陳妍逸 陳鵬

【摘 要】目的：探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)體質(zhì)與人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DRB1基因多態(tài)性的關(guān)系。方法：根據(jù)《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷，對(duì)200例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)類型的調(diào)查，以直接堿基序列分析基因分型技術(shù)結(jié)合特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)方法測(cè)定類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的HLA-DRB1基因型，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較組間體質(zhì)類型分布差異及組間基因頻率的分布差異。結(jié)果：陽(yáng)虛質(zhì)、氣郁質(zhì)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者易患體質(zhì)類型;HLA-DRB1*04在不同體質(zhì)類型患者中分布頻率最高，其中陽(yáng)虛質(zhì)、氣郁質(zhì)人群HLA-DRB1*04（41.07%、40.00%）基因頻率顯著高于其他等位基因。結(jié)論：中醫(yī)體質(zhì)類型與HLA-DRB1基因多態(tài)性對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生有一定的影響，但其間的相互關(guān)系有待進(jìn)一步研究明確。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)體質(zhì);HLA-DRB1基因;陽(yáng)虛質(zhì);氣郁質(zhì)

Investigation on TCM Constitution of Those with Rheumatoid Arthritis and Its Correlation with HLA-DRB1

Gene Polymorphism

CHEN Yan-yi，CHEN Peng

【ABSTRACT】Objective：To explore the relationship between TCM Constitution and HLA-DRB1 gene polymorphism in patients with rheumatoid arthritis.Methods：According to the standards of Classification and Determination of Constitution in TCM，a questionnaire was designed to investigate 200 patients with rheumatoid arthritis.HLA-DRB1 genotypes of patients with rheumatoid arthritis were determined by direct base sequence analysis genotyping technology combined with specific primer polymerase chain reaction，and the differences of constitution types distribution and gene frequency distribution between groups were compared by statistical methods.Results：Yang deficiency and qi stagnation were the predisposing constitution types of rheumatoid arthritis patients.HLA-DRB1*04 had the highest frequency in different constitution types，in which the gene frequency of HLA-DRB1*04（41.07% and 40.00%）in those with Yang deficiency and qi stagnation was significantly higher than other alleles.Conclusion：TCM constitution type and HLA-DRB1 gene polymorphism have certain influence on the occurrence of rheumatoid arthritis，but the relationship between them needs further study.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;TCM constitution;HLA-DRB1 gene;yang deficiency;qi stagnation

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、對(duì)稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎的自身免疫性疾病[1]，我國(guó)患病率約為0.42%[2]。RA發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為，遺傳、感染等是影響RA發(fā)病的重要因素，現(xiàn)已證實(shí)人類白細(xì)胞表面抗原Ⅱ類分子（HLA-Ⅱ）與自身免疫性疾病密切相關(guān)，其中HLA-DRB1是經(jīng)遺傳分析鑒定的第一個(gè)RA易感基因[3]。

體質(zhì)的形成必須具備先天的遺傳基礎(chǔ)。不同形式的基因多態(tài)性是人與人之間疾病表現(xiàn)形式上種種差異的重要原因，可以推測(cè)出體質(zhì)與基因多態(tài)性有著密切的關(guān)系[4]。HLA系統(tǒng)的多態(tài)性與連鎖不平衡現(xiàn)象等主要特征與中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)之間有很多共性[5]，但目前基于此與RA相關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。筆者觀察徐州市中醫(yī)院RA患者中醫(yī)體質(zhì)類型，同時(shí)結(jié)合HLA-DRB1基因多態(tài)性探討中醫(yī)體質(zhì)因素在RA發(fā)病中的作用，期望為體質(zhì)差異揭示分子生物學(xué)基礎(chǔ)[6]，進(jìn)而為RA的防治提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年8月至2017年2月

在徐州市中醫(yī)院就診的第一診斷為RA的患者200例為研究對(duì)象，均為漢族人群，無(wú)血緣關(guān)系，其中男49例，女151例;年齡16～91歲，平均（56.61±13.66）歲;病程最短2個(gè)月，最長(zhǎng)30年，平均（9.28±6.79）年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)體質(zhì)分類與判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[7]中最新中醫(yī)體質(zhì)分類標(biāo)準(zhǔn)。分為平和質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣虛質(zhì)、特稟質(zhì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且以RA作為第一診斷;②年齡18～70歲;③患者自愿且簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病及肝、腦、腎等重要臟器病變，或有嚴(yán)重的精神疾病者;②合并感染者;③妊娠或哺乳期婦女;④有意回避問(wèn)題，或不能正確回答問(wèn)題，或不配合者。

2 方 法

2.1 體質(zhì)類型判定 調(diào)查員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，協(xié)助患者現(xiàn)場(chǎng)填寫(xiě)2009年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)頒布的《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》[7]中所屬標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)體質(zhì)量表，舌象、脈象由2個(gè)主治中醫(yī)師以上職稱人員判定，有分歧時(shí)以差額原則確定?；颊咛顚?xiě)完表中的問(wèn)題之后，由研究者將數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)系統(tǒng)，由電腦軟件依據(jù)《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》[7]中的判定方法及標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)判別患者的體質(zhì)類型。具體評(píng)分方法為每個(gè)問(wèn)題按5級(jí)評(píng)分，計(jì)算原始分及轉(zhuǎn)化分。原始分為各個(gè)條目分值相加。轉(zhuǎn)化分 = （原始分-條目數(shù)）/（條目數(shù)×4）×100。原則上盡量避免兼夾體質(zhì)出現(xiàn)，難以判定時(shí)上報(bào)請(qǐng)課題負(fù)責(zé)人重新判別，最后歸屬于其主要表現(xiàn)類型。

2.2 標(biāo)本收集 空腹采集患者質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的 EDTA抗凝和促凝全血各5 mL，促凝全血離心后取血清送實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)、類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體測(cè)定?？鼓糠诌M(jìn)行血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率測(cè)定;抗凝全血剩余部分存放于-80 ℃冰箱中，送北京博富瑞基因診斷技術(shù)有限公司HLA分型實(shí)驗(yàn)室提取DNA，經(jīng)HLA位點(diǎn)擴(kuò)增及PCR產(chǎn)物純化后，直接測(cè)序檢測(cè)HLA-DRB1基因型。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部問(wèn)卷數(shù)據(jù)采用EpiData 3.1軟件由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專員雙人雙錄入，經(jīng)數(shù)據(jù)核查員核定后導(dǎo)出。采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，多組計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示;等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 中醫(yī)體質(zhì)類型的構(gòu)成分布情況 對(duì)200例RA患者體質(zhì)類型分布頻數(shù)進(jìn)行比較，在病例收集過(guò)程中發(fā)現(xiàn)無(wú)特稟質(zhì)患者，所以予以剔除。研究的RA患者中，陽(yáng)虛質(zhì)56例（28.00%），氣郁質(zhì)45例（22.50%），氣虛質(zhì)35例（17.50%），陰虛質(zhì)28例（14.00%），平和質(zhì)15例（7.50%），血瘀質(zhì)11例（5.50%），痰濕質(zhì)7例（3.50%），濕熱質(zhì)3例（1.50%）。

3.2 不同體質(zhì)類型患者HLA-DRB1基因型頻率分布比較 受樣本量限制，對(duì)不同體質(zhì)類型與HLA-DRB1基因型頻率分布不能進(jìn)行有意義的對(duì)比，僅對(duì)不同體質(zhì)類型RA患者HLA-DRB1基因型分布頻率進(jìn)行描述。體質(zhì)類型在收集過(guò)程中發(fā)現(xiàn)濕熱質(zhì)患者僅3例，故剔除了濕熱質(zhì)。本研究中共發(fā)現(xiàn)8種DRB1等位基因，陽(yáng)虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)各8種，平和質(zhì)7種，痰濕質(zhì)6種，血瘀質(zhì)5種;7種不同體質(zhì)類型人群中HLA-DRB1*04分布頻率最高，其中陽(yáng)虛質(zhì)、氣郁質(zhì)人群的HLA-DRB1*04（41.07%、40.00%）基因頻率顯著高于其他等位基因。見(jiàn)表1。

4 討 論

隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，西醫(yī)學(xué)在基因?qū)用嫔蠈?duì)RA有了更深入的研究[8]?；虻亩鄳B(tài)性能為預(yù)防、診斷以及藥物治療提供相應(yīng)的遺傳信息，而運(yùn)動(dòng)、代謝系統(tǒng)方面的基因與RA的關(guān)系尤為密切[9]。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位于人類6號(hào)染色體上的3.6 Mb區(qū)域內(nèi)，這個(gè)區(qū)域編碼超過(guò)250個(gè)基因具有免疫相關(guān)功能。與自身免疫相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)在很大程度上由MHC中的基因控制，特別是HLA-DRB1約占RA遺傳率的36%[10]。國(guó)外有研究表明，子女?dāng)y帶SE、DERAA等位基因或在DRB1的11，71，74位編碼纈氨酸、賴氨酸、丙氨酸的母親患RA的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，部分解釋了為什么女性比男性更容易患RA。高加索人、日本人、韓國(guó)人以及印度北部和西部地區(qū)的亞裔印度人HLA-DRB1*04的特定亞型是RA主要易感等位基因[12]，其次是HLA-DRB1*10，而HLA-DRB1*10等位基因是巴基斯坦RA患者的危險(xiǎn)因素[13]。國(guó)內(nèi)對(duì)RA基因多態(tài)性的相關(guān)研究表明，北方人群RA與HLA-DR4相關(guān)[14]。劉曉敏等[15]采用PCR-SSP對(duì)內(nèi)蒙古地區(qū)RA患者進(jìn)行編碼SE的DR基因分析發(fā)現(xiàn)，RA患者SE陽(yáng)性率顯著高于正常人群，以QRRAA為主，主要易感基因亞型為HLA-DRB1*0405，與李興福等[16]對(duì)山東地區(qū)RA患者的研究所得出的結(jié)果相似，表明SE純合子比SE雜合子對(duì)RA的危害性大。

在以往的研究中，RA患者主要以虛性體質(zhì)為主，陽(yáng)虛體質(zhì)更是多見(jiàn)。本調(diào)查結(jié)果表明，RA虛性體質(zhì)占59.50%，其中陽(yáng)虛質(zhì)28.00%，氣虛質(zhì)17.50%，陰虛質(zhì)14.00%，這些在一定程度上說(shuō)明本病多發(fā)生于體質(zhì)較虛弱的患者。正氣充足，則外邪難以入侵;而正氣虛衰，邪氣可乘虛而入，正如《素問(wèn)·金匱真言論篇》中言：“夫精者，身之本也，故藏于精者，春不病溫?！盵17]RA病情呈逐漸進(jìn)展性，纏綿難愈，屬中醫(yī)學(xué)“尪痹”范疇，因風(fēng)、寒、濕、熱之邪侵襲機(jī)體體表、肌肉、筋脈、關(guān)節(jié)等部位，影響氣血津液的運(yùn)行、輸布，津停為痰，血滯成瘀，不通則痛，不榮則痛，體現(xiàn)了RA的發(fā)生是病理過(guò)程累積后的結(jié)果，以及伏邪致病的特點(diǎn)[18]。徐州屬溫帶熱風(fēng)氣候，夏季高溫多雨，冬季寒潮頻襲，多寒夾濕，寒主收引，其性凝滯，濕性重濁，其性黏滯，寒邪與濕邪同為陰邪，虛性之體易感陰邪[19]，故虛性體質(zhì)患者更易患RA。與相關(guān)報(bào)道的不同在于，本研究中氣郁質(zhì)分布僅次于陽(yáng)虛質(zhì)，占22.50%，可能氣郁質(zhì)患者對(duì)RA癥狀、體征反應(yīng)敏感，對(duì)精神、環(huán)境刺激適應(yīng)能力較差，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，久之氣血痹阻，易感風(fēng)、寒、濕、熱之邪，致痰瘀互結(jié)，加重RA的發(fā)展[20]。病情與體質(zhì)相互影響，因此，在辨病的同時(shí)結(jié)合中醫(yī)體質(zhì)類型的判定。汪嚴(yán)[21]應(yīng)用中藥新風(fēng)膠囊能有效改善濕熱質(zhì)患者的肺功能以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可在一定程度上延緩RA病情進(jìn)一步發(fā)展。因此，采用中西醫(yī)結(jié)合治療方案更具優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認(rèn)為，體質(zhì)的差異是人體內(nèi)在的臟腑陰陽(yáng)氣血之偏傾和機(jī)能代謝之差異的反映，體質(zhì)又受后天生活和環(huán)境的影響，既有穩(wěn)定性又有調(diào)節(jié)性[22]?；蚨鄳B(tài)性是指一種基因在人群中至少有2種表型，反映了進(jìn)化過(guò)程中內(nèi)、外環(huán)境相互作用的結(jié)果，是不同個(gè)體生物學(xué)形狀和對(duì)疾病易感性差別的原因[23]，這與中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)有著相似之處。由于HLA-DRB1基因型數(shù)量較多，筆者選擇了相關(guān)文獻(xiàn)中出現(xiàn)頻率較高的8種基因型進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，攜帶HLA-DRB1*04與RA的發(fā)生有關(guān)。國(guó)外有研究表明，RA患者攜帶HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*10和HLA-DRB1*14的頻率顯著增加，與疾病易感性、結(jié)構(gòu)嚴(yán)重性密切相關(guān)[24]。因此，HLA-DRB1可作為RA嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，并可預(yù)測(cè)其侵蝕的可能性[13]。除此之外，陽(yáng)虛質(zhì)和氣郁質(zhì)2種體質(zhì)中攜帶HLA-DRB1*04基因型頻率顯著高于其他等位基因，預(yù)示著相較于其他體質(zhì)類型，陽(yáng)虛質(zhì)、氣郁質(zhì)攜帶此基因型的RA患者可能病情進(jìn)展快、預(yù)后較差。本研究采用SBT技術(shù)結(jié)合PCR-SSP方法測(cè)序，通過(guò)兩者可以相互補(bǔ)充佐證，避免采用單一方法出現(xiàn)HLA分型錯(cuò)誤，提高HLA高分辨分型的準(zhǔn)確性以及精準(zhǔn)度，還有助于發(fā)現(xiàn)新的等位基因[25]。

本研究從分子生物學(xué)角度初步認(rèn)為，HLA-DRB1*04與陽(yáng)虛質(zhì)、氣郁質(zhì)有一定關(guān)聯(lián)，以此有針對(duì)性改善中醫(yī)體質(zhì)，調(diào)和陰陽(yáng)，可以延緩或截?cái)嗉膊〉陌l(fā)生、發(fā)展[23]。但從基因角度研究人類體質(zhì)特征才剛剛起步，目前對(duì)于RA體質(zhì)與HLA-Ⅱ類基因相關(guān)性的大樣本系統(tǒng)性研究很少。本研究也只是描述了RA患者體質(zhì)類型與基因多態(tài)性的分布情況，所發(fā)現(xiàn)的關(guān)系也只是一個(gè)表象。RA又是一種多基因相關(guān)的疾病，病因不明確多涉及遺傳、環(huán)境、感染等因素[26-27]，其病機(jī)更是復(fù)雜。本研究結(jié)果只能說(shuō)明HLA-DRB1*04參與了RA常見(jiàn)體質(zhì)易感性的形成，很難確定體質(zhì)類型與HLA-DRB1基因型之間的關(guān)系對(duì)RA的預(yù)后起決定性作用。因此，還需擴(kuò)大樣本量、納入相關(guān)對(duì)照組、列入相關(guān)觀察指標(biāo)等進(jìn)一步研究。

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)和HLA基因多態(tài)性的研究可以為RA的研究提供新的線索，如果能運(yùn)用在臨床中，不失為一種預(yù)防和協(xié)助診斷RA的新型方式。

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收稿日期：2020-11-23;修回日期：2020-12-29