卜玉潔，劉 偉

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州 730030)

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是最常見(jiàn)的腦和脊髓原發(fā)性腫瘤[1]。腦膠質(zhì)瘤治療以手術(shù)切除為主，結(jié)合放射治療(簡(jiǎn)稱放療)、化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)等綜合治療。碳離子射線屬于高線性能量傳遞射線，具有Bragg峰型的劑量分布，具有相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)值(RBE)高、氧增比低、誘導(dǎo)復(fù)雜DNA損傷及殺傷效應(yīng)不受細(xì)胞周期影響等生物學(xué)特點(diǎn)[2-3]，其在腫瘤放療方面，不僅能增加有效性，還能提高安全性。隨著以碳離子放療為代表的重離子放療技術(shù)的出現(xiàn)及發(fā)展，腦膠質(zhì)瘤的放療進(jìn)入了一個(gè)新階段。本研究采用meta分析方法評(píng)價(jià)碳離子在治療膠質(zhì)瘤時(shí)的總生存(OS)率、無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率及安全性，旨在為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為非隨機(jī)對(duì)照研究；(2)原始數(shù)據(jù)提供暴露例數(shù)/總例數(shù)；(3)語(yǔ)言限定為中、英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表；(2)無(wú)全文、信息不全或無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的研究；(3)暴露的定義與多數(shù)文獻(xiàn)的差異較大；(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(5)綜述、評(píng)論、系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed，Embase，Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年10月。中文檢索詞主要包括:“重離子”“12C6+”“碳離子”“膠質(zhì)瘤”等，英文檢索詞如下：“Carbon Ion”“Carbon-Ion”“12C6+”“C12”“gliomas”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)檢索、篩選及信息提取均由兩名研究者獨(dú)立完成，出現(xiàn)疑問(wèn)或意見(jiàn)不一致時(shí)，討論后決定或咨詢第三者意見(jiàn)。資料提取內(nèi)容包括：作者、年份、研究類型、樣本量、性別、年齡、世界衛(wèi)生組織(WHO)分級(jí)及預(yù)后指標(biāo)，包括6、12、24個(gè)月的OS率，以及6、12、24個(gè)月的PFS率等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)(MINORS)進(jìn)行評(píng)價(jià)。意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或咨詢第三者決定。該meta分析依據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目(PRISMA)的相關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用STATA 15.1對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用效應(yīng)量(ES)和95%置信區(qū)間(95%CI)評(píng)估二分類數(shù)據(jù)匯總結(jié)果。采用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性，若異質(zhì)性檢驗(yàn)的P≥0.1，I2≤50%，提示研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P<0.1，I2>50%，提示研究間具有異質(zhì)性，使用敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源；若異質(zhì)性仍較大則使用隨機(jī)效應(yīng)模型或放棄結(jié)果合并，采用描述性分析。采用漏斗圖及Egger’s偏倚檢驗(yàn)分析各指標(biāo)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得571篇文章。排除重復(fù)的文獻(xiàn)后，剩下319篇文章。進(jìn)一步瀏覽文章摘要，獲得201篇文章。通過(guò)閱讀全文獲得6篇可用于meta分析的文章，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1基本信息

本次研究納入6篇文獻(xiàn)，包含258例患者?；颊叻謩e來(lái)自中國(guó)、日本和德國(guó)?；颊叩腤HO分級(jí)包含WHO Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，主要為Ⅲ、Ⅳ級(jí)。見(jiàn)表1。

表1 各納入研究的基本情況

2.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見(jiàn)表2。6篇文獻(xiàn)的MINORS評(píng)分為14～16分，為中等質(zhì)量。

表2 被納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1有效性

3篇文獻(xiàn)[5-6，9]報(bào)道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的6個(gè)月OS率。見(jiàn)表3。由于不存在顯著異質(zhì)性(I2=20.07%，P=0.29)，研究采用固定效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示,碳離子治療膠質(zhì)瘤的6個(gè)月OS率為66%(ES=0.66,95%CI=0.56～0.76)。

4篇文獻(xiàn)[4,6-7，9]報(bào)道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的12個(gè)月OS率。由于存在顯著異質(zhì)性(I2=92.13%，P<0.01)，研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的12個(gè)月OS率為61%(ES=0.61，95%CI=0.32～0.86)。

2篇文獻(xiàn)[4,6]報(bào)道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的24個(gè)月OS率。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的24個(gè)月OS率為27%(ES=0.27，95%CI=0.17～0.39)。

3篇文獻(xiàn)[5-6，8]報(bào)道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的6個(gè)月PFS率。見(jiàn)表3。由于存在顯著異質(zhì)性(I2=92.37%，P<0.01)，研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的6個(gè)月PFS率為67%(ES=0.67，95%CI=0.28～0.96)。

3篇文獻(xiàn)[6-8]報(bào)道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的12個(gè)月PFS率。見(jiàn)表3。由于存在顯著異質(zhì)性(I2=87.83%，P<0.01)，研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的12個(gè)月PFS率為59%(ES=0.59，95%CI=0.33～0.82)。

2篇文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道了碳離子治療膠質(zhì)瘤的24個(gè)月PFS率。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的24個(gè)月PFS率為54%(ES=0.54，95%CI=0.44～0.64)。

2.3.2安全性

3篇文獻(xiàn)[6-7，9]報(bào)告了碳離子治療膠質(zhì)瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率。見(jiàn)表3。由于存在顯著異質(zhì)性(I2=90.53%，P<0.01)，研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并ES。結(jié)果顯示，碳離子治療膠質(zhì)瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率為32%(ES=0.32，95%CI=0.08～0.61)。

表3 碳離子治療膠質(zhì)瘤的meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

通過(guò)將每個(gè)納入的文獻(xiàn)逐一消除，并對(duì)其余文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析來(lái)開(kāi)展敏感性分析，以評(píng)估單個(gè)納入文獻(xiàn)是否對(duì)整個(gè)meta分析的結(jié)果產(chǎn)生過(guò)大影響。結(jié)果顯示，沒(méi)有文獻(xiàn)對(duì)本次meta分析的結(jié)果產(chǎn)生過(guò)大影響，表明本次meta分析的結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚

本次研究繪制的漏斗圖，見(jiàn)圖2。漏斗圖基本對(duì)稱，且根據(jù)漏斗圖開(kāi)展的Egger’s檢驗(yàn)，表明本研究的結(jié)果不存在明顯的發(fā)表偏倚(P=0.488)。

圖2 用于評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

隨著放射生物學(xué)的深入研究，放療特別是新型放療技術(shù)已成為膠質(zhì)瘤重要的輔助治療手段，其被證明能顯著改善局部控制和延長(zhǎng)生存時(shí)間[10-12]。碳離子放療因其獨(dú)特的物理和生物特性，對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療作用在基礎(chǔ)[13-14]和臨床研究[15-16]中均已得到證實(shí)。

有研究回顧性分析了單獨(dú)使用光子放療、替莫唑胺聯(lián)合放療及碳離子放療治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的療效[4]，該研究結(jié)果表明，在傳統(tǒng)光子放療基礎(chǔ)上加用碳離子放療，高級(jí)別膠質(zhì)瘤的OS時(shí)間得到提高[4]。日本的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)[15]評(píng)估了碳離子放療在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的臨床作用。研究表明，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位OS時(shí)間為17個(gè)月，間變性星形細(xì)胞瘤的中位OS時(shí)間為35個(gè)月，在高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療中使用碳離子放療，可提高OS和PFS時(shí)間[4]。RIEKEN等[5]使用質(zhì)子和碳離子放療技術(shù)治療原發(fā)性腦腫瘤，結(jié)果顯示，所有患者耐受良好，治療毒性為中度，提示碳離子治療膠質(zhì)瘤及腦膜瘤未見(jiàn)嚴(yán)重的急性中毒反應(yīng)，且聯(lián)合化療后，耐受性亦良好，沒(méi)有增加治療毒性，具有較高的安全性。

進(jìn)展性膠質(zhì)瘤的再次照射是研究熱點(diǎn)[17]。目前研究表明，碳離子再次照射可能有助于進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的管理[18-19]。FABIAN等[6]研究了碳離子放療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的毒性、局部控制和OS時(shí)間，結(jié)果顯示，與光子放療比較，碳離子放療可能在清除腫瘤細(xì)胞方面更有效，同時(shí)不良反應(yīng)更少，無(wú)5級(jí)、4級(jí)不良事件發(fā)生，治療耐受性良好，因此該研究認(rèn)為碳離子再照射治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤是安全可行的方法。研究發(fā)現(xiàn)，單純?cè)黾臃暖焺┝坎⒉荒芨纳凭植繌?fù)發(fā)問(wèn)題，但使用較高RBE的放療可能會(huì)推遲復(fù)發(fā)時(shí)間[5]。上海市質(zhì)子重離子中心一項(xiàng)50例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的前瞻性研究[7]表明，僅接受光子放療患者和接受光子放療聯(lián)合碳離子放療患者之間的OS或PFS時(shí)間沒(méi)有明顯差異，且未觀察到急性或后期放療誘導(dǎo)、>3級(jí)的毒性反應(yīng)?；煂?duì)膠質(zhì)瘤的控制和OS時(shí)間的改善有限[20-21]。KONG等[7]的研究表明，即使在高劑量區(qū)域，高劑量粒子放療也不太可能完全防止復(fù)發(fā)。然而，準(zhǔn)確識(shí)別亞臨床疾病的病灶，具有較高的腫瘤負(fù)荷和更高、更有效的生物劑量照射可能延遲復(fù)發(fā)。一項(xiàng)關(guān)于78例復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的回顧性研究顯示，碳離子再照射可改善患者的OS時(shí)間，且未發(fā)生5級(jí)急性毒性反應(yīng)，這與碳離子的特殊的生物物理特性有關(guān)[9]。

本研究對(duì)6項(xiàng)碳離子治療膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)行了meta分析，根據(jù)分析結(jié)果，碳離子治療可以提高膠質(zhì)瘤患者的OS及PFS率，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。受限于碳離子設(shè)備的稀缺，本研究中某些亞組分析納入病例少，存在一定的選擇偏倚，并且大多數(shù)研究為非隨機(jī)對(duì)照研究，需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為臨床提供證據(jù)。