周廣倫，尹鑒淳，孫俊杰，劉曉東，楊志林，李守林

(深圳市兒童醫(yī)院泌尿外科，廣東 深圳 518034)

小兒嚴(yán)重包莖可引起包皮龜頭炎和尿路感染等問題[1]。包皮環(huán)切術(shù)是治療包莖的主要方式。國外有文獻(xiàn)報(bào)道，每天2次外用類固醇治療兒童包莖效果良好[2-3]，但國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道較少。學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童早上須按時(shí)上學(xué)，可能難以堅(jiān)持每天早晚用藥。每天1次局部類固醇激素治療是否與每天2次或多次療效相當(dāng)，尚缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究探討每天1次與每天2次，連續(xù)4周外用0.1%糠酸莫米松乳膏治療3～11歲兒童嚴(yán)重生理性包莖的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2021年4月本院包莖診斷明確且符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的605例患兒作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(303例)和對照組(302例)。觀察組年齡3歲(36個(gè)月)至10歲11個(gè)月(131個(gè)月)，中位年齡67個(gè)月(59個(gè)月，75個(gè)月)；對照組年齡3歲(36個(gè)月)至10歲8個(gè)月(128個(gè)月)，中位年齡68個(gè)月(57個(gè)月，77個(gè)月)；兩組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有兒童均有嚴(yán)重生理性包莖，家長要求治療。參照Kikiros分類方法[4]將包莖分為5級：5級為包皮完全不能上翻；4級為包皮稍微回縮，陰莖頭和尿道外口不可見；3級為包皮部分上翻，顯露尿道外口；2級為由于狹窄環(huán)限制，包皮上翻僅顯露部分陰莖頭和尿道外口；1級為包皮可完全上翻但有狹窄環(huán)；0級為包皮可完全上翻且無狹窄環(huán)；其中4～5級定義為嚴(yán)重生理性包莖(圖1A、B)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性或病理性包莖；未完成用藥療程及隨訪者；近期局部或全身使用糖皮質(zhì)激素者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1治療方法

藥品選用0.1%糠酸莫米松乳膏(河南羚銳生物藥業(yè)有限公司)。用藥方法：將包皮上翻呈繃緊狀態(tài)，顯露包皮口及狹窄環(huán)，取少許乳膏均勻涂抹在包皮狹窄環(huán)及周圍約1 cm處(圖1C)。觀察組每晚用藥1次，對照組早晚用藥各1次，均持續(xù)4周。兩組用藥4周結(jié)束后囑患兒每晚上翻包皮和局部清洗。

1.2.2療效評定

兩組在治療后2周、4周和3個(gè)月復(fù)診，以評估療效。有效標(biāo)準(zhǔn)定義為包莖分級下降至0～1級(圖1D)；微效/無效定義為包莖分級下降至2～3級或未下降；復(fù)發(fā)定義為包莖分級升高。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。對藥物不良反應(yīng)者，予以停藥。

A：5級包莖；B：4級包莖；C：局部外涂0.1%糠酸莫米松乳膏;D：治療后的0級包莖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 藥物不良反應(yīng)與失訪

觀察組與對照組分別有278例和264例完成治療；兩組失訪或未完成治療例數(shù)分別為20例和31例；觀察組與對照組分別有5例和7例出現(xiàn)局部燒灼或刺痛感，停藥后癥狀消失。

2.2 兩組療效與復(fù)發(fā)情況比較

觀察組治療后2周有效率低于對照組(P<0.05)，但治療后4周和3個(gè)月的有效率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個(gè)月隨訪時(shí)觀察組與對照組各有14例和12例復(fù)發(fā)。兩組治療后的有效情況，見表1。

表1 兩組治療后的有效情況比較[n(%)]

2.3 兩組不同包莖分級的療效比較

觀察組中4級、5級包莖分別為190例、88例，對照組中4級、5級包莖分別為197例、67例。治療后2周，觀察組不同包莖分級有效率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后4周和3個(gè)月，兩組4級和5級包莖的有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療后不同包莖分級的有效情況比較[n(%)]

3 討 論

較多家長希望能盡早治療學(xué)齡前和學(xué)齡期男童的包莖，以免影響生活和學(xué)業(yè)。包莖手術(shù)是一種有創(chuàng)性治療，部分父母難以接受手術(shù)，擔(dān)憂手術(shù)并發(fā)癥和麻醉并發(fā)癥，故而尋求保守治療。局部類固醇治療小兒包莖不僅能取得滿意效果，且具有操作簡單、低成本和低風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)，國外較多學(xué)者推薦外用類固醇作為小兒包莖的一線治療選擇[2-3]。局部類固醇治療包莖的具體機(jī)制仍不明確，目前推測類固醇作用機(jī)制主要與抗炎、免疫抑制和皮膚變薄效應(yīng)有關(guān)[4-5]。通過上調(diào)抗炎基因表達(dá)和抑制炎癥基因表達(dá)，阻止炎癥過程中起關(guān)鍵作用的物質(zhì)如前列腺素、白三烯等釋放；抑制參與炎癥反應(yīng)的體液因子活性和白細(xì)胞向炎癥部位遷移；抑制成纖維細(xì)胞和表皮增殖，減少膠原纖維生成并促使膠原纖維和彈性蛋白重新排列，增加陰莖皮膚彈性。

文獻(xiàn)報(bào)道，使用局部類固醇治療包莖成功率為67%～95%[2-4]。本研究中，兩組患兒治療后3個(gè)月的有效率分別為64.7%和66.3%，與其他研究比較成功率較低，主要有以下原因。(1)本研究納入的患兒均為Kikiros分類達(dá)4～5級的嚴(yán)重包莖患兒，較其他研究患兒的包莖嚴(yán)重程度高。REDDY等[6]研究發(fā)現(xiàn)，類固醇治療小兒包莖的療效與包莖嚴(yán)重程度相關(guān)，低分級包莖相對高分級者的療效更好。本研究中，4級包莖患兒在不同時(shí)期的有效率均高于5級，這與ESPOSITO等[7]的研究結(jié)果一致，提示5級包莖較4級嚴(yán)重，需要延續(xù)用藥療程才能達(dá)到Kikiros分類的0～1級[8]。4級包莖的包皮口與龜頭間存在縫隙，類固醇藥膏可涂抹在包皮內(nèi)外板發(fā)揮作用，而5級包莖很難將藥膏涂抹在包皮內(nèi)板。(2)本研究對治療有效的規(guī)定更為嚴(yán)苛，定義為包皮能完全上翻，即按Kikiros分類恢復(fù)到0～1級，而REDDY等[6]和SOOKPOTAROM等[8]將治療后包皮能部分上翻(即Kikiros分類為2～3級)的患兒也納入治療有效范疇。(3)本研究結(jié)果顯示，類固醇治療小兒包莖的臨床療效與其用藥時(shí)間呈正相關(guān)，這與BIJENDRA等[9]和ZAVRAS等[10]研究結(jié)果相似。而部分文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為局部類固醇治療療程常為4～8周[5，11-12]，為提高療效個(gè)別研究者提倡用藥延長至12周[4]。本研究設(shè)計(jì)用藥時(shí)間為4周，主要考慮增加患方用藥依從性和避免長時(shí)間用藥可能帶來的不良反應(yīng)，同時(shí)也貼合歐洲小兒外科指南推薦的用藥療程。國外對類固醇治療包莖的具體類固醇種類、用藥次數(shù)和療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床常見的類固醇藥物包括倍他米松、曲安奈德和糠酸莫米松等。0.1%糠酸莫米松乳膏是一種親脂性的高效能類固醇激素，局部作用時(shí)間長，每天應(yīng)用1次治療皮炎和濕疹均能獲得良好療效[13]。本組選用0.1%糠酸莫米松乳膏治療包莖，結(jié)果證實(shí)其臨床療效滿意，與ESPOSITO等[7]和MAKHIJA等[11]研究結(jié)果一致。2019年，歐洲小兒泌尿外科指南推薦類固醇乳膏(0.05%～0.1%)每天給藥2次，持續(xù)20～30 d，治療包莖的成功率>90%[14]。LANE等[15]分別采用每天2次持續(xù)30 d(60次)和每天3次持續(xù)21 d(63次)外用0.05%倍他米松乳膏治療包莖，有效率為84.5%和87.0%(P>0.05)，其認(rèn)為臨床療效主要取決于局部類固醇的累積總劑量，而不是每天用藥次數(shù)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道類固醇治療包莖的用藥頻次大多為每天2次[2-3]，但部分學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童須每天早晚用藥，難以堅(jiān)持完成療程；而每天1次用藥方案則更具簡便性。本研究通過比較每天1次與每天2次外用類固醇治療包莖的療效，發(fā)現(xiàn)前2周對照組每天2次用藥治療包莖的有效率明顯優(yōu)于觀察組，提示早期每天2次用藥方案優(yōu)于每天1次。用藥時(shí)間延長至4周、3個(gè)月，不同用藥次數(shù)治療包莖的有效率卻無明顯差異(P>0.05)。提示持續(xù)4周每天1或2次的局部類固醇治療小兒嚴(yán)重包莖均有良好療效，而每天1次用藥方案可能更適用于學(xué)齡兒童。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組中有36.9%(70/190)的患兒在治療后>2～4周起效，并在治療后4周復(fù)查時(shí)可達(dá)到Kikiros分類的0～1級水平；對照組中有26.4%(52/197)的患兒在治療后>2～4周起效，高于CHANGOLE等[2]報(bào)道的17.6%(每天2次局部類固醇治療)。這種現(xiàn)象可能與用藥時(shí)間和藥物總量累積有一定關(guān)系。觀察組經(jīng)過前2周的藥物治療，許多包莖病例已有緩解，達(dá)到Kikiros分類的2～3級(但未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn))，而后期持續(xù)用藥和藥物逐漸積累，促進(jìn)了包皮松弛，增加了包皮彈性，使有效率得以提高。

包莖復(fù)發(fā)是局部類固醇治療小兒包莖的常見問題，WAI-HUNG等[16]的研究指出，局部類固醇只能暫時(shí)使包皮口皮膚松弛和富有彈性，停藥后局部皮膚會不同程度地恢復(fù)到原有狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致包莖復(fù)發(fā)的重要原因。文獻(xiàn)報(bào)道，藥物治療后包莖的復(fù)發(fā)率為4.0%～17%[6,16]。有報(bào)道指出，預(yù)防包莖復(fù)發(fā)的最重要因素是堅(jiān)持每天上翻包皮[16]。REDDY等[6]提出少數(shù)包莖復(fù)發(fā)者出現(xiàn)在治療6個(gè)月以后，部分患兒停止或改變堅(jiān)持上翻包皮的習(xí)慣，導(dǎo)致復(fù)發(fā)病例增多。本研究中，觀察組和對照組在治療后3個(gè)月復(fù)診發(fā)現(xiàn)，包莖復(fù)發(fā)率較低。提示要加強(qiáng)宣教，要求患兒在停藥后堅(jiān)持上翻包皮，使包皮徹底松弛，消除狹窄環(huán)，以延續(xù)和鞏固藥物療效。本研究使用0.1%糠酸莫米松乳膏治療小兒包莖的不良反應(yīng)小、安全性高，僅個(gè)別病例出現(xiàn)輕度的藥物不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符[7,11]。

綜上所述，類固醇治療小兒包莖的臨床療效與其用藥時(shí)間、用藥總量和包莖分級有關(guān)。每天1次或每天2次，連續(xù)4周的用藥方案均能獲得滿意的療效。停藥后堅(jiān)持每天包皮上翻是預(yù)防包莖復(fù)發(fā)和保證療效的重要手段。