陳婷婷?林志強(qiáng) 吳水發(fā)?張清泉

摘要：目的 回顧性研究利福平對(duì)伏立康唑谷濃度的影響和影響持續(xù)的時(shí)間，以及兩者相互作用的影響因素。方法 收集2018年5月—2022年12月我院收治的均使用過伏立康唑和利福平且進(jìn)行伏立康唑TDM的病例，匯總患者的一般資料、利福平給藥方案、伏立康唑給藥方案、其他合并用藥及伏立康唑TDM結(jié)果。結(jié)果 共納入32例患者，15例同期聯(lián)用利福平，17例未同期聯(lián)用利福平。聯(lián)用利福平組伏立康唑平均谷濃度為（1.58±3.01） mg/L，66.7%（10例）患者低于目標(biāo)范圍下限，達(dá)標(biāo)率為26.7%；未聯(lián)用利福平組伏立康唑平均谷濃度為（3.67±2.44） mg/L，0例患者谷濃度低于下限，達(dá)標(biāo)率為82.4%，兩組谷濃度分布存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。聯(lián)用組中，谷濃度低于目標(biāo)范圍的10例患者，首次TDM時(shí)機(jī)均為停用利福平7 d內(nèi)，其中6例患者停用利福平后多次復(fù)查谷濃度，3例在停藥7 d后谷濃度上升至目標(biāo)范圍下限；聯(lián)用組內(nèi)首次TDM谷濃度>1.0 mg/L的5例患者中，3例為危重癥患者，SOFA評(píng)分均大于10分，其中1例同時(shí)聯(lián)用大劑量PPI；1例在利福平停藥第7 d實(shí)施伏立康唑TDM；1例在聯(lián)用利福平前谷濃度超標(biāo)。結(jié)論 伏立康唑與利福平聯(lián)用時(shí)，谷濃度顯著降低，利福平停藥7 d以上，谷濃度可能恢復(fù)至目標(biāo)范圍內(nèi)；利福平對(duì)伏立康唑的代謝誘導(dǎo)作用可能受患者病情嚴(yán)重程度的影響。

關(guān)鍵詞：伏立康唑；利福平；治療藥物監(jiān)測(cè)；藥物相互作用；回顧性研究

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Retrospective study on the interaction between voriconazole

and rifampin in clinical? patients

Chen Tingting， Lin Zhiqiang， Wu Shuifa， and Zhang Qingquan

（Department of Pharmacy， Quanzhou First Hospital， Quanzhou 362000）

Abstract Objective To retrospectively study the induction and duration of rifampin on voriconazole trough concentration and the interfering factors of the interaction between rifampin and voriconazole. Methods? ?The data of patients in our hospital who had been treated with voriconazole and rifampin and also underwent voriconazole TDM from May 2018 to December 2022 was collected. The basic information， rifampin regimen， voriconazole regimen， other co-medications and voriconazole TDM results were analyzed. Results? ? A total of 32 patients were collected; 15 patients had concomitant use of voriconazole with rifampin in the same period， while 17 patients did not. The mean trough concentration of voriconazole was （1.58±3.01） mg/L in the combined group， with 66.7% （10/15） of patients below the target range and 26.7% （4/15） of patients in the target range. The mean trough concentration was （3.67±2.44） mg/L in the uncombined group， with 82.4%（14/17） of patients achieving the target concentration and no patient below the target range. The distribution of voriconazole trough concentration between the two groups was significantly different （P<0.01）. In the combined group， the initial TDM of 10 patients who were below the target range were all sampled within 7 days after discontinuing rifampin; 6 patients repeated voriconazole TDM several times， while 3 patients achieved the therapeutic concentration after discontinuing rifampin for more than 7 days. There were 5 patients with voriconazole trough concentrations beyond 1.0 mg/L in the combined group， including 3 critically ill patients with a SOFA score greater than 10 and one patient who had coadministration with a heavy dose of PPI at the same time; one patient underwent TDM after discontinuing rifampin for 7 days; and one patient who had voriconazole trough concentrations over the target range twice before coadministration with rifampin. Conclusion? ? The trough concentration of voriconazole will be significantly reduced when coadministration with rifampin， but may increase into the target range after discontinuing rifampin for more than 7 days. The induction of rifampin in voriconazole's metabolism may affected by the SOFA score of patients.

Key words Voriconazole; Rifampin; Therapeutic drug monitoring; Drug-drug interaction; Retrospective study

伏立康唑在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝，它既是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物，又是其抑制劑，臨床應(yīng)用中易與其他CYP酶底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑發(fā)生藥物相互作用。利福平是CYP酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，伏立康唑說明書明確指出兩者應(yīng)禁止聯(lián)用。然而，目前關(guān)于伏立康唑與利福平相互作用的臨床研究罕見有報(bào)道，尤其是利福平對(duì)伏立康唑誘導(dǎo)作用的持續(xù)時(shí)長(zhǎng)，這關(guān)系到停用利福平后伏立康唑的再次啟用時(shí)機(jī)。伏立康唑治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring， TDM）是實(shí)施個(gè)體化治療監(jiān)護(hù)的重要手段[1-2]，本文通過回顧性研究伏立康唑TDM，探索利福平對(duì)伏立康唑谷濃度的影響和其代謝誘導(dǎo)作用的持續(xù)時(shí)間，以及兩者相互作用的影響因素，為兩者相互作用的研究提供更多的臨床數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

檢索2018年5月—2022年12月我院收治的均使用過伏立康唑和利福平的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未實(shí)施伏立康唑TDM的病例；②年齡＜18周歲的病例；③資料不完整的病例。匯總患者的一般資料、利福平給藥方案、伏立康唑給藥方案、其他合并用藥及伏立康唑TDM結(jié)果。

1.2 伏立康唑TDM

本回顧性研究中伏立康唑谷濃度采用HLPC法測(cè)定，參考國(guó)內(nèi)外指南[3-6]，設(shè)定伏立康唑谷濃度目標(biāo)范圍為1.0～5.5 mg/L。

1.3 伏立康唑合并用藥評(píng)價(jià)

參考《中國(guó)伏立康唑個(gè)體化用藥指南》[7]中藥物相互作用部分所列出的藥品目錄，包括：①不推薦與伏立康唑同時(shí)使用的藥品，②聯(lián)用時(shí)需增加伏立康唑劑量的藥品，③聯(lián)用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)伏立康唑安全性與有效性的藥品，將伏立康唑用藥前3 d及用藥期間合并使用的目錄內(nèi)藥品，納入本研究中的合并用藥。

1.4 數(shù)據(jù)分析

本研究的數(shù)據(jù)使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布連續(xù)變量的比較采用T-test，非正態(tài)分布連續(xù)變量的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類變量的比較采用Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? ? 一般資料

2018年5月—2022年12月我院均使用過伏立康唑及利福平并實(shí)施伏立康唑TDM的病例共32例?；颊呖剖曳植迹汉粑c危重癥科21例、重癥醫(yī)學(xué)科4例、感染病科4例、血液內(nèi)科1例、骨科1例、消化內(nèi)科1例；利福平用藥目的：肺結(jié)核20例、結(jié)核性腹膜炎1例、非結(jié)核分枝桿菌感染4例、經(jīng)驗(yàn)治療7例；伏立康唑用藥目的：曲霉菌病17例、念珠菌病2例、馬爾尼菲籃狀菌病2例、經(jīng)驗(yàn)治療11例。其中，伏立康唑與利福平同期聯(lián)用的病例15例，伏立康唑與利福平未同期聯(lián)用的病例17例，兩組在性別、年齡、體重、肝腎功能、伏立康唑用法用量、伏立康唑TDM時(shí)機(jī)及合并用藥等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，患者的基線數(shù)據(jù)對(duì)比如表1所示。

2.2 聯(lián)用與未聯(lián)用利福平組伏立康唑首次TDM結(jié)果

聯(lián)用組中15例患者，伏立康唑與利福平平均聯(lián)用天數(shù)為3.5（0～10） d，TDM前平均聯(lián)用天數(shù)為3.3（0～10） d；未聯(lián)用組中17例患者，10例患者多次辦理出入院并在非同次住院期間分別使用伏立康唑與利福平，7例患者在同次住院期間使用伏立康唑與利福平，其中4例患者在聯(lián)用利福平前實(shí)施伏立康唑TDM，另外3例患者兩藥間距時(shí)間分別為4、7和12 d。聯(lián)用組與未聯(lián)用組伏立康唑平均谷濃度分別為（1.58±3.01）和（3.67±2.44） mg/L，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-3.31， P＜0.01）；聯(lián)用組與未聯(lián)用組谷濃度達(dá)標(biāo)率分別為26.7% （4/15）和82.4% （14/17），兩者存在顯著差異（Z=-3.57， P＜0.01）；聯(lián)用組中66.7%（10/15）病例谷濃度低于目標(biāo)范圍下限，未聯(lián)用組0例低于下限。 聯(lián)用組與未聯(lián)用組伏立康唑TDM結(jié)果見表2。

2.3? 伏立康唑谷濃度與利福平停藥天數(shù)

聯(lián)用組中15例患者，首次TDM谷濃度低于目標(biāo)范圍的10例患者采樣時(shí)機(jī)均為停用利福平7 d內(nèi)，其中6例患者多次進(jìn)行伏立康唑TDM：3例患者停用利福平7 d后，第二次復(fù)查谷濃度達(dá)標(biāo)；2例患者停用利福平10 d以上，復(fù)查谷濃度仍低于目標(biāo)范圍下限；1例患者停用利福平15 d并增加伏立康唑劑量后，谷濃度達(dá)標(biāo)。伏立康唑多次TDM結(jié)果詳見表3。

2.4? 聯(lián)用組中伏立康唑谷濃度＞1.0 mg/L的病例

聯(lián)用組中，5例患者首次TDM谷濃度＞1.0 mg/L：3例為危重癥患者，SOFA評(píng)分分別為12、16、16，其中1例患者同時(shí)聯(lián)用大劑量PPI；1例患者在停用利福平第7天進(jìn)行伏立康唑TDM；1例患者在聯(lián)用利福平前的兩次TDM谷濃度分別為9.9和8.9 mg/L，聯(lián)用利福平后TDM谷濃度為1.7 mg/L。5例患者的具體用藥信息見表4。

3 討論

3.1 利福平對(duì)伏立康唑谷濃度的影響

2017年1項(xiàng)Meta分析顯示[8]，許多酶誘導(dǎo)劑與伏立康唑存在藥物相互作用。利福霉素為CYP酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可與許多藥物發(fā)生藥物相互作用[9]。利福平及利福布丁可導(dǎo)致伏立康唑AUC、Cmax及平均谷濃度下降[10]，伏立康唑說明書明確提出禁止與利福平合用，盡量避免與利福布汀合用。伏立康唑與利福平的相互作用，2007年在1例急性淋巴細(xì)胞白血病的患者中報(bào)道[11]，兩者聯(lián)用致伏立康唑的整體暴露量下降99%。伏立康唑與利福布丁的相互作用，2008年在1例爪蟾分枝桿菌合并煙曲霉肺部感染的患者中報(bào)道[12]，患者按體重給予伏立康唑后，谷濃度始終未達(dá)標(biāo)，增加伏立康唑劑量后，谷濃度升至0.68 mg/L。本研究中，聯(lián)用組伏立康唑谷濃度達(dá)標(biāo)率為26.7%，顯著低于未聯(lián)用組82.4%；聯(lián)用組66.7%患者谷濃度低于下限范圍，未聯(lián)用組則沒有病例低于下限。本研究進(jìn)一步確證了利福平可致伏立康唑谷濃度明顯下降。

3.2 利福平對(duì)伏立康唑代謝誘導(dǎo)作用的持續(xù)時(shí)間

利福平對(duì)伏立康唑的代謝誘導(dǎo)作用會(huì)持續(xù)多久，是臨床值得關(guān)注的問題，關(guān)系到停用利福平后再次啟用伏立康唑的時(shí)機(jī)，若時(shí)機(jī)過早，不但不能達(dá)到治療效果，還會(huì)造成藥物的浪費(fèi)。Nassar等[13]的研究表明，利福平的誘導(dǎo)作用在給藥22 h后出現(xiàn)，大約28～30 h后達(dá)到最大值，然后在1～2 h內(nèi)急劇下降，幾乎到基線水平。有研究表明，利福平停藥14 d后殘余的誘導(dǎo)作用最小[14-15]。而其他臨床研究表明[16-17]，利福平停用7 d以上，伏立康唑谷濃度可能達(dá)到治療濃度。西娜等[18]的研究也表明利福霉素對(duì)伏立康唑谷濃度的影響需要大約一周時(shí)間才會(huì)消除。但停用利福平后，伏立康唑谷濃度恢復(fù)到基線水平需要14 d甚至更長(zhǎng)時(shí)間[17]。本研究中，聯(lián)用組內(nèi)10例谷濃度偏低的患者，首次TDM均在停用利福平7 d內(nèi)，3例患者停用利福平7 d后復(fù)查谷濃度達(dá)標(biāo)，2例患者停藥10 d后復(fù)查谷濃度仍未達(dá)標(biāo)，本研究認(rèn)為停用利福平7 d以內(nèi)，不建議再次使用伏立康唑，伏立康唑再次啟用時(shí)機(jī)可能需要利福平停藥至少7 d以上。

3.3 病情嚴(yán)重程度對(duì)伏立康唑谷濃度的影響

重癥患者中的各種病理生理變化可導(dǎo)致抗菌藥物PK改變，從而使其最佳劑量方案復(fù)雜化[19-20]。Blot 等[19]的研究指出，重癥患者中主要存在五個(gè)因素導(dǎo)致抗菌藥物PK改變，包括表觀分布容積增大、蛋白結(jié)合率改變、腎功能增強(qiáng)或減退及肝功能障礙，進(jìn)而引起抗菌藥物血藥濃度下降或升高。Bienvenu等[21]的研究表明，Sofa評(píng)分≥10為伏立康唑谷濃度增加的相關(guān)因素。本研究中，聯(lián)用組內(nèi)3例患者病情危重，Sofa評(píng)分均大于10，其中2例患者伏立康唑谷濃度在目標(biāo)范圍內(nèi)，另1例患者谷濃度為11.7 mg/L，電子病例顯示，該患者當(dāng)天同時(shí)做了萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示谷濃度＞50 mg/L，同樣遠(yuǎn)超出目標(biāo)范圍。本研究表明，患者病情嚴(yán)重程度可能影響伏立康唑谷濃度，進(jìn)而改變利福平與伏立康唑相互作用的結(jié)局。此外，研究表明聯(lián)用PPIs可增加伏立康唑谷濃度[10，22]，以上3例患者均同時(shí)聯(lián)用了PPIs，因此患者病情嚴(yán)重程度對(duì)伏立康唑谷濃度的影響需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 其他因素對(duì)伏立康唑谷濃度的影響

伏立康唑臨床應(yīng)用個(gè)體差異影響因素很多[23-25]，包括基因型、年齡、胃腸吸收、藥物相互作用及患者的病理生理狀態(tài)等。大部分PPIs是CYP2C19抑制劑，與該酶的底物聯(lián)用時(shí)可發(fā)生藥物相互作用。2003年一項(xiàng)研究表明[26]，與奧美拉唑40 mg qd po聯(lián)用時(shí)，伏立康唑平均Cmax和AUCt分別增加15%及41%。而2012年另一項(xiàng)多中心研究表明[22]，與任何PPI聯(lián)用時(shí)，伏立康唑谷濃度均顯著增加。此外，Cojutti等[10]的研究表明，伏立康唑谷濃度的增加與PPI的類型及劑量有關(guān)，伏立康唑與酶抑制劑或者與酶抑制劑及酶誘導(dǎo)劑同時(shí)聯(lián)用時(shí)，谷濃度均大大增加，尤其是聯(lián)用大劑量PPI時(shí)。本研究中，1例患者同時(shí)聯(lián)用伏立康唑、利福平及大劑量PPI，谷濃度為4.9 mg/L，聯(lián)用大劑量PPI可能與血藥濃度提高有關(guān)，但由于該患者同時(shí)是一位危重患者，該多重合并用藥對(duì)伏立康唑谷濃度的影響仍需進(jìn)一步確證。

在CYP2C19慢代謝者中，伏立康唑的Cmax和AUC值比正常代謝者高2～5倍[27]。研究顯示了CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)伏立康唑初始穩(wěn)態(tài)谷濃度的影響[28]。而CYP2C19基因多態(tài)性分布因種族而異，約15%～20%的亞洲人群是慢代謝者，而白種人中慢代謝者僅約2%～3%[29]。本研究中，1例患者聯(lián)用利福平后谷濃度為1.7 mg/L，而聯(lián)用利福平前的兩次TDM均高于目標(biāo)范圍，分別為9.9及8.9 mg/L，該患者不存在其他合并用藥，TDM結(jié)果可能與該患者的CYP2C19基因型有關(guān)，但患者未實(shí)施基因型檢測(cè)。

4 結(jié)論與展望

本回顧性研究顯示，伏立康唑與利福平聯(lián)用時(shí)，谷濃度顯著降低，利福平停藥7 d以上，谷濃度可能恢復(fù)至目標(biāo)范圍內(nèi)，利福平停藥至少7 d以上方建議加用伏立康唑；利福平對(duì)伏立康唑的代謝誘導(dǎo)作用可能受患者病情嚴(yán)重程度的影響。

然而，本研究存在一定的局限性。首先，樣本量較少；其次，該研究為回顧性研究，不能排除患者由用藥依從性所致的影響；此外，本次研究中析無(wú)患者的CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)內(nèi)容，不能排除基因型對(duì)患者伏立康唑谷濃度的影響。因此，利福平對(duì)伏立康唑代謝誘導(dǎo)作用的持續(xù)時(shí)間需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，與此同時(shí)，患者病情嚴(yán)重程度、聯(lián)用大劑量PPI及CYP2C19基因型對(duì)利福平與伏立康唑相互作用的影響也需要進(jìn)一步探索。

參 考 文 獻(xiàn)

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