金燕，白改艷，商博鑫，郭雪艷

陜西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710068

食管癌為發(fā)病率僅次于胃癌的第二大消化惡性腫瘤，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示我國(guó)為食管癌發(fā)病率和死亡率較高的地區(qū)之一[1]。食管癌的發(fā)生與飲食習(xí)慣、遺傳等因素相關(guān)，其早期臨床癥狀隱匿且缺乏特異性，故臨床絕大多數(shù)確診患者疾病已進(jìn)展為中晚期，食管癌切除術(shù)為食管癌常用手術(shù)方案，但手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)為早期，中晚期患者手術(shù)效果不佳，病死率和復(fù)發(fā)率和術(shù)后患者吞咽功能改善效果均不夠理想[2]。中晚期常采用以抑制腫瘤組織生長(zhǎng)、改善吞咽功能為主要目的的綜合治療，放化療為臨床常用的根治術(shù)替代療法，可用于治療晚期惡性腫瘤，對(duì)控制腫瘤進(jìn)展有一定療效[3]。支架置入可通過(guò)將狹窄部位撐開(kāi)改善病變部位梗阻狀況，既往常用于治療食管癌、化學(xué)燒傷等多種因素導(dǎo)致的食管狹窄，可有效擴(kuò)張狹窄段食管，但支架可阻礙食管括約肌正常收縮，影響食管功能，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)也并無(wú)抑制作用，存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4]。內(nèi)鏡下射頻消融可使食管腫瘤凝固壞死，不僅可抑制局部腫瘤生長(zhǎng)，還可緩解食管狹窄[5]。本研究旨在探討食管癌患者在常規(guī)放化療的基礎(chǔ)上加用內(nèi)鏡下射頻消融或支架置入治療的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2019年7月期間于陜西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科接受治療的148例晚期食管癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國(guó)食管癌放射治療指南(2021年版)發(fā)布的晚期食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)患者及家屬充分了解研究?jī)?nèi)容、注意事項(xiàng)及風(fēng)險(xiǎn)，自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為轉(zhuǎn)移性食管癌等非原發(fā)性食管癌者；(2)既往食管手術(shù)史；(3)合并多器官功能衰竭、免疫系統(tǒng)疾病者；(4)食管癌合并穿孔患者；(5)參與研究前接受其他手術(shù)治療者。應(yīng)用簡(jiǎn)單隨機(jī)化法將患者分為支架組和射頻消融組，每組74例。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[±s,n(%)]

1.2 治療方法(1)放療方案：將放療區(qū)域分為兩個(gè)區(qū)域，分別為食管區(qū)和其余區(qū)域，放療起始前先采用影像學(xué)手段如CT確定目標(biāo)癌灶位置及分界，勾畫(huà)放療靶區(qū)、放射范圍及為目標(biāo)癌灶分界線向上下方向外擴(kuò)寬4 cm處，向左右和前后方向外擴(kuò)1 cm，食管區(qū)和鎖骨上區(qū)的射線參數(shù)均為60 Co，其中食管區(qū)為6 MV及10 MV X線，其余區(qū)域采用6MV及4 MV X線，放射劑量為95%PTV Dt(57±3)Gy/27 f～30 f(2 Gy/f)。(2)化療方案：采用TP化療方案，具體藥物劑量為：氟尿嘧啶(藥物制備廠家：海南卓泰制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627)600 mg/(m2·d)，給藥時(shí)間為d1～d3；順鉑(藥物制備廠家：齊魯制藥(海南)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652)25 mg/(m2·d)，給藥時(shí)間為d1～d3，28 d為一個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。支架組患者均在胃鏡引導(dǎo)下放置，時(shí)間為在放化療起始前2周。具體操作方法：支架置入前應(yīng)先采用影像學(xué)手段，胸部CT或上消化道鋇餐透視，確定食管狹窄位置及長(zhǎng)度?？诜樽硭幬铮?0 min后將麻醉藥物咽下，胃鏡下將導(dǎo)絲越過(guò)病變狹窄部位后根據(jù)位置放置南京微創(chuàng)的支架。射頻消融組患者在行放化療前給予內(nèi)鏡下射頻消融治療，在內(nèi)鏡直視下將射頻電極導(dǎo)管插入活檢孔，保證射頻電極導(dǎo)管的頂端伸出內(nèi)鏡活檢孔1 cm以上，射頻電極接觸病灶后開(kāi)啟開(kāi)關(guān)，參數(shù)：功率=30～35 W，治療時(shí)間為20 s，射頻次數(shù)為10次，具體參數(shù)應(yīng)根據(jù)患者腫瘤大小、范圍及浸潤(rùn)程度等進(jìn)行調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法(1)臨床療效：治療后6個(gè)月，依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)兩組患者的療效。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)四個(gè)等級(jí)，CR，可測(cè)量的食管癌病灶消失且消失時(shí)間≥4周；PR，食管癌病灶的最大直徑與垂直橫徑的乘積縮?。?0%；SD，介于PR和PD之間；PD，食管癌的所有病灶大直徑與垂直橫徑的乘積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶；緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)。(2)腫瘤標(biāo)志物：于治療前后抽取兩組患者靜脈血液2 mL，離心后(轉(zhuǎn)速：2 500 r/min；時(shí)間：20 min)提取上層清液，采用電化學(xué)發(fā)光法(儀器信息：品牌：蘭力科；型號(hào)：LK5100型)檢測(cè)細(xì)胞角蛋白片段19抗原21-1(Cyfra21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)水平。(3)吞咽功能：治療后6個(gè)月，采用標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)定量表(SSA)評(píng)估，先從患者的意識(shí)、咽部反射等初步評(píng)價(jià)患者吞咽功能，再?lài)诨颊呦群箫? mL和60 mL的水觀察患者吞咽功能，分值為18～46分，其得分與患者的吞咽功能呈負(fù)相關(guān)[8]。(4)生活質(zhì)量：治療后6個(gè)月，選取癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表體系之食管癌量表(QLICP-ES)評(píng)估，該量表包含癌癥共性模塊和食管癌特異性模塊兩個(gè)部分，分別包含41、19個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目記為1～5分，部分項(xiàng)目為反向計(jì)分，得分與患者生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[9]。(5)生存時(shí)間：隨訪2年，比較兩組患者的生存時(shí)間。(6)并發(fā)癥：比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用單變量K-S檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較治療后6個(gè)月，射頻消融組患者的緩解率為66.22%，明顯高于支架組的45.95%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。治療后6個(gè)月時(shí)，射頻消融組死亡4例，支架組死亡7例，射頻消融組患者治療后6個(gè)月的生存率94.59%(70/74)，與支架組的90.54%(67/74)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.666，P=0.415)。

表2 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]Table 2 Comparison of clini cal efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較與治療前比較，治療后6個(gè)月，兩組患者的Cyfra21-1、SCC-Ag均降低，且射頻消融組患者的Cyfra21-1、SCC-Ag明顯低于相同時(shí)間支架組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較(±s)Table 3 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較(±s)Table 3 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。兩組患者治療前均74例，射頻消融組治療后6個(gè)月余70例，支架組治療后6個(gè)月余67例。Note:Compared with the value in the same group before treatment,a P＜0.05.There were 74 cases in both groups before treatment,and there were 70 cases in radiofrequency ablation group and 67 cases in stent group at 6 months after treatment.

2.3 兩組患者治療前后吞咽功能與生活質(zhì)量比較治療后6個(gè)月，兩組患者的SSA和QLICP-ES各維度得分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者相同時(shí)間SSA和QLICP-ES各維度得分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的吞咽功能與生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s，分)Table 4 Comparison of swallowing function and quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 兩組患者治療前后的吞咽功能與生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s，分)Table 4 Comparison of swallowing function and quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。兩組患者治療前均74例，射頻消融組治療后6個(gè)月余70例，支架組治療后6個(gè)月余67例。Note:Compared with the value in the same group before treatment,a P＜0.05.There were 74 cases in both groups before treatment,and there were 70 cases in radiofrequency ablation group and 67 cases in stent group at 6 months after treatment.

2.4 兩組患者的生存時(shí)間比較隨訪2年期間，射頻消融組中位生存時(shí)間21個(gè)月，明顯高于支架組的16個(gè)月，Kaplan-Meier分析顯示其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank P=0.042)。

2.5 兩組患者的并發(fā)癥比較射頻消融組有3例發(fā)生術(shù)后食管血腫，并發(fā)癥總發(fā)生率為4.05%，支架組有4例發(fā)生胸骨后疼痛，并發(fā)癥總發(fā)生率為5.41%，兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.150，P=0.699)。

3 討論

有關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)研究顯示，食管癌的死亡率位居惡性腫瘤類(lèi)第六位，且早期無(wú)明顯癥狀，晚期臨床表現(xiàn)也多為嗆咳、哽噎等非特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期，癌灶浸潤(rùn)程度較深且通常伴有轉(zhuǎn)移與食管腔內(nèi)梗阻[10]。由于晚期食管癌梗阻患者吞咽功能及營(yíng)養(yǎng)攝入受到嚴(yán)重影響，故晚期食管癌治療方案應(yīng)以控制腫瘤進(jìn)展、緩解食管梗阻、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間為主要目標(biāo)。

放化療在晚期食管癌治療中的應(yīng)用效果已獲得臨床共識(shí)，常用化療藥物中，氟尿嘧啶可通過(guò)下調(diào)抑制腫瘤凋亡相關(guān)基因的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，順鉑則可通過(guò)與食管癌DNA結(jié)合從而阻斷其復(fù)制過(guò)程[11]。此外放療可利用放射線的能量促使腫瘤細(xì)胞基因重構(gòu)從而影響食管癌細(xì)胞生物學(xué)活性，阻止腫瘤細(xì)胞增殖與分化，均可對(duì)食管癌病灶縮小產(chǎn)生積極影響。本研究結(jié)果顯示，射頻消融組相較于支架組，有效率更高，生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與董培雯等[12]研究結(jié)果類(lèi)似，均提示放化療聯(lián)合內(nèi)鏡下射頻消融控制晚期食管癌腫瘤進(jìn)展的效果突出。分析其原因?yàn)?，?nèi)鏡下通過(guò)射頻治療通過(guò)低頻震動(dòng)產(chǎn)生局部高溫，反復(fù)能量刺激下，使食管癌組織壞死、萎縮，在消除食管腔內(nèi)梗阻的同時(shí)，還能獲得良好抗腫瘤效果，與單純置入支架借助外力撐開(kāi)管腔相比，前者更利于延長(zhǎng)患者生存期。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)兩組短期生存率無(wú)差異，可能與研究樣本量不足有關(guān)。

食管癌患者檢測(cè)的常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物中，Cyfra21-1為惡性腫瘤細(xì)胞分化、增殖過(guò)程中的代謝產(chǎn)物，當(dāng)食管腫瘤生長(zhǎng)、增殖時(shí)Cyfra21-1被激活并釋放于血清，故Cyfra21-1可反映食管癌發(fā)展情況[13]。而SCC-Ag主要為鱗癌細(xì)胞胞漿分泌表達(dá)，僅表達(dá)于惡性腫瘤細(xì)胞中并擴(kuò)散至血液[14]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后射頻消融組的Cyfra21-1和SCC-Ag下降幅度均高于支架組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，這表明放化療聯(lián)合內(nèi)鏡下射頻消融可有效控制晚期食管癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平。分析其原因?yàn)?，兩種聯(lián)合療法均可通過(guò)放化療抑制食管惡性腫瘤細(xì)胞的增殖分化從而下調(diào)患者Cyfra21-1和SCC-Ag表達(dá)，但內(nèi)鏡下射頻消融可通過(guò)射頻能量產(chǎn)生熱能，而高溫?zé)崮芸纱偈咕植渴彻馨┙M織細(xì)胞固縮從而降低食管癌細(xì)胞生物學(xué)活性，腫瘤細(xì)胞凋亡多于增殖，病灶呈現(xiàn)停止生長(zhǎng)或萎縮趨勢(shì)，細(xì)胞合成Cyfra21-1和SCC-Ag的機(jī)制得以受阻。

隨著食管癌進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞侵襲食管壁將導(dǎo)致食管管壁僵硬，食管蠕動(dòng)功能可能出現(xiàn)進(jìn)行性下降，且局部食管上皮惡性增生，向內(nèi)凸起導(dǎo)致管腔狹窄影響患者的正常吞咽功能[15]。此外，放療副作用還可導(dǎo)致食管腔充血水腫，將進(jìn)一步阻礙晚期食管癌患者正常進(jìn)食，嚴(yán)重影響其營(yíng)養(yǎng)攝入。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的SSA和QLICP-ES得分下降幅度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這表明放化療聯(lián)合支架置入和內(nèi)鏡下射頻消融均可改善患者吞咽功能，分析其原因?yàn)榉呕熀蛢?nèi)鏡下射頻消融均可通過(guò)促進(jìn)食管癌細(xì)胞凋亡，以達(dá)到改善管腔狹窄、解除食管痙攣的目的。而支架多為鈦鎳合金編織而成，收縮后可順利置入食管病變處，體溫即可使其擴(kuò)張，則可借助持續(xù)施加機(jī)械力撐開(kāi)狹窄食管腔改善患者吞咽功能，故兩組均可有效改善患者吞咽功能及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果還提示兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明兩組治療方式安全性均屬良好。

綜上所述，放化療結(jié)合內(nèi)鏡下射頻消融可有效抑制食管癌晚期患者腫瘤增長(zhǎng)，下調(diào)Cyfra21-1和SCC-Ag表達(dá)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善患者吞咽功能。