許梅杰, 錢(qián)文霞, 許梅花, 張 洵

(1. 蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 張家港, 215600;2. 南京醫(yī)科大學(xué), 江蘇 南京, 210009)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種常見(jiàn)的疾病，以反復(fù)發(fā)作的夜間呼吸停止為特征，其可顯著增加高血壓[1-2]、心力衰竭[3-4]、心律失常、冠心病[5-6]等心血管疾病(CVD)的風(fēng)險(xiǎn)。睡眠呼吸暫?；颊呓?jīng)常表現(xiàn)出交感神經(jīng)激活、氧化應(yīng)激和代謝失調(diào)，提示OSAS與CVD之間可能存在聯(lián)系[7]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥酶，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中上調(diào)[8], 其對(duì)血管性炎癥具有高度的特異性。相關(guān)研究[9-10]探討了Lp-PLA2在OSAS患者中的作用，但中國(guó)關(guān)于Lp-PLA2與OSAS患者并發(fā)CVD的研究較少。本研究通過(guò)檢測(cè)OSAS患者外周血Lp-PLA2水平，判斷Lp-PLA2可否作為OSAS患者并發(fā)CVD的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年7月在蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院就診的238例疑似OSAS的患者作為研究對(duì)象。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組(2011年)修訂的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[11], 呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)<5次/h為非OSAS組, AHI 5～15次/h為OSAS輕度組, AHI>15～30次/h為中度組, AHI>30次/h為重度組。非OSAS組53例, OSAS組185例(輕度42例，中度68例，重度75例)。排除標(biāo)準(zhǔn): 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)時(shí)間<7 h患者; 中樞性睡眠呼吸暫停綜合征患者; 嚴(yán)重肝、腎功能障礙或血液系統(tǒng)疾病患者; 惡性腫瘤患者; 肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型梗阻性心肌病及先天性心臟瓣膜病患者; 電解質(zhì)紊亂患者。本研究經(jīng)患者或家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(ZJGRY2020-013)。

1.2 方法

收集人口特征學(xué)資料[年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)], 既往史(吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥)、PSG參數(shù)[AHI、氧減飽和度指數(shù)(ODI)、最低動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)、平均SaO2、血氧飽和度<90%的時(shí)間占監(jiān)測(cè)總時(shí)間的百分比(TS90%)], 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[Lp-PLA2、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]水平。

CVD定義為患有心力衰竭或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或心律失常[12]。吸煙者定義為一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者。ODI指平均每小時(shí)SaO2下降≥4%的次數(shù)。AHI指平均每小時(shí)呼吸暫停與低通氣的次數(shù)之和。高脂血癥定義為血清LDL-C≥4.1 mmol/L, 或總膽固醇>6.2 mmol/L, 或甘油三酯≥2.3 mmol/L, 或HDL-C<1.0 mmol/L[13]。OSAS患者中并發(fā)CVD者為74例。

1.3 觀察指標(biāo)

所有入組對(duì)象于PSG監(jiān)測(cè)后當(dāng)天清晨抽取空腹靜脈血5 mL, 以1 000轉(zhuǎn)/min 離心15 min, 上清液儲(chǔ)存于-80℃直至使用。統(tǒng)一解凍血上清后，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒(Alpha Diagnostic International公司)檢測(cè)血Lp-PLA2, 檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 各組基線資料比較

非OSAS組、輕度OSAS組、中度OSAS組、重度OSAS組在高血壓、CVD、AHI、ODI、最低SaO2、平均SaO2、TS90、Lp-PLA2、甘油三酯、總膽固醇、HDL-C及LDL-C水平方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見(jiàn)表1。

表1 各組基線資料比較

2.2 合并CVD與不合并CVD的OSAS患者人口特征、PSG及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

合并CVD的OSAS患者年齡、AHI、ODI、Lp-PLA2高于不合并CVD的OSAS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組在性別構(gòu)成、BMI、最低SaO2、平均SaO2、TS90、甘油三酯、總膽固醇、HDL-C、LDL-C方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表2。

表2 合并CVD與不合并CVD的OSAS患者人口特征、PSG及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 P75)]

2.3 不同嚴(yán)重程度OSAS患者合并CVD與不合并CVD的 Lp-PLA2表達(dá)

在輕度、中度、重度OSAS患者中，合并CVD組的Lp-PLA2水平均高于不合并CVD組[(177.8±9.1) ng/mL與(124.1±11.1) ng/mL,P<0.001; (190.8±15.5) ng/mL與(144.2±9.4) ng/mL,P<0.001; (245.9±28.7) ng/mL與(166.0±9.1) ng/mL,P<0.001], 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1。

2.4 ROC評(píng)估Lp-PLA2預(yù)測(cè)OSAS患者并發(fā)CVD的價(jià)值

當(dāng)Lp-PLA2截?cái)嘀禐?35.1 ng/mL時(shí)，最大Youden指數(shù)為0.598, 敏感度為68.2%, 特異度為91.6%, 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為81.8%, 陰性預(yù)測(cè)值為83.8%, 曲線下面積為0.804(0.740～0.859),P<0.001, 見(jiàn)圖2。

2.5 多因素Logistic回歸分析

以O(shè)SAS患者是否并發(fā)CVD為因變量(否=0, 是=1), 以表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)及既往史為協(xié)變量(具體賦值見(jiàn)表3), 統(tǒng)一納入進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示, AHI、ODI、Lp-PLA2及高血壓是OSAS患者并發(fā)CVD的獨(dú)立影響因素(P<0.01), 見(jiàn)表4。

表3 變量賦值方法

表4 OSAS患者并發(fā)CVD的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

OSAS 是一種常見(jiàn)的睡眠障礙。睡眠呼吸暫停與高血壓、冠心病、心律失常等發(fā)病率和病死率顯著相關(guān)[14]。本研究探討了Lp-PLA2水平與OSAS患者并發(fā)CVD的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn), Lp-PLA2水平隨著OSAS患者病情嚴(yán)重程度的增加而升高(P<0.05); 在不同嚴(yán)重程度的OSAS患者中，合并CVD組的Lp-PLA2水平均高于不合并CVD組(P<0.001); Lp-PLA2是OSAS患者并發(fā)CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

OSAS與心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，其原因是缺氧、高碳酸血癥、呼吸暫停期間交感神經(jīng)激活增加以及呼吸暫停相關(guān)的氧去飽和狀態(tài)導(dǎo)致心肌氧供需關(guān)系紊亂[15]。睡眠中呼吸暫停導(dǎo)致的間歇性缺氧是OSAS的主要生理特征，類似于缺血再灌注損傷。間歇性夜間低氧血癥導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致局部炎癥[16-17]。這些結(jié)果表明，炎癥和氧化應(yīng)激是OSAS患者并發(fā)CVD的重要因素。Lp-PLA2是一種絲氨酸脂肪酶，主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[18], 其是近年來(lái)被廣泛研究的動(dòng)脈粥樣硬化炎性標(biāo)志物，又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是一類能催化脂蛋白和細(xì)胞膜上的甘油磷脂二位?；ユI水解形成非酯化脂肪酸和溶血磷脂的酶族[19]。在血流中, 1/3的Lp-PLA2與高密度脂蛋白結(jié)合，其他的與低密度脂蛋白結(jié)合，載脂蛋白B100作為介質(zhì)[20]。Lp-PLA2進(jìn)入血管壁，催化低密度脂蛋白表面磷脂的水解，從而導(dǎo)致溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸的釋放。這些介質(zhì)觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)白細(xì)胞向動(dòng)脈壁內(nèi)膜下間隙趨化，并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。因此, Lp-PLA2增強(qiáng)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)核心的生長(zhǎng)和不穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致急性心血管事件[21]。一項(xiàng)來(lái)自32個(gè)前瞻性研究中心、共計(jì)79 036名入組對(duì)象的薈萃研究[22]發(fā)現(xiàn), Lp-PLA2的活性和水平均與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著相關(guān)性?；谶@一證據(jù)，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)的指南，將Lp-PLA2活性測(cè)定納入無(wú)癥狀患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，以優(yōu)化降脂治療。同樣，本研究也發(fā)現(xiàn), Lp-PLA2(OR=2.700，95%CI: 1.412～5.164)是OSAS患者并發(fā)CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明Lp-PLA2>235.1 ng/mL的OSAS患者并發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn)是Lp-PLA2≤235.1 ng/mL患者的2.700倍。

本研究也存在一定的局限性：首先，這是單一地區(qū)、單診療中心的研究，可能存在一定的選擇偏倚，且研究的樣本量也有限，故有待于進(jìn)行大樣本量的多中心研究；其次，本研究為橫斷面研究，未對(duì)患者進(jìn)行隨訪，故有待進(jìn)行前瞻性隨訪研究；最后，本研究未探討治療對(duì)外周血Lp-PLA2水平的影響，還需進(jìn)一步研究。