王道玲

國藥集團新疆制藥有限公司，新疆 烏魯木齊 830032

異常黏液質(zhì)性哮喘是一種寒性哮喘疾病，其發(fā)生機制可能與氣道正常物質(zhì)代謝異常有關，導致異常體液滲透至間隙，從而刺激氣道，引發(fā)氣道痙攣［1-2］。同時，相關研究認為，氣道反應性炎癥、氣道重塑及神經(jīng)-受體機制可能共同參與其發(fā)生、發(fā)展［3-5］。目前臨床針對異常黏液質(zhì)性哮喘患者主要采用吸入糖皮質(zhì)激素、吸氧等西醫(yī)對癥治療方法，但部分患者氣道炎癥反應改善不甚理想。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療模式在哮喘治療過程中廣受青睞。中醫(yī)認為，痰、瘀、寒是異常黏液質(zhì)性哮喘的主要病機［6］，治療應以溫肺化痰、平喘止咳為主。寒喘祖帕顆粒是在維吾爾醫(yī)學經(jīng)典醫(yī)著《如意處方》中寒喘祖帕散基礎上加減，經(jīng)現(xiàn)代工藝生產(chǎn)的現(xiàn)代復方制劑，具有鎮(zhèn)咳化痰、溫肺止咳的功效，現(xiàn)已廣泛用于呼吸道疾病，但其對異常黏液質(zhì)性哮喘患者氣道炎癥反應的影響鮮有報道?；诖耍狙芯砍醮尾捎煤媾令w粒配合常規(guī)療法治療異常黏液質(zhì)性哮喘患者，觀察其對咳嗽癥狀、肺功能及血清P物質(zhì)（Substance P，SP）、嗜酸粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、神經(jīng)營養(yǎng)素3（neurotrophin-3，NT-3）的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取烏魯木齊市第一人民醫(yī)院2017年3月至2019年3月異常黏液質(zhì)性哮喘患者106例，按照隨機數(shù)字表法分組，將符合標準患者按照1∶1分配，每位患者賦予1位隨機數(shù)，其中1～53號者為觀察組，54～106號者為對照組。觀察組中男28例，女25例；平均年齡（43.59±6.23）歲；體質(zhì)指數(shù)（20.14±2.01）kg/m2；腰臀比（1.23±0.42）；病程（8.35±1.29）年；有吸煙史35例，有飲酒史27例；病情分級：輕度24例，重度29例。觀察組中男31例，女22例；平均年齡（44.38±5.45）歲；體質(zhì)指數(shù)（19.87±2.16）kg/m2；腰臀比（1.30±0.35）；病程（7.94±1.50）年；有吸煙史39例，有飲酒史30例；病情分級：輕度21例，重度32例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合西醫(yī)診斷標準［7］且屬中醫(yī)風寒襲肺型哮喘［8］者；2）經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準文號：201700112），且簽署知情同意書。

1.3 排除標準排除：1）既往有糖皮質(zhì)激素等藥物過敏史者；2）合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；3）近4周內(nèi)接受全身激素類及類似白三烯受體拮抗劑用藥者；4）處于孕期、產(chǎn)褥期或哺乳期等特殊時期女性；5）嚴重上呼吸道感染、肺炎、結(jié)核或其他原因所致慢性咳嗽者；6）氣管異物、鼻后滴綜合征等所致支氣管癥狀者；7）合并慢性消耗性疾病、內(nèi)分泌、遺傳代謝性疾病及長期或重癥營養(yǎng)不良者；8）精神行為異常者。

1.4 治療方法對照組采用常規(guī)療法，即根據(jù)病情程度予以控制感染、吸氧、化痰、鎮(zhèn)咳、營養(yǎng)支持等基礎治療，同時予以吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Ltd，批準文號：H20140475，規(guī)格：2 mL∶1 mg），每次200 μg，每日1次。觀察組在對照組基礎上口服寒喘祖帕顆粒［新疆銀朵蘭維藥股份有限公司，國藥準字Z20113053，規(guī)格：10 g/袋（無蔗糖）］，每次12 g，每日2次。兩組均持續(xù)治療8周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效臨床控制：哮喘癥狀完全緩解，或雖偶有輕度發(fā)作，但無需用藥便可減輕，第1秒呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）或呼氣峰流速（peak expiratory flow rate，PEF）達到預計值80.0%及以上，或FEV1（PEF）增加量＞35.0%。顯效：哮喘癥狀顯著緩解，F(xiàn)EV1或PEF達到預計值的60.0%～79.0%，或25.0%≤FEV1（PEF）增加量≤35.0%，但仍需應用糖皮質(zhì)激素或支氣管擴張劑。有效：哮喘癥狀有所控制，15.0%≤FEV1（PEF）增加量＜25.0%，但仍需應用糖皮質(zhì)激素或（和）支氣管擴張劑。無效：未達到上述標準。

1.5.2 癥狀改善情況比較兩組癥狀消失時間，包括氣短、胸悶、咯痰、喘息、哮鳴音。

1.5.3 咳嗽癥狀積分采用4級評分法評估比較兩組咳嗽癥狀積分，包括日間咳嗽、夜間咳嗽，其中日間咳嗽：無咳嗽為0分；偶有短暫咳嗽為1分；頻繁咳嗽，輕度影響日?；顒訛?分；頻繁咳嗽，嚴重影響日常活動為3分。夜間咳嗽：無咳嗽為0分；偶有夜間咳嗽或入睡時短暫咳嗽為1分?？人詫σ归g睡眠造成輕度影響為2分；咳嗽對夜間睡眠造成嚴重影響為3分?？人园Y狀總積分為0～6分，得分與咳嗽癥狀呈正相關。

1.5.4 肺功能治療前后采用肺功能檢測儀（北京中西遠大科技有限公司，型號：M9W-PIKO-6）檢測兩組肺功能［用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1、FEV1/FVC、PEF］。

1.5.5 氣道炎癥反應取患者空腹靜脈血6 mL，離心半徑：10 cm，2500 r/min離心15 min，分離取血清，置于-70 ℃低溫保存。采用酶標儀以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清SP、ECP、NT-3水平，儀器購自華泰和合（北京）商貿(mào)有限公司，試劑盒購自上海將來實業(yè)股份有限公司，嚴格按照儀器、試劑盒說明書操作。

1.5.6 T淋巴細胞亞群取患者空腹靜脈血6 mL，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，儀器購自賽雷納（中國）醫(yī)療科技有限公司，嚴格按照儀器說明書操作。

1.5.7 不良反應統(tǒng)計兩組不良反應（咽喉不適/疼痛、胃腸脹氣、聲音嘶啞/沙啞、惡心嘔吐）發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例數(shù)描述，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以±s描述。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組臨床控制22例，顯效20例，有效8例，無效3例，總有效率為94.34%（50/53）；對照組臨床控制16例，顯效18例，有效9例，無效10例，總有效率為81.13%（43/53）。兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 癥狀改善情況觀察組氣短、胸悶、咯痰、喘息、哮鳴音消失時間短于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組癥狀消失時間比較（±s） d

表1 兩組癥狀消失時間比較（±s） d

2.3 咳嗽癥狀積分治療前，兩組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分、總積分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療4、8周后兩組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分、總積分低于治療前，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后咳嗽癥狀積分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后咳嗽癥狀積分比較（±s） 分

注：a表示與同組治療前相比，P＜0.05

2.4 肺功能兩組治療前FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療4、8周后FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF高于治療前，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肺功能比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能比較（±s）

注：a表示與同組治療前相比，P＜0.05

2.5 氣道炎癥反應治療前兩組血清SP、ECP、NT-3水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療4、8周后兩組血清SP、ECP、NT-3水平低于治療前，觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后氣道炎癥反應比較（±s）

表4 兩組治療前后氣道炎癥反應比較（±s）

注：a表示與同組治療前相比，P＜0.05

2.6 T淋巴細胞亞群兩組治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療4、8周后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

表5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

注：a表示與同組治療前相比，P＜0.05

2.7 不良反應觀察組發(fā)生不良反應5例，其中咽喉不適/疼痛1例，胃腸脹氣2例，聲音嘶啞/沙啞1例，惡心嘔吐1例，不良反應發(fā)生率為9.4%（5/53）；對照組發(fā)生不良反應3例，其中咽喉不適/疼痛2例，惡心嘔吐1例，不良反應發(fā)生率為5.66%（3/53）。不良反應發(fā)生率兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

相關研究指出，異常黏液質(zhì)性哮喘發(fā)病與免疫、變態(tài)反應、環(huán)境等一系列因素相關［9-10］。另外，近年來，隨臨床醫(yī)學對哮喘疾病、肺內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂方面的研究不斷深入，由非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)介導的氣道神經(jīng)源性炎癥在哮喘發(fā)生、發(fā)展病理機制中的作用逐漸成為臨床研究的熱點［11］。因此早期采用有效治療手段，抑制氣道神經(jīng)源性炎癥，對促進異常黏液質(zhì)性哮喘患者肺功能改善具有積極作用。

中醫(yī)認為，異常黏液質(zhì)性哮喘風寒襲肺型基本病機是外感風寒，內(nèi)伏痰濕［12］。風寒之邪外束肌表，內(nèi)襲于肺，痰濕之邪內(nèi)蘊于肺，肺失宣降，加之患者素有停飲留伏于肺，風寒之氣往往引動肺內(nèi)伏飲，風動氣急，飲寒迫肺，使肺失宣降、肺氣上逆、氣道攣急，從而引發(fā)咳嗽、咳痰等，故治療異常黏液質(zhì)性哮喘關鍵在于疏風散寒、化痰止咳［13-14］。

寒喘祖帕顆粒以芹菜籽、小茴香為君藥，其中芹菜籽性涼，味甘辛，無毒，入肺、胃、肝經(jīng)，有通經(jīng)燥濕、利尿驅(qū)寒、清熱除煩、健脾化食之功；小茴香味辛，性溫，歸肝、腎、脾、胃經(jīng)，可理氣和中、溫陽散寒；神香草味辛，性涼，能祛痰化濕、清熱發(fā)表、利肺平喘；蕓香草、玫瑰花可平喘止咳、解表利濕、理氣調(diào)中、行瘀活血；葫蘆巴、鐵線蕨、蕁麻子可行氣活血、溫腎逐濕、活血解痙、松解黏性體液；甘草可調(diào)和諸藥、祛風散邪、化痰止。諸藥共奏化痰止咳、祛寒溫肺之效。袁婭等［15］研究顯示，支氣管哮喘患者在接受二羥丙茶堿片治療的同時服用寒喘祖帕顆粒，能有效調(diào)節(jié)炎性因子，改善動脈血氣，提高肺功能，且其臨床治療總有效率達95.92%。本研究采用寒喘祖帕顆粒配合常規(guī)療法，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合能縮短癥狀緩解時間，減輕咳嗽癥狀，且其臨床總有效率可達94.34%?，F(xiàn)代藥理學研究表明，芹菜籽揮發(fā)油部分和生物堿部分可鎮(zhèn)靜、抗驚厥，有效調(diào)節(jié)血液微循環(huán)［16］；神香草乙酸乙醋萃取物具有較強鎮(zhèn)咳祛痰效果［17］；同時吸入用布地奈德混懸液是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，可減少相關腺體分泌，修復受損氣道，二者聯(lián)合能發(fā)揮良好協(xié)同增效作用，從而緩解咳嗽。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，寒喘祖帕顆粒配合常規(guī)療法在改善肺功能方面優(yōu)于常規(guī)療法單一治療，分析機制在于：寒喘祖帕顆粒中小茴香能松弛氣管平滑肌，促進氣管內(nèi)體液分泌；蕁麻子、葫蘆巴可松解及吸收黏性體液，與常規(guī)療法聯(lián)合，能促進氣道黏性體液松解，抑制呼吸道炎癥發(fā)展、緩解支氣管痙攣，從而改善肺功能。

慢性氣道炎癥反應是異常黏液質(zhì)性哮喘最主要病理變化，其中多種炎癥細胞及炎癥因子參與上述過程［18-19］。ECP是嗜酸粒細胞激活后脫顆粒的重要標志，可誘導支氣管上皮細胞損傷脫落，從而改變黏膜通透性，暴露感覺神經(jīng)纖維，引發(fā)氣道高反應［20］。楊宏寬等［21］研究顯示，痰ECP水平與痰嗜酸性粒細胞比例存在正相關性，與FEV1存在負相關性。SP是一種神經(jīng)肽，廣泛分布于神經(jīng)纖維內(nèi)，通過激活肥大細胞、中性粒細胞等作用，可收縮支氣管、分泌黏液，進而加重氣道炎癥反應、高反應性［22］。許軍陽等［23］研究顯示，肺神經(jīng)源性SP調(diào)控失衡參與哮喘的發(fā)病機制，可能成為哮喘治療新靶點。NT-3不僅可促進神經(jīng)細胞生長、發(fā)育，還參與多種炎癥性疾病發(fā)生、發(fā)展［24-25］。既往臨床研究多側(cè)重于癥狀改善［26-27］，而本研究對不同時間點氣道炎癥反應變化進行分析，發(fā)現(xiàn)治療4、8周后兩組血清SP、ECP、NT-3水平均較治療前下降，且觀察組下降幅度大于對照組。這可能歸因于寒喘祖帕顆粒中甘草不僅可調(diào)和諸藥，還可抑制氣道炎癥，阻斷白細胞介素等炎性細胞因子合成，降低支氣管平滑肌、支氣管管壁厚度，從而發(fā)揮抗氣道炎癥反應作用。神香草提取物可通過抑制白細胞介素、血中內(nèi)皮素1、腫瘤壞死因子、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及中性粒細胞分泌，增強下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，糾正細胞因子水平紊亂，起到抗炎、止咳、平喘等作用。聯(lián)合常規(guī)療法，可對氣道炎癥反應形成抑制，減少氣道內(nèi)黏液腺體分泌，進而緩解氣道炎癥反應。這可能是異常黏液質(zhì)性哮喘患者肺功能改善的重要原因，但具體機制有待今后進一步論證。

另有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒通常伴細胞免疫功能低下，主要表現(xiàn)為CD3+、CD4+細胞、CD4+/CD8+比值下降［28-29］。本研究通過對比可知，寒喘祖帕顆粒配合常規(guī)療法能調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群含量。這可能是由于寒喘祖帕顆粒中葫蘆巴、甘草多糖具有刺激免疫調(diào)節(jié)之效，可活化巨噬細胞的吞噬活性，促進細胞免疫改善，與常規(guī)療法聯(lián)合，能抑制免疫反應，拮抗抗體合成，抑制過敏性活性介質(zhì)釋放及其活性，進而調(diào)節(jié)細胞免疫功能。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)療法基礎上加用寒喘祖帕顆粒，具有一定安全性。

綜上可知，寒喘祖帕顆粒配合常規(guī)療法治療異常黏液質(zhì)性哮喘，效果顯著，能有效抑制氣道炎癥反應，調(diào)節(jié)細胞免疫功能，從而改善肺功能，減輕咳嗽癥狀，縮短癥狀改善時間，保證安全性。