郜見亮，莫大明，胡淑文，鐘 慧

軀體化癥狀是指有一個(gè)或多個(gè)軀體癥狀，表現(xiàn)為主觀上反復(fù)擔(dān)心或相信身體有各種不適，但相關(guān)醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果通常呈陰性或者不能用器質(zhì)性病理發(fā)現(xiàn)來解釋[1]，癥狀可涉及多個(gè)器官，形式多樣，臨床不能準(zhǔn)確識(shí)別，常導(dǎo)致病人反復(fù)就醫(yī)及嚴(yán)重的社會(huì)功能障礙[2-3]。軀體化癥狀與精神疾病密切相關(guān)，尤其與青少年抑郁障礙、焦慮障礙[4-5]。對(duì)于青少年來說，青春期常會(huì)出現(xiàn)一些情緒和行為問題，如抑郁障礙通常會(huì)對(duì)青少年生長發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響，需要引起重視[6]。青春期的軀體化癥狀可能是心理健康的重要信號(hào)，在學(xué)校和一般初級(jí)保健中得到了廣泛關(guān)注，而伴有軀體化癥狀的青少年抑郁障礙病人會(huì)加重其抑郁情緒，兩者相互影響，導(dǎo)致治療難度加大[7-8]。傳統(tǒng)的抗抑郁藥對(duì)伴有軀體化癥狀的青少年抑郁障礙病人治療效果不佳[9]，近年來的研究表明抑郁障礙和免疫系統(tǒng)，尤其與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[10]，炎癥因子在不同類型的抑郁障礙病人中水平存在差異[11]，免疫激活與軀體化癥狀的特定特征(疼痛閾值、癥狀表達(dá))有關(guān)，表明軀體化癥狀障礙與抑郁障礙間存在神經(jīng)生物學(xué)差異(免疫過程、下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng))，但具體機(jī)制不明[12]。本研究分析伴與不伴軀體化癥狀的青少年抑郁障礙病人的白細(xì)胞介素(IL)因子水平差異及其與軀體癥狀的相關(guān)性，以尋找治療伴有軀體化癥狀的青少年抑郁癥的免疫靶點(diǎn)?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究收集2020 年12月至 2021年12月在合肥市第四人民醫(yī)院住院病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《ICD-10精神與行為障礙分類》抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；(2)年齡13～18歲；(3)漢族；(4)入組前1個(gè)月未進(jìn)行過電休克治療；(5)入組前1個(gè)月未服用過抗感染藥物和免疫抑制劑類藥物等；(6)參與本次研究病人及監(jiān)護(hù)人均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往罹患嚴(yán)重的軀體疾病者(如病毒性腦炎、癲癇、腦腫瘤等)；(2)既往罹患其他嚴(yán)重精神疾病者；(3)既往有使用過精神活性物質(zhì)者(煙草、酒精等)。

共入組93例青少年抑郁障礙病人，依據(jù)兒童軀體化量表(Children′s Somatization Inventory,CSI)[14]評(píng)分，把 CSI分?jǐn)?shù)≥19分評(píng)估為存在軀體化癥狀，分為伴功能性軀體化癥狀(functional somatic symptoms,FSS)青少年抑郁障礙組(伴FSS組，40例)和不伴FSS青少年抑郁組(不伴FSS組，53例)。

對(duì)照組同時(shí)期在合肥市及周邊社區(qū)招募32名健康志愿者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡13～18歲；(2)漢族；(3)參與本次研究病人及監(jiān)護(hù)人均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往罹患嚴(yán)重的軀體疾病者(如病毒性腦炎、癲癇、腦腫瘤等)；(2)既往罹患其他嚴(yán)重精神疾病者；(3)既往有使用過精神活性物質(zhì)者(煙草、酒精等)。

本實(shí)驗(yàn)已經(jīng)通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬心理醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(批準(zhǔn)號(hào)：HSY-IRB-PJ-ZH-2020001)，所有信息均嚴(yán)格保密。

1.2 評(píng)估量表

1.2.1 漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(Hamilton Depression Scale-17，HAMD-17) 由Hamilton于1960年編制[15]，用來評(píng)定抑郁癥狀的量表，總分0～54，評(píng)分<7分表明沒有抑郁癥狀，總分7～17分表明可能有抑郁癥，總分 18～24分表明肯定有抑郁癥，其得分越高，表示抑郁程度越嚴(yán)重，在臨床應(yīng)用廣泛，具有良好信效度。

1.2.2 CSI 專門用于評(píng)估兒童和青少年的FSS[14]。共有 42個(gè)條目的中文版，包括胃腸道、疼痛、心血管、假性神經(jīng)癥4個(gè)分因子。5級(jí)評(píng)分：0 分為沒有，1 分為很輕，2 分為中等，3分為偏重，4 分為嚴(yán)重，總分0～168分，其中評(píng)分≥19分為存在功能性軀體化癥狀。由兒童根據(jù)近2周的實(shí)際情況完成，國內(nèi)研究顯示信效度良好。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 臨床癥狀評(píng)估：在測(cè)驗(yàn)前3 d由2名經(jīng)過培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)生評(píng)估并收集其一般人口學(xué)資料和臨床資料。心理量表評(píng)估在入組當(dāng)天在固定心理評(píng)估室由精神科醫(yī)生對(duì)被試進(jìn)行HAMD-17和CSI的評(píng)定。采用統(tǒng)一指導(dǎo)語，每人完成評(píng)估需25～30 min。

免疫指標(biāo)測(cè)試：入院當(dāng)天征得病人及監(jiān)護(hù)人知情同意入組后，于次日清晨6：30-7：00由固定研究人員抽取被試空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血液4 mL，置于離心機(jī)中離心10 min分離出血清，而后置于-80 ℃的超低溫冰箱中保存?zhèn)溆?。采用MSD電化學(xué)發(fā)光多因子檢測(cè)技術(shù)(Meso Scale Discovery electrochemiluminescence assay,MSD)測(cè)定所有被試血清中IL-13、IL-12/23p40含量，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照制造商提供的實(shí)驗(yàn)指南進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用單因素方差分析、Bonferroni法檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Pearson 相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 3組青少年年齡、性別和教育程度間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。伴FSS組的HAMD評(píng)分和CSI評(píng)分均顯著高于不伴FSS組(P<0.01)，伴FSS組和不伴FSS組間的首發(fā)(復(fù)發(fā))數(shù)量和病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 3組IL水平比較 伴FSS組IL-13水平高于不伴FSS組和對(duì)照組(P<0.05)，而不伴FSS組和對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；伴FSS組IL-12/23水平高于不伴FSS組(P<0.05)，與對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表1 3組青少年一般臨床資料的比較

表2 3組間IL水平比較

2.3 抑郁組IL水平與HAMD、CSI評(píng)分的相關(guān)性分析 通過與CSI評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析得到，青少年抑郁組IL-13水平與CSI總分(r=0.360,P<0.01)及各因子分呈顯著正相關(guān)(r=0.286、0.366、0.310、0.336,P<0.01)；IL-12/23水平與CSI總分(r=0.333,P<0.01)及各因子分亦呈顯著正相關(guān)(r=0.360、0.275、0.280、0.313,P<0.01)；青少年抑郁組IL-13因子和IL-12/23水平與HAMD評(píng)分均未表現(xiàn)出顯著相關(guān)性(P>0.05)(見表3)。

表3 HAMD量表、CSI量表與IL水平的相關(guān)性分析(r)

3 討論

本研究通過分析比較伴與不伴FSS的青少年抑郁障礙病人血清炎癥因子水平及其與軀體化癥狀的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)伴FSS組IL-13及IL-12/23p40水平顯著高于不伴FSS組，且IL-13、IL-12/23p40水平與CSI總分及分因子分均呈正相關(guān)。

近年來的研究證實(shí)，抑郁癥與眾多炎癥細(xì)胞因子的升高有關(guān)，如腫瘤壞死因子α、IL-1以及IL-6等，表明炎癥介質(zhì)可能參與了抑郁癥的病理生理過程[16]。2020年的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示炎癥因子在不同類型的抑郁障礙中存在差異[11]，提示抑郁障礙的各臨床亞型，可能存在不同免疫機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)伴FSS組IL-13水平顯著高于不伴FSS組及對(duì)照組，既往研究發(fā)現(xiàn)有自殺企圖史的抑郁病人，其血清中的IL-13水平亦升高[17]，而IL-13對(duì)炎癥反應(yīng)有抑制作用，在抑郁癥病人中表達(dá)下降，可能通過抑制人體局部炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生抗抑郁作用[18]，青少年抑郁障礙病人IL-13因子水平明顯上調(diào)可能與抑郁障礙病人軀體化癥狀的關(guān)系更加密切。IL-13水平異常引起免疫炎癥紊亂可能是青少年抑郁障礙伴軀體化癥狀的發(fā)病機(jī)制之一。

雖然本研究發(fā)現(xiàn)伴FSS組IL-12/23p40水平也顯著高于不伴FSS組，但是2組與對(duì)照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，既往的研究發(fā)現(xiàn)了IL-12/23p40水平在處于抑郁相的雙相障礙病人中升高[19]，而在單純的抑郁病人中未發(fā)現(xiàn)該炎癥因子異常[16]，提示IL-12/23p40因子可能與單純抑郁發(fā)作無關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)了抑郁組IL-13、IL-12/23p40水平與CSI總分及分因子分均呈正相關(guān)，表明IL-13、IL-12/23p40與青少年抑郁障礙病人的軀體化癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。機(jī)體內(nèi)的炎癥分為Ⅰ型炎癥反應(yīng)和Ⅱ型炎癥反應(yīng)，IL-12/23p40參與Ⅰ型炎癥反應(yīng)，而IL-13參與的Ⅱ型炎癥反應(yīng)[20]，但兩者均與抑郁障礙的軀體化癥狀相關(guān)，提示抑郁障礙軀體癥狀的相關(guān)炎癥反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜性和多樣性。這需要今后進(jìn)一步開展研究。

當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性。招募的青少年抑郁障礙病人，包括首發(fā)和復(fù)發(fā)兩類，對(duì)于復(fù)發(fā)的抑郁障礙病人均是服用了抗抑郁藥物，因此不能排除藥物是否對(duì)相關(guān)的炎癥因子水平有影響[21]?？挂钟羲幬锞哂忻庖哒{(diào)節(jié)作用，抗炎藥物具有抗抑郁效應(yīng)，但是目前其具體機(jī)制尚未完全闡明，需要通過大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步了解免疫炎癥途徑在抑郁癥疾病中的作用[22]。

總的來說，本研究發(fā)現(xiàn)了伴FSS的青少年抑郁障礙病人其血清中IL-13水平顯著升高，且與軀體癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明異常升高的IL-13水平可能是青少年抑郁障礙病人軀體化癥狀發(fā)生的可能機(jī)制之一，這一研究結(jié)果為伴有FSS的青少年抑郁障礙病人的研究和治療提供了新的方向。