其常見不良反應(yīng)，與三唑類抗真菌藥物聯(lián)用可加重其神經(jīng)毒性。結(jié)論? ? 臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)三唑類抗真菌藥物和長(zhǎng)春新堿的藥物相互作用的認(rèn)識(shí)，避免聯(lián)用以保證臨床用藥安全。

關(guān)鍵詞：三唑類抗真菌藥物；藥物相互作用；長(zhǎng)春新堿；神經(jīng)毒性

中圖分類號(hào)：R978.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Three cases of neurotoxicity caused by vincristine in combination with triazole antifungal drugs were reported and reviewed in the literature

Liu Ting， Cao Zhongqiang， Chen Senmin， Chen Zebin， and Yuan Xiuli

（Shenzhen Childrens Hospital， Shenzhen 518038）

Abstract Objective To investigate the neurotoxicity of antifungal azoles combined with vincristine in children with hematologic tumors， which reminded clinicians of their drug interactions. Methods? ? It was reported that the combination of antifungal azoles and vincristine in three children with hematological tumors caused severe tongue numbness with pain， limb numbness， abdominal pain and other neurotoxicities. The antifungal azoles were discontinued， and the toxicity was significantly relieved with treatment. Results? ? Neurotoxicity is a common adverse reaction to vincristine， and vincristine combined with antifungal azoles can aggravate its neurotoxicity. Conclusion Clinicians should pay attention to the neurotoxicity of vincristine in combination with antifungal azoles. Therefore， antifungal azoles should be avoided during vincristine.

Key words Antifungal azoles; Drug-drug interaction; Vincristine; Neurotoxicity

血液系統(tǒng)惡性腫瘤嚴(yán)重威脅兒童的健康。血液腫瘤合并中性粒細(xì)胞缺乏是侵襲性真菌病的高危因素，化療相關(guān)骨髓抑制及廣譜抗菌藥物的長(zhǎng)期使用，明顯增加血液腫瘤患兒的真菌感染發(fā)生率[1]。血液腫瘤患者侵襲性真菌病相關(guān)指南推薦最多的藥物為三唑類抗真菌藥物。長(zhǎng)春新堿是兒童血液腫瘤常用的抗腫瘤藥物之一。三唑類抗真菌藥物系CYP3A4抑制劑與CYP3A4底物長(zhǎng)春新堿聯(lián)用時(shí)可增加后者血藥濃度，進(jìn)而加重其神經(jīng)毒性[2]。三唑類抗真菌藥物與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用引起的兒童嚴(yán)重神經(jīng)毒性報(bào)道較為缺乏。本文就3例三唑類抗真菌藥物與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用誘發(fā)血液腫瘤患兒神經(jīng)毒性的病例進(jìn)行討論，為臨床用藥安全性提供參考。

1 臨床資料

病例1，患兒男，5歲1月，體重15.9 kg，體表面積：0.7 m2，診斷為急性淋巴細(xì)胞白血?。˙系，低危）3月余，因“舌體疼痛1天”入院，此前根據(jù)CCCG-ALL2020方案化療。既往患兒肺泡灌洗液提示馬爾菲尼青霉菌，予伊曲康唑口服液（比利時(shí)楊森制藥）抗感染。2021年5月20日患兒行長(zhǎng)春新堿

1.5 mg/m2/d +多柔比星30 mg/m2/d +地塞米松6 mg/m2/d化療。5月24日患兒出現(xiàn)舌體腫脹、疼痛、充血，并出現(xiàn)雙腿酸痛，考慮與長(zhǎng)春新堿和伊曲康唑藥物相互作用有關(guān)。5月25日神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診：患兒化療后出現(xiàn)舌體疼痛、膝關(guān)節(jié)痛等表現(xiàn)，考慮與化療藥物有關(guān)，建議調(diào)整相關(guān)化療藥物，給予維生素B12治療。臨床藥師會(huì)診：查詢藥品說明書及文獻(xiàn)示長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性較關(guān)節(jié)痛為普遍，約1%，考慮此次出現(xiàn)的癥狀為長(zhǎng)春新堿所致的可能性大?；純洪L(zhǎng)期服用伊曲康唑抗真菌感染，當(dāng)與長(zhǎng)春新堿合用時(shí)，可增加其體內(nèi)藥物濃度，促發(fā)其神經(jīng)毒性，建議暫停伊曲康唑?；純阂蛱弁礋o法入睡，給予嗎啡止痛。服用嗎啡后患兒舌體疼痛明顯消失，膝關(guān)節(jié)疼痛減輕，因患兒便秘，及時(shí)停用嗎啡，給予布洛芬混懸液及物理方法緩解疼痛。5月30日患兒舌體疼痛及膝關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解。

病例2，患兒男，8歲，體重26.3 kg，體表面積：0.96 m2，因診斷“縱隔T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（III期，高危）8月余，依約化療”入院。既往肺泡灌洗液NGS提示熱帶念珠菌感染，先后給予注射用伏立康唑、注射用卡泊芬凈治療，后續(xù)予泊沙康唑口服混懸液（默沙東制藥）維持治療。2022年5月17日因化療入院，行長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2/d（d1，d8）+多柔比星30 mg/m2/d（d1，d8）+地塞米松6 mg/m2/d化療?；純悍裾J(rèn)家族病史、藥物及食物過敏史。5月20日患兒出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、舌感覺麻木、肢體麻木、全身疼痛，無肢體活動(dòng)障礙癥狀，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診建議觀察是否與化療藥物有關(guān)。考慮長(zhǎng)春新堿引起的神經(jīng)毒性，予甲鈷胺、復(fù)合維生素B治療。5月22日患兒仍全身疼痛、麻木、便秘，無法忍受。臨床藥師會(huì)診：長(zhǎng)春新堿治療后出現(xiàn)舌尖麻木、肢端麻木伴疼痛、腹痛、頑固性便秘等，符合長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性，考慮可能為泊沙康唑與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用，加重其神經(jīng)毒性。建議停用泊沙康唑，同時(shí)停用長(zhǎng)春新堿，予嗎啡止痛、甲氧氯普胺促進(jìn)腸蠕動(dòng)、開塞露緩解腹脹。5月28日，患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，5月30日出院。

病例3，患兒女，11歲，體重50.0 kg，體表面積：1.49 m2。因確診“縱隔T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（III期，高危）”1年余，依約行長(zhǎng)春新堿維持化療入院。2022年10月27日排除化療禁忌，給予長(zhǎng)春新堿（1.5 mg/m2/d d1）維持化療，10月29日患兒出現(xiàn)尚可忍受的腹痛、肢端麻木，給予布洛芬緩釋膠囊后腹痛可明顯緩解。臨床藥師床邊問診，既往患兒化療后粒缺伴發(fā)熱嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，胸部CT示真菌性肺炎，先后予伏立康唑、卡泊芬凈、泊沙康唑治療，現(xiàn)泊沙康唑混懸液（默沙東制藥）已有2月余，既往患兒長(zhǎng)春新堿化療并未出現(xiàn)明顯神經(jīng)毒性，同時(shí)三唑類抗真菌藥物也未曾與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用，故重點(diǎn)關(guān)注泊沙康唑與長(zhǎng)春新堿的相互作用，此次長(zhǎng)春新堿化療期間明確有服用泊沙康唑，建議停用泊沙康唑混懸液，暫停后續(xù)長(zhǎng)春新堿化療，同時(shí)予維生素B6注射液治療長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性，11月4日患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

2.1 患兒出現(xiàn)神經(jīng)毒性的原因

長(zhǎng)春新堿的劑量限制性神經(jīng)毒性是其主要不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為感覺異常、肢端麻木、腹痛、便秘、麻痹性腸梗阻、抽搐或者癲癇發(fā)作等，少數(shù)患者也可能出現(xiàn)下頜痛和腮腺痛[3]。病例1和2分別明確診斷馬爾尼菲青霉菌感染和熱帶念珠菌感染，病例3因化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，胸部CT示真菌感染，均給予三唑類抗真菌藥物治療。3例患兒出現(xiàn)不同神經(jīng)毒性癥狀，包括舌尖麻木/痛、膝關(guān)節(jié)痛、腹痛、皮膚瘙癢、肢體麻木、全身疼痛、便秘等。長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性與單劑量及累積劑量有關(guān)，研究表明0.67 mg/周的低劑量，患者可能出現(xiàn)感覺異常、麻木和疼痛等癥狀。累積劑量為6～8 mg時(shí)通常出現(xiàn)神經(jīng)毒性，15～20 mg則觀察到明顯的毒性，劑量累積到30-50mg時(shí)60%患者發(fā)生神經(jīng)毒性[4]。3例患兒具體用藥情況詳見表1。根據(jù)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，上述不良反應(yīng)考慮與長(zhǎng)春新堿有關(guān)。

長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制為其通過改變微管的正常組裝和拆卸功能，致使軸突細(xì)胞的微管不穩(wěn)定，導(dǎo)致髓鞘纖維和外周感覺纖維異常，最后神經(jīng)纖維產(chǎn)生損傷[5]。長(zhǎng)春新堿相關(guān)神經(jīng)毒性通常在用藥后2～19周出現(xiàn)[6]。長(zhǎng)春新堿和三唑類抗真菌藥物兩者之間的不良相互作用在其藥品說明書均有提及。三唑類抗真菌藥物具有強(qiáng)CYP3A4抑制作用，而長(zhǎng)春新堿主要由CYP3A4代謝，兩者同時(shí)使用，前者會(huì)阻礙長(zhǎng)春新堿的肝臟代謝和膽汁排泄，導(dǎo)致長(zhǎng)春新堿血藥濃度的增加而引起神經(jīng)毒性[7]。其中伊曲康唑和泊沙康唑不僅抑制CYP3A4，還抑制P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)春新堿，增加其體內(nèi)濃度[8-9]。國(guó)內(nèi)外研究[2，8]表示在三唑類抗真菌藥物與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用下產(chǎn)生的神經(jīng)毒性必須立即停藥，以避免嚴(yán)重和危及生命的風(fēng)險(xiǎn)。本文3例案例出現(xiàn)長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性均與三唑類抗真菌藥物聯(lián)用有關(guān)，與上述研究結(jié)果相一致。

2.2 聯(lián)用導(dǎo)致的神經(jīng)毒性的處理措施

對(duì)于需接受長(zhǎng)春新堿化療的血液腫瘤患兒，同時(shí)又需使用三唑類抗真菌藥物預(yù)防或治療時(shí)，如何最大程度規(guī)避兩藥聯(lián)用誘發(fā)的神經(jīng)毒性，有以下幾種應(yīng)對(duì)措施：①立即停藥（如伊曲康唑、泊沙康唑），使用其他抗真菌藥物例如兩性霉素B或棘白菌素類替代治療[10]。②在藥敏結(jié)果顯示感染真菌對(duì)氟康唑敏感時(shí)，應(yīng)考慮選擇氟康唑，因該藥與其他三唑類抗菌藥物相比，對(duì)CYP3A4的抑制作用較弱，且不會(huì)抑制P-糖蛋白，不會(huì)大幅度增加長(zhǎng)春新堿血藥濃度，聯(lián)用時(shí)選擇氟康唑可能會(huì)更加安全[11]。③減少長(zhǎng)春新堿的劑量，但減量方案并不明確，減量可能會(huì)降低長(zhǎng)春新堿的療效[12]，因此不推薦在無長(zhǎng)春新堿血藥濃度的監(jiān)測(cè)下降低劑量。④換用長(zhǎng)春地辛，長(zhǎng)春地辛是半合成長(zhǎng)春酰胺類，與長(zhǎng)春新堿的抗腫瘤作用相似，但其有半衰期更短和清除速率更快的特點(diǎn)，神經(jīng)毒性為長(zhǎng)春新堿的一半[13]，當(dāng)出現(xiàn)長(zhǎng)春新堿相關(guān)嚴(yán)重神經(jīng)毒性時(shí)可更換為長(zhǎng)春地辛。⑤調(diào)整三唑類抗真菌藥物的用藥時(shí)間。研究示[14]行長(zhǎng)春新堿化療前停用泊沙康唑，于化療后24 h再加用，泊沙康唑的濃度為原來聯(lián)用時(shí)濃度的1/4以下，且未發(fā)生長(zhǎng)春新堿相關(guān)神經(jīng)毒性。若無其他藥物替代必須兩藥聯(lián)用，則可調(diào)整藥物用藥時(shí)機(jī)，并監(jiān)測(cè)三唑類抗真菌藥物濃度，將其濃度調(diào)控在有效濃度的低限，使得藥物相互作用最小化，同時(shí)給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物進(jìn)行輔助治療以期將長(zhǎng)春新堿的神經(jīng)毒性降至最小。此外，期待更多的長(zhǎng)春新堿藥物濃度的研究數(shù)據(jù)以制定長(zhǎng)春新堿減量方案，降低其毒性反應(yīng)。

2.3 長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性的藥物防治

因?qū)﹂L(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，其神經(jīng)毒性的防治措施較少。B族維生素對(duì)神經(jīng)脫髓鞘病變有保護(hù)和預(yù)防作用，可促進(jìn)神經(jīng)的修復(fù)。長(zhǎng)春新堿相關(guān)周圍神經(jīng)毒性的臨床輔助用藥包括復(fù)合維生素B、甲鈷胺和度洛西汀等。其中度洛西汀是ASCO唯一推薦用于治療神經(jīng)毒性的藥物，同時(shí)日本研究者也證實(shí)該藥對(duì)長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性（VIPN）有治療作用[15]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究顯示維生素B6和維生素B12可顯著降低VIPN的發(fā)生率、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，維生素B6和維生素B12可推薦用于長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變[16]。此外，一項(xiàng)單中心研究表示維生素B6和溴吡斯的明可能是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變的有效選擇[17]。

長(zhǎng)春新堿導(dǎo)致的自主神經(jīng)毒性有便秘、腹絞痛、麻痹性梗阻等表現(xiàn)。長(zhǎng)春新堿損害自主神經(jīng)功能，損傷迷走神經(jīng)，減慢腸蠕動(dòng)，延長(zhǎng)大便在腸道內(nèi)的停留時(shí)間，從而出現(xiàn)腹脹、排便困難等臨床癥狀。為降低接受長(zhǎng)春新堿治療的患者的便秘發(fā)生率，應(yīng)使用大便軟化劑或輕瀉藥進(jìn)行預(yù)防。針對(duì)出現(xiàn)便秘的患者，可予小麥纖維顆粒、開塞露等對(duì)癥處理。

3 小結(jié)

兒童腫瘤患者長(zhǎng)期多周期化療，其免疫功能低下，常見化療后骨髓抑制，侵襲性真菌感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，是兒童腫瘤患者常見的并發(fā)癥和死亡原因。三唑類抗真菌藥物是侵襲性真菌感染的預(yù)防治療中指南推薦的藥物，臨床聯(lián)用長(zhǎng)春新堿與三唑類抗真菌藥物時(shí)，注意易產(chǎn)生或加重其神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此，臨床應(yīng)加強(qiáng)認(rèn)識(shí)三唑類抗真菌藥物與長(zhǎng)春新堿間的相互作用，避免兩藥聯(lián)合使用。

參 考 文 獻(xiàn)

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