馮 茜，董 波，楊旭紅

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 611137

2.成都市第七中學(xué)校，四川 成都 610095

3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072

神經(jīng)系統(tǒng)疾病如神經(jīng)退行性疾病等已成為我國醫(yī)療衛(wèi)生體系中的重要問題。神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、血管性癡呆、認(rèn)知障礙、肌萎縮側(cè)索硬化癥等病癥，是以神經(jīng)元受損、變性，異常蛋白質(zhì)堆積為主要病理特征的年齡相關(guān)性疾病[1]。隨著老齡化進(jìn)程的不斷發(fā)展，神經(jīng)退行性疾病已成為我國乃至全世界死亡率增長的重要原因[2]。此外，腦卒中、抑郁癥、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病同樣威脅著患者健康及生命安全。然而，缺乏阻滯或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷進(jìn)展的治療策略使得神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床治療現(xiàn)狀欠佳[3]。因此，迫切需要探索更為安全有效的新型神經(jīng)保護藥物。

松果菊苷是一種苯乙醇苷類化合物，最早在紫雛菊的根莖中發(fā)現(xiàn)。目前，松果菊苷已在肉蓯蓉Cistanches Herba、玄參Scrophulariae Radix、地黃Rehmanniae Radix等中藥中得到表征，《中國藥典》2020年版也將其作為肉蓯蓉的質(zhì)量控制指標(biāo)。在管花肉蓯蓉中，松果菊苷的含量高達(dá)30%，被證明是肉蓯蓉的重要有效成分[4-5]。研究表明，松果菊苷具有神經(jīng)保護、抗炎、抗氧化、抗病毒、心臟活性等廣泛的藥理活性[6]，且松果菊苷可穿過血腦屏障，提示其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中具有臨床運用潛力[7]。迄今為止，大量基礎(chǔ)研究已證實松果菊苷在帕金森病、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有顯著的治療作用。因此，本文對松果菊苷治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用及機制進(jìn)行綜述，以期為松果菊苷的深入研究提供理論基礎(chǔ)，并為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的開發(fā)提供一定依據(jù)。

1 帕金森病

帕金森病主要波及患者的運動系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為肢體震顫、僵硬、行走困難、自主神經(jīng)功能障礙及晚期認(rèn)知能力下降，是繼阿爾茨海默病的第2 大神經(jīng)退行性疾病[8]。中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失和α-突觸核蛋白堆積是帕金森病的主要病理特征，其發(fā)生可能與神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能受損、神經(jīng)營養(yǎng)因子喪失等因素有關(guān)[9]。松果菊苷對帕金森病的治療潛力尤其受到關(guān)注，涉及多個病理機制。

1.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥

促炎因子釋放導(dǎo)致過度神經(jīng)炎癥，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，促炎因子再度釋放，損傷黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元退化，是帕金森病的重要病理特征。Liang 等[10]利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的小鼠亞急性帕金森病模型，發(fā)現(xiàn)松果菊苷通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）通路，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）、γ 干擾素水平，改善神經(jīng)炎癥，減少多巴胺能神經(jīng)元凋亡。同樣，在MPTP 誘導(dǎo)的小鼠帕金森病模型中，Zhang 等[11]發(fā)現(xiàn)松果菊苷可有效降低小鼠黑質(zhì)中TNF-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）mRNA表達(dá)，并回調(diào)IL-10mRNA 表達(dá)，抑制神經(jīng)炎癥，減少α-突觸核蛋白的堆積。

Yang 等[12]通過研究松果菊苷對小鼠帕金森病模型的影響，發(fā)現(xiàn)松果菊苷通過降低小鼠黑質(zhì)中IL-6 的表達(dá)，抑制IL-6/Janus 激酶（Janus kinases，JAKs）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄蛋白激活因子signal transducer and activator of transcription proteins，STATs）通路激活，減輕黑質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，有效對抗神經(jīng)炎癥，降低α-突觸核蛋白表達(dá)，保護多巴胺能神經(jīng)元。此外，Zhang 等[13]發(fā)現(xiàn)松果菊苷還能夠抑制黑質(zhì)中p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p52 的磷酸化，抑制p38 MAPK 和NF-κB信號通路激活，從而減少小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，改善神經(jīng)炎癥。張彥紅等[14]發(fā)現(xiàn)松果菊苷可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞CX3C 趨化因子受體1（CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1）表達(dá)，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。由此可見，松果菊苷通過不同抗炎途徑改善神經(jīng)炎癥，顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞及星狀細(xì)胞活化，保護多巴胺能神經(jīng)元，減輕神經(jīng)元損傷，抑制α-突觸核蛋白的沉積，進(jìn)而改善帕金森病。

1.2 改善氧化應(yīng)激

在帕金森病的發(fā)病過程中，各種氧反應(yīng)性物質(zhì)的產(chǎn)生可通過脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA 氧化等途徑破壞黑質(zhì)，損傷多巴胺能神經(jīng)元，使用抗氧化劑則有利于阻止疾病進(jìn)展[15]。Zhang 等[11]發(fā)現(xiàn)松果菊苷作用于帕金森病小鼠，可通過有效降低小鼠黑質(zhì)內(nèi)丙二醛水平，恢復(fù)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）含量，以減輕氧化應(yīng)激損傷，保護多巴胺能神經(jīng)元。Zhao 等[16]通過1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion，MPP+）誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y 細(xì)胞模型，證實了松果菊苷通過抑制活性氧的產(chǎn)生，從而減少激活轉(zhuǎn)錄因子3（activating transcription factor 3，ATF3）和C/EBP 同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）的表達(dá)，減輕細(xì)胞凋亡，維護神經(jīng)元細(xì)胞存活，揭示松果菊苷基于抗氧化活性的神經(jīng)保護機制。此外，Zhang 等[17]通過利用6-羥基多巴胺誘導(dǎo)建立大鼠帕金森病模型或大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12 細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)松果菊苷通過干預(yù)seipin 蛋白泛素化及其降解，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，防止未折疊蛋白堆積，抑制α-突觸核蛋白形成，減輕活性氧水平，以保護黑質(zhì)紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元，結(jié)合體內(nèi)、外實驗共同驗證了松果菊苷的抗氧化應(yīng)激活性。

1.3 恢復(fù)線粒體功能

線粒體是機體最為重要的能量中心，通過產(chǎn)生ATP 保證細(xì)胞正常存活、維持細(xì)胞功能，尤其是神經(jīng)元細(xì)胞。然而，在帕金森病中，線粒體功能障礙可能導(dǎo)致ATP 生成障礙，誘發(fā)多巴胺能神經(jīng)元死亡。由多個激酶復(fù)合物構(gòu)成的線粒體電子傳遞鏈通過傳遞電子載體，逐步釋放自由能以用于ATP 的合成。黑質(zhì)致密部中復(fù)合物I的缺失被認(rèn)為是帕金森病中線粒體功能障礙出現(xiàn)的重要原因，而復(fù)合物II則是線粒體備用呼吸能力的重要來源。Ma 等[18]通過建立線粒體生物電子傳遞鏈復(fù)合物抑制劑誘導(dǎo)的SH-SY5Y 細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，松果菊苷可恢復(fù)線粒體生物電子傳遞鏈中復(fù)合物II的活性，挽救復(fù)合物I抑制劑引起的線粒體呼吸鏈障礙，逆轉(zhuǎn)線粒體去極化和生物能量衰竭，以減輕細(xì)胞損傷。然而，松果菊苷對于復(fù)合物II～I(xiàn)V 抑制劑直接引發(fā)的細(xì)胞損傷無明顯調(diào)節(jié)效應(yīng)，提示松果菊苷可能僅在復(fù)合物I活性喪失時誘發(fā)的線粒體功能障礙中，通過恢復(fù)線粒體備用呼吸能力，以恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的能量生成。Wang 等[19]通過6-羥基多巴胺誘導(dǎo)PC12 細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)松果菊苷通過恢復(fù)線粒體膜電位，減輕線粒體氧化還原活性損傷，恢復(fù)線粒體功能，以緩解線粒體功能障礙介導(dǎo)的細(xì)胞損傷及凋亡。此外，林瑤等[20]通過MPP+誘導(dǎo)SH-SY5Y 細(xì)胞建立帕金森病模型，發(fā)現(xiàn)松果菊苷能夠通過恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)抗增殖蛋白表達(dá)，促進(jìn)蛋白激酶B 磷酸化以發(fā)揮功能保護活性。

1.4 調(diào)控細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)障礙可導(dǎo)致帕金森病中錯誤折疊蛋白堆積及細(xì)胞器受損。Zhang 等[21]發(fā)現(xiàn)，在MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森病模型中，松果菊苷能夠通過抑制小鼠黑質(zhì)中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）激酶表達(dá)，增加自噬體形成，有效清除α-突觸核蛋白并促進(jìn)自噬底物降解，以改善小鼠相關(guān)癥狀。Chen 等[22]發(fā)現(xiàn)松果菊苷還可能通過與煙酰胺腺苷二核苷酸依賴性脫乙酰酶1（NAD-dependent deacetylase sirtuin 1，SIRT1）結(jié)合，誘導(dǎo)自噬基因轉(zhuǎn)錄翻譯，通過自噬途徑降解小鼠紋狀體中的α-突觸核蛋白，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，逆轉(zhuǎn)多巴胺能神經(jīng)元損失。

1.5 恢復(fù)神經(jīng)營養(yǎng)因子

膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glialcelllinederived neurotrophic factor，GDNF）對多巴胺能神經(jīng)元具有顯著的營養(yǎng)作用。Yang 等[12]基于MPTP 誘導(dǎo)的小鼠模型及脂多糖誘導(dǎo)的小鼠小膠質(zhì)BV2 細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)松果菊苷可顯著增加帕金森病模型中GDNF 的表達(dá)。Zhao 等[16]在MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞模型中亦發(fā)現(xiàn)松果菊苷可在體外有效改善細(xì)胞內(nèi)GDNF 的表達(dá)，以改善帕金森病中多巴胺能神經(jīng)元損傷。

綜上，松果菊苷通過多種作用機制，有效減輕α-突觸核蛋白的產(chǎn)生與堆積，并保護多巴胺能神經(jīng)元，緩解其損傷及凋亡，以此干預(yù)帕金森病中的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，是治療帕金森病的重要潛在藥物。松果菊苷改善帕金森病作用機制見圖1 和表1。

表1 松果菊苷改善帕金森病的作用機制Table 1 Mechanisms of echinoside in improving Parkinson’s disease

圖1 松果菊苷改善帕金森病的作用機制Fig.1 Mechanisms of echinoside in improving Parkinson’s disease

2 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病以患者進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶減退為主要特征，是最為常見的神經(jīng)退行性疾病，占據(jù)全球癡呆患者的50%～70%[23]。阿爾茨海默病與多個病理環(huán)節(jié)有關(guān)，包括β 淀粉樣蛋白（amyloid β protein，Aβ）沉積、tau 蛋白異常磷酸化、膽堿能神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等[24]。松果菊苷可通過干預(yù)多個關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)改善阿爾茨海默病。

2.1 抑制Aβ 產(chǎn)生

具有神經(jīng)毒性的Aβ 和不溶性淀粉樣斑塊在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的沉積被認(rèn)為是阿爾茨海默病發(fā)生的關(guān)鍵機制[25]。Aβ 由 [β-位點淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）裂解酶（β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）]和γ-分泌酶從較大的APP 中水解而來。Qiu 等[26]發(fā)現(xiàn)在APP/早老素基因1（presenilin 1，PS1）小鼠模型中，松果菊苷通過下調(diào)小鼠皮質(zhì)中BACE1 蛋白的表達(dá)以抑制Aβ 的產(chǎn)生。Dai 等[27]在自發(fā)性阿爾茨海默病APPswe/PS1dE9轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)松果菊苷通過抑制小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，調(diào)控PKR 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀激酶（PKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）/真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）通路的激活，以抑制BACE1基因的翻譯和APP 生成，減少小鼠海馬體和皮質(zhì)中大量的Aβ 斑塊形成與堆積，最終顯著改善阿爾茨海默病小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶功能。Shiao 等[28]在Aβ1-42誘導(dǎo)的SH-SY5Y 細(xì)胞模型中，發(fā)現(xiàn)松果菊苷可顯著改善Aβ1-42導(dǎo)致的細(xì)胞神經(jīng)元損傷，其機制在于松果菊苷可通過抑制Aβ的寡聚化，以此減少Aβ 在細(xì)胞內(nèi)的沉積。由此可見，松果菊苷通過干預(yù)Aβ 在腦內(nèi)的形成和堆積，以有效改善Aβ 寡聚化帶來的神經(jīng)毒性。

2.2 改善氧化應(yīng)激

活性氧的大量產(chǎn)生和抗氧化劑生成減少導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷是阿爾茨海默病發(fā)生的另一重要原因[29]。核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）升高抗氧化酶活性，抑制BACE1的轉(zhuǎn)錄，減輕阿爾茨海默病的神經(jīng)損傷。Qiu 等[26]發(fā)現(xiàn)松果菊苷可通過激活小鼠皮質(zhì)中磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路，促進(jìn)Nrf2 表達(dá)，增加PPARγ 啟動子活性，增加抗氧化酶活性，減少活性氧含量，改善APP/PS1 小鼠皮質(zhì)內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷。Zhang 等[30]在Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞毒性模型中，發(fā)現(xiàn)松果菊苷通過降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，發(fā)揮細(xì)胞保護作用；并且，松果菊苷可有效清除DPPH 自由基及羥基自由基。Chen 等[31]在秀麗隱桿線蟲模型中，發(fā)現(xiàn)松果菊苷通過調(diào)控抗氧化酶基因表達(dá)，減少活性氧生成，增加氧化應(yīng)激抗性，減輕Aβ 在秀麗隱桿線蟲模型中誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并可有效延長秀麗隱桿線蟲壽命，提示松果菊苷顯著的抗氧化應(yīng)激活性。

2.3 抑制神經(jīng)炎癥

過度的慢性神經(jīng)炎癥同樣可導(dǎo)致阿爾茨海默病患者大腦中神經(jīng)元的損傷[32]。除了調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，Nrf2 的表達(dá)還與硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）和NOD 樣蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體通路密切相關(guān)。Qiu 等[26]發(fā)現(xiàn)松果菊苷在APP/PS1 小鼠中的神經(jīng)保護功能還可通過促進(jìn)小鼠皮質(zhì)內(nèi)激活Nrf2 蛋白表達(dá)，抑制TXNIP-NLRP3 相互作用，減少皮質(zhì)及海馬體中TNF-α、IL-1β 等炎癥因子分泌，改善神經(jīng)炎癥而發(fā)揮。

2.4 恢復(fù)膽堿能神經(jīng)元活性

中樞膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)在機體記憶中發(fā)揮著重要作用。然而，在阿爾茨海默病中，Aβ 斑塊形成導(dǎo)致大腦中乙酰膽堿水平降低，由此誘發(fā)記憶障礙[33]。Shiao 等[28]發(fā)現(xiàn)Aβ1-42可導(dǎo)致大鼠皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿水平降低及乙酰膽堿酯酶升高，松果菊苷則能夠通過降低乙酰膽堿酯酶水平，減少乙酰膽堿降解，恢復(fù)乙酰膽堿活性，改善大鼠膽堿能功能障礙。

綜上，松果菊苷通過增加氧化應(yīng)激抗性，抑制Aβ 在腦內(nèi)的形成和堆積，恢復(fù)乙酰膽堿活性，改善膽堿能功能障礙，以此減輕阿爾茨海默病的神經(jīng)損傷。松果菊苷抗阿爾茨海默病作用機制見圖2 和表2。

表2 松果菊苷改善阿爾茨海默病的作用機制Table 2 Mechanisms of echinoside in improving Alzheimer’s disease

圖2 松果菊苷改善阿爾茨海默病的作用機制Fig.2 Mechanisms of echinoside in improving Alzheimer’s disease

3 血管性癡呆

血管性癡呆的主要病理特征是大腦內(nèi)細(xì)胞凋亡，神經(jīng)元受損，神經(jīng)功能受損，認(rèn)知功能嚴(yán)重下降，其發(fā)生與各種原因?qū)е碌牧飨蚰X組織血流量減少，缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激等病理損傷出現(xiàn)有關(guān)[34]。相較于認(rèn)知障礙，其疾病嚴(yán)重程度往往更高。楊倩等[35]采用永久性結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈的方法構(gòu)建了血管性癡呆大鼠模型，發(fā)現(xiàn)松果菊苷通過提高大鼠海馬體中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，介導(dǎo)PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，阻止神經(jīng)元損傷，以保護大鼠神經(jīng)認(rèn)知功能。在由低壓缺氧環(huán)境誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知障礙模型中，Zheng 等[36]發(fā)現(xiàn)松果菊苷能夠顯著緩解小鼠海馬體損傷，改善記憶功能，其機制與松果菊苷通過調(diào)控Nrf2 相關(guān)通路，降低氧化應(yīng)激，防止海馬體線粒體損傷有關(guān)。此外，劉春麗等[37]發(fā)現(xiàn)松果菊苷對血管性癡呆大鼠的神經(jīng)保護作用還與減少皮層、海馬體中氧自由基水平，改善氧化應(yīng)激，并改善膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)代謝有關(guān)。

4 缺血性腦損傷

腦卒中發(fā)病迅速、致殘率、死亡率高，是威脅患者生命安全的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。由于大腦中血流灌注受損，供氧缺失，缺血性腦卒中患者可出現(xiàn)嚴(yán)重腦損傷，導(dǎo)致功能障礙甚至殘疾[38]。因此，除了及時恢復(fù)血液灌注，減少神經(jīng)凋亡、避免腦損傷的相關(guān)治療對于缺血性腦損傷同樣至關(guān)重要。Wei等[39]通過手術(shù)結(jié)扎左側(cè)頸總動脈誘導(dǎo)的大鼠缺血性腦損傷模型探討松果菊苷的治療潛力，發(fā)現(xiàn)松果菊苷能夠顯著減少大鼠腦梗死體積，并減輕腦組織中神經(jīng)元損傷及凋亡，其機制與改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)凋亡蛋白有關(guān)。Wei 等[40]在大腦中動脈閉塞手術(shù)誘導(dǎo)的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)松果菊苷能夠保護大鼠紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元免受血流灌注缺失引起的損傷。Ding 等[41]通過建立短暫性大腦中動脈閉塞法制作卒中后認(rèn)知障礙大鼠模型，驗證了松果菊苷在該模型中減輕大鼠腦梗死程度、改善認(rèn)知能力的機制可能是通過增加大鼠海馬體中α7 煙堿型乙酰膽堿受體表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)自噬，以減少活性氧水平、改善氧化應(yīng)激損傷。由此可見，松果菊苷不僅能夠緩解缺血性腦損傷中神經(jīng)元的受損，還能夠顯著調(diào)節(jié)腦梗死面積，提示其治療卒中的潛在益處，其對于血流灌注的調(diào)控效應(yīng)也值得進(jìn)一步探索。

5 其他

松果菊苷顯著的神經(jīng)保護活性還能夠用于其它神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療。麻醉藥物的吸入，尤其是七氟醚的使用對于兒童手術(shù)較為常見。然而，七氟醚已被證明可能誘發(fā)神經(jīng)毒性及認(rèn)知功能障礙。Yang等[42]通過七氟醚誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知障礙模型，揭示松果菊苷通過激活小鼠海馬體中插頭盒蛋白1，誘導(dǎo)海馬體細(xì)胞中的自噬活動，以減輕七氟醚造成的神經(jīng)毒性，表明松果菊苷通過不同機制保護海馬體、改善認(rèn)知障礙的作用。Lu 等[43]發(fā)現(xiàn)，松果菊苷通過抑制大鼠大腦皮質(zhì)內(nèi)源性谷氨酸釋放，減少細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度，以降低谷氨酸興奮性毒性，提示松果菊苷具有神經(jīng)保護作用。基于此發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步通過4-氨基吡啶刺激大鼠海馬體切片誘導(dǎo)的體外癲癇模型，證實松果菊苷通過減少谷氨酸釋放和阻斷異常放電而發(fā)揮抗癲癇活性，這表明松果菊苷在癲癇的治療中同樣具有潛力[44]。

抑郁癥雖然被作為精神疾病進(jìn)行認(rèn)識及診療，但抑郁癥患者往往伴隨有明顯的神經(jīng)遞質(zhì)分泌失常，恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)分泌可有助于緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)。Chuang 等[45]評估了松果菊苷的抗抑郁活性，在強迫游泳誘導(dǎo)的小鼠抑郁癥模型中，小鼠的不動性被顯著緩解，提示松果菊苷可在體內(nèi)產(chǎn)生抗抑郁作用；進(jìn)一步探索其機制發(fā)現(xiàn)松果菊苷可能通過激活海馬體中α-氨基3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）/Akt/ERK-mTOR 通路，以刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌，這與常用的抗抑郁藥氯胺酮作用機制相似。盧仁睿等[46]則在體外實驗中發(fā)現(xiàn)松果菊苷的抗抑郁活性還可能與調(diào)控谷氨酸循環(huán)障礙、減少谷氨酸神經(jīng)毒性有關(guān)。

脊髓型頸椎病是一種由于頸椎變形、椎間盤突出等病因誘導(dǎo)下脊髓屏障被破壞，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥形成、神經(jīng)元凋亡的進(jìn)行性頸椎疾病。線粒體異常裂變導(dǎo)致的功能障礙及其隨后誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥被認(rèn)為是脊髓型頸椎病的重要發(fā)病機制[47]。Zhou 等[48]通過慢性頸椎壓迫誘導(dǎo)的大鼠脊髓型頸椎病模型，發(fā)現(xiàn)松果菊苷可通過調(diào)控大鼠脊髓病變區(qū)域動力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1），逆轉(zhuǎn)異常線粒體斷裂，降低活性氧水平，抑制NLRP3 炎癥小體和NF-κB 信號通路激活，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，以降低病變區(qū)域炎癥反應(yīng)，改善大鼠的運動功能。

松果菊苷改善其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機制見表3。

表3 松果菊苷改善其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用機制Table 3 Mechanism of action of echinoside in improving other nervous system diseases

6 結(jié)語與展望

眾多基于體內(nèi)、外的基礎(chǔ)研究表明，松果菊苷能夠保護機體神經(jīng)元，緩解甚至逆轉(zhuǎn)由各種病因?qū)е碌纳窠?jīng)損傷，其具體作用機制與通過多通路調(diào)控以發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)、線粒體功能恢復(fù)等密切相關(guān)。此外，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙、細(xì)胞自噬失調(diào)等病理機制是導(dǎo)致帕金森病、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙等神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。由此可見，松果菊苷作為“廣譜”神經(jīng)系統(tǒng)保護劑，對于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是帕金森病及阿爾茨海默病的臨床價值巨大。然而，基于松果菊苷的研究仍有待進(jìn)一步深入。首先，目前仍未有探索松果菊苷治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究，鑒于實驗動物與人體生理性的差異，進(jìn)一步在臨床層面評估松果菊苷的神經(jīng)保護作用具有重要意義。因此，未來應(yīng)積極開展相關(guān)臨床研究，為松果菊苷的抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病潛力提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其次，雖然已有研究證實松果菊苷可自由通過機體血腦屏障，以在大腦中發(fā)揮藥理活性。然而，也有研究表明松果菊苷的生物利用度僅有0.83%，機體吸收不良且消除速率極快，這可能不利于松果菊苷在機體內(nèi)長時間發(fā)揮藥效[49-50]。值得注意的是，當(dāng)肉蓯蓉多糖與松果菊苷聯(lián)合使用時，大鼠對松果菊苷的吸收能得到顯著提升[51]。此外，將松果菊苷配制成磷脂復(fù)合物時，松果菊苷的生物利用度也可得到顯著增加[50]。因此，未來研究中，還應(yīng)積極探索提高松果菊苷生物利用度的有效方法，如化合物結(jié)構(gòu)修飾、化合物聯(lián)合運用、給藥載體優(yōu)化以及藥物配伍使用等，改善其藥動學(xué)參數(shù)，積極發(fā)揮其神經(jīng)保護活性?？傊^續(xù)開展基于松果菊苷的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究，深入挖掘其臨床運用的可行性，對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療具有重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突