馬薇薇 付孫靜 劉明明

滑膜是關節(jié)囊內(nèi)層薄層組織膜，可分泌滑液營養(yǎng)軟骨并減少軟骨間相互摩擦，發(fā)揮軟骨保護作用。滑膜表面分布著豐富的有孔毛細血管，隸屬微循環(huán)范疇。微循環(huán)是體循環(huán)末端血管網(wǎng)絡，由直徑小于150 μm的微血管組成［1］，具有器官組織特異性，通過微血流動力學調(diào)控血流、氧流灌注分布、營養(yǎng)物質(zhì)輸送及二氧化碳和代謝產(chǎn)物清除。因此，滑膜微循環(huán)參與調(diào)節(jié)關節(jié)腔內(nèi)滑液分泌和代謝等生理過程以維持關節(jié)功能［2-3］。近來研究表明，滑膜微循環(huán)結構異常和功能障礙參與骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等滑膜炎性疾病發(fā)生發(fā)展。1743年，Hunter［4］首次提出在關節(jié)滑膜周圍分布著由動脈和靜脈分叉形成的較小分支，相互吻合溝通，與毛細血管、淋巴管共同構成滑膜微循環(huán)系統(tǒng)?；っ氀軆?nèi)血流濾過至關節(jié)腔形成滑液并輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，故滑膜微循環(huán)參與維持關節(jié)正常生理功能。微循環(huán)功能障礙時，滑液物質(zhì)交換和能量信息的傳遞過程受阻，關節(jié)缺血缺氧和炎性病變導致關節(jié)積液。

一、滑膜微循環(huán)測評方法

1.離體滑膜微循環(huán)測評 ：離體滑膜微循環(huán)測評方法包括組織切片和微血管內(nèi)墨灌注或色素灌注等方法。組織切片可獲得微血管結構，微血管內(nèi)墨或色素灌注技術結合光鏡可實現(xiàn)對滑膜微循環(huán)毛細血管網(wǎng)分布、微血管數(shù)量和管徑、微血管長度和密度等觀察。上述離體滑膜微循環(huán)測評屬微循環(huán)結構范疇，但組織學切片僅能包含滑膜組織有限區(qū)域，機械切片引起的牽拉變形也使得重建滑膜微血管結構較為困難，且無法評估滑膜微循環(huán)功能。

2.在體滑膜微循環(huán)功能測評：在體滑膜微循環(huán)測評技術主要依托熒光顯微鏡、顯微內(nèi)窺鏡、超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）、激光多普勒（laser doppler flow，LDF）等儀器衡量微血管或毛細血管密度、流速、擴張功能、收縮功能、血流灌注程度和充盈程度。Paulus等［5］通過熒光顯微鏡觀察膝關節(jié)腔內(nèi)注射鈷鉻離子誘導的小鼠膝關節(jié)炎模型滑膜微循環(huán)，實現(xiàn)了滑膜微血管管徑和功能毛細血管密度的評估。Hartmann等［6］通過在體視頻顯微鏡觀察電穿孔對大鼠膝關節(jié)炎模型滑膜毛細血管后微靜脈內(nèi)白細胞-內(nèi)皮細胞黏附的影響，實現(xiàn)微血管內(nèi)皮炎癥評估。Liu等［7］聯(lián)合多普勒超聲和超聲造影觀察RA滑膜微血管生成，可用于RA早期診斷。Machado 等［8］建立了基于超聲的關節(jié)隱窩滑膜微血流評分系統(tǒng)；0表示滑膜無血流，1表示僅在單個血管內(nèi)血流信號，2代表所研究滑膜小于50%區(qū)域的血管血流信號，3代表所研究滑膜大于50%區(qū)域的血管血流信號。Wang等［9］分析了80例類風濕性指間關節(jié)炎患者超聲信號，證實滑膜微血流信號與類風濕因子、C反應蛋白、白介素-6、白介素-33等炎癥指標呈正相關，滑膜內(nèi)微動脈阻力指數(shù)與疾病活動性密切相關。激光多普勒技術通過捕獲運動粒子（如紅細胞）相位和頻率的變化，實現(xiàn)對滑膜微循環(huán)血流灌流水平的實時動態(tài)觀測［10］。此外，因其具有非創(chuàng)傷性和非侵入性特點。Khan等［11］認為該技術可用于臨床評價關節(jié)滑膜微循環(huán)功能。Lin等［12］通過關節(jié)光聲成像技術實現(xiàn)了RA早期滑膜微血管生成及微循環(huán)功能評價。張睿等［13］等認為光聲成像技術通過光聲信號對組織結構和功能成像，具備光學成像高對比度和超聲成像強穿透力等優(yōu)點。這種方法有助于評價滑膜微循環(huán)在滑膜炎性疾病中的作用［14］。此外，光柵掃描光聲介孔鏡可在無創(chuàng)操作下觀察組織深處微血流變化，具備高分辨率和三維可視化等技術優(yōu)勢，多用于類風濕性關節(jié)等疾病的輔助診斷［15-16］。上述基于新技術的滑膜微循環(huán)功能測評技術，有助于探討滑膜微循環(huán)與關節(jié)疾病發(fā)病機制之間的關系。

二、滑膜微循環(huán)功能障礙與滑膜炎性疾病

1.膝關節(jié)炎：膝關節(jié)炎以新生血管侵入滑膜和關節(jié)軟骨退變?yōu)椴±硖卣鳎?7］。生理狀態(tài)下，滑膜與關節(jié)囊形成的封閉環(huán)境使關節(jié)內(nèi)壓能直接傳遞至滑膜微血管，維持內(nèi)環(huán)境平衡。高血壓等影響微血流動力學的因素可通過改變血流應力損傷軟骨下骨血流灌注，導致缺氧微環(huán)境［18］。缺氧誘導軟骨下骨和骨軟骨重塑失調(diào)，進而引發(fā)炎癥，破壞關節(jié)內(nèi)環(huán)境平衡［19］。膝關節(jié)退行性病變過程中，關節(jié)應力異常導致滑膜微循環(huán)血流速度下降，滑液分泌能力下降，潤滑功能減弱，軟骨間摩擦力增加，軟骨基質(zhì)及聚集蛋白聚糖流失加劇，促炎因子增加形成炎癥微環(huán)境。此外，滑膜微循環(huán)功能障礙可通過激活細胞核因子κB（nuclear factor kappa B，NFκB）信號通路，引起腫瘤壞死因子-α、白介素-1β等炎癥細胞因子的釋放，介導滑膜毛細血管內(nèi)白細胞活化遷移，黏附分子表達上調(diào)，促進白細胞與微血管內(nèi)皮細胞黏附，上述病理進程進一步加劇滑膜微循環(huán)功能障礙。

2.RA：滑膜下層是RA主要累及部位。RA患者微血管收縮期峰值速度、舒張期峰值速度及微血管阻力、微血流動力學指標均下降，表現(xiàn)為滑膜微血管內(nèi)血流速度緩慢、血粘度增加、血細胞聚積和微循環(huán)血流動力學異常［20-21］。血管緊張素-內(nèi)皮素系統(tǒng)過度激活可導致微血管內(nèi)皮細胞合成內(nèi)皮素，引發(fā)微血管收縮和微血管阻力增強［22］。微循環(huán)氧供應不足導致滑膜局部缺氧，介導免疫炎性細胞激活缺氧誘導因子-1α、NF-κB、Janus激酶（janus kinase，JAK）信號轉導和轉錄活化因子（signal transducer and activate transcription，STAT）和人跨膜受體蛋白（Notch）等促炎信號通路［23］。因此，通過改善滑膜微循環(huán)功能，提高滑膜血流灌注和氧供給水平和效率，可能成為靶向微循環(huán)的滑膜炎性疾病治療或輔助治療新策略之一。此外，創(chuàng)傷性滑膜炎、滑膜皺襞綜合征等與滑膜微循環(huán)中炎癥因子介導的關節(jié)退變、滑膜微血管通透性增高等共性病理機制有關［24-25］。

三、靶向微循環(huán)的滑膜炎性疾病治療策略

1.非甾體抗炎藥：雙氯芬酸、布洛芬、萘普生和塞來昔布等非甾體抗炎藥可通過抑制環(huán)氧化酶合成前列腺素和血栓素A發(fā)揮舒張微血管和抗炎作用［26］。奧沙肼醇等氨基酸衍生物可減少抗原誘導的小鼠關節(jié)炎模型滑膜內(nèi)白細胞粘附和浸潤，改善滑膜微循環(huán)功能［27］。

2.血管緊張素-內(nèi)皮素系統(tǒng)抑制劑：Zhao等［28］分析了209例膝骨性關節(jié)炎患者，其血清內(nèi)皮素-1濃度約在1.43 ～2.02 pg/mL，高于正常關節(jié)1.16 ～ 1.81 pg/mL，且膝關節(jié)Kellgren-Lawrence等級評定4級患者血清內(nèi)皮素-1濃度為1.67 ～ 2.14 pg/mL，高于2級患者1.28 ～ 1.85 pg/mL，證實內(nèi)皮素水平增加與膝關節(jié)炎的嚴重程度相關?；そM織表達血管緊張素Ⅱ受體，故阻斷血管緊張素Ⅱ受體有助于改善滑膜微循環(huán)功能。Villaluz等［29］通過小鼠關節(jié)炎癥模型證實氯沙坦可通過阻斷血管緊張素Ⅱ受體，舒張滑膜微血管，抑制滑膜IL-6的表達，改善滑膜血管功能障礙。Wu等［30］比較了34例RA患者和41例骨關節(jié)炎患者滑膜組織中腎素-血管緊張素及血管內(nèi)皮生長因子表達水平，證實腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活上調(diào)滑膜組織中血管內(nèi)皮生長因子的表達，促進滑膜微血管生成，故血管緊張素-內(nèi)皮素系統(tǒng)抑制劑可通過抑制滑膜微血管生成使患者獲益。

3.中藥制劑：中醫(yī)理論認為關節(jié)疼痛源于關節(jié)腔內(nèi)瘀血，氣血運行失常。楊靜舒等［31］運用通絡蠲痹液電離子導入聯(lián)合關節(jié)腔沖洗方法治療70例膝骨關節(jié)炎臨床患者證實其可活血通絡，降低關節(jié)內(nèi)壓，改善關節(jié)微循環(huán)消除滑膜炎。內(nèi)服川芎、當歸，外敷細辛、白芷可協(xié)同擴張滑膜微血管，提高微血流灌注速度，促進滑膜積液吸收和炎癥消散，緩解膝關節(jié)疼痛癥狀［32］。此外，梅江濤等［33］采用獨活寄生湯治療108例RA患者，治療前腕關節(jié)滑膜內(nèi)微動脈血流收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張期峰值速度舒張末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、微血管阻力（end diastolic velocity，RI）分別為10.03±2.06 cm/s、4.89±1.56 cm/s、0.71±0.12，治療后分別為16.89±2.59 cm/s、7.96±1.51 cm/s、0.41±0.06，證實其可降低滑膜毛細血管通透性，改善滑膜微循環(huán)。Huang等［34］通過多普勒評價關節(jié)腔內(nèi)注射青藤堿聯(lián)合常規(guī)甲氨蝶呤治療風濕性關節(jié)炎療效，證實滑膜內(nèi)血流能量強度0級的聯(lián)合治療組血流灌注（76.60%）高于對照組（57.45%），而聯(lián)合治療組I級（單血流信號）血流灌注（10.64%）低于對照組（31.91%），證實聯(lián)合法對改善膝關節(jié)滑膜血流更有優(yōu)勢。Li等［35］通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術對金錢草進行化合物分析，確定楊梅素、7-羥基香豆素-4-乙酸等化合物可通過多靶點協(xié)同調(diào)控抑制骨關節(jié)炎模型滑膜生物標簽的過表達。Shi等［36］通過藥理數(shù)據(jù)庫分析得出丹參活性成分木犀草素、丹參酮IIA和隱丹參酮可調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶、表皮生長因子受體、缺氧誘導因子和TNF信號通路改善滑膜微循環(huán)，消除自由基和抑制炎癥因子。

4.針灸治療：針灸在改善滑膜微循環(huán)功能層面具有獨特優(yōu)勢［37-38］?！鹅`樞·小針解》曰：“節(jié)之交三百六十五會者，絡脈之滲灌諸節(jié)者也”。微循環(huán)與經(jīng)絡循行存在關聯(lián)。賀文華等［39］觀察針刺治療對72例膝骨關節(jié)炎患者膝關節(jié)局部微循環(huán)血流灌注量的影響，針刺后膝關節(jié)微血流灌注水平顯著提高，證實針灸可通過刺激穴位改善穴位周圍及其經(jīng)絡微循環(huán)血流灌注量，減輕骨關節(jié)炎患者疼痛。劉愛娟等［40］利用超聲監(jiān)測溫針灸對80例膝骨關節(jié)炎患者關節(jié)腔積液、滑膜厚度、微循環(huán)血流灌注和關節(jié)功能的影響，證實溫針灸可促進關節(jié)腔積液吸收，減輕滑膜組織增生，改善患者膝關節(jié)微循環(huán)和恢復關節(jié)功能。此外，電針針刺可驅動迷走-腎上腺軸發(fā)揮抑制系統(tǒng)性炎癥作用［41］，這種情況可能與抑制Toll樣受體介導的免疫反應和炎癥因子釋放，減輕局部炎癥反應，緩解膝關節(jié)炎癥狀有關［42］。

5.中藥熏洗：中藥熏洗（中藥熱敷和中藥燙洗等）通過溫熱作用和微血管活性的中藥成分發(fā)揮改善滑膜微循環(huán)功能作用。張燕等［43］觀察石氏熏洗方對膝骨關節(jié)炎家兔股動脈血流動力學的影響，發(fā)現(xiàn)40℃下的石氏熏洗方組改善PSV、EDV和RI效果優(yōu)于40℃純水浴組，證實中藥熏洗治療可改善滑膜微血流動力學功能指標。

滑膜微循環(huán)負責關節(jié)腔內(nèi)氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送和代謝廢物的清除?；の⒀h(huán)功能障礙是膝關節(jié)炎及RA等滑膜炎性疾病的共性病理機制之一。通過微循環(huán)新技術對滑膜微血管形態(tài)結構和微循環(huán)功能進行測評，有助于完善膝關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等疾病的發(fā)病機制，可為上述疾病的早期發(fā)現(xiàn)和臨床診斷提供新指標。此外，篩選臨床可及的靶向滑膜微循環(huán)的治療或輔助治療策略，具有較高的轉化醫(yī)學價值。