仝小林

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

從張錫純創(chuàng)立石膏阿司匹林湯進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合的探索，到屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素治療瘧疾獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，近百年來(lái)傳統(tǒng)本草和現(xiàn)代藥理學(xué)研究在廣度和深度上交叉融合取得了豐碩的成果。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，越來(lái)越多的微觀指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)并用于判斷人體生理或病理的狀態(tài)，面對(duì)臨床診療對(duì)微觀指標(biāo)改善的迫切需求，突破傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論壁壘，將現(xiàn)代中藥藥理研究成果與中醫(yī)臨床實(shí)踐有機(jī)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥診療的精準(zhǔn)打靶，是當(dāng)前中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的重要方向。而中藥的使用首先應(yīng)當(dāng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行，因此重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系，將中藥藥理研究成果回歸中醫(yī)臨床，整合中藥藥理靶點(diǎn)與中醫(yī)傳統(tǒng)藥性理論，豐富并完善中藥的現(xiàn)代認(rèn)知是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要途徑。

1 重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的背景

1.1 現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)背景下的傳統(tǒng)中醫(yī)本草體系需要微觀屬性 隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)對(duì)機(jī)體結(jié)構(gòu)、功能和病理變化的認(rèn)識(shí)層面已逐漸由宏觀走向微觀，許多疾病的診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)已不再僅僅靠癥狀和體征，而更多地依賴于微觀指標(biāo)的變化，這也促使注重辨證論治的中醫(yī)傳統(tǒng)診療體系不斷尋求改革，探索精準(zhǔn)醫(yī)療背景下宏觀調(diào)態(tài)與微觀打靶結(jié)合的可能[1-3]。

然而長(zhǎng)久以來(lái)依托于傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治體系的中醫(yī)本草理論體系仍停留在對(duì)藥物“性味歸經(jīng)”“功效主治”的宏觀認(rèn)識(shí)上，其能幫助中醫(yī)糾正人體“寒、熱、虛、實(shí)”等異常偏態(tài)，調(diào)整疾病帶來(lái)的“水、濕、痰、瘀”等病理產(chǎn)物，卻難以直接指導(dǎo)臨床對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀指標(biāo)的靶向治療。無(wú)論是宏觀辨證還是微觀辨證，其最終目的在于尋求與治療方案相對(duì)應(yīng)的方藥[4]，因此需要重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系，賦予中醫(yī)本草微觀屬性以適配對(duì)病證的微觀認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床微觀指標(biāo)的治療。

1.2 現(xiàn)代中藥藥理研究使重構(gòu)中醫(yī)本草體系成為可能 新中國(guó)成立以來(lái)，組織開展了大量的中藥現(xiàn)代藥理研究，并取得了豐厚的成果。先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的運(yùn)用不僅為認(rèn)識(shí)中藥復(fù)雜成分的功能組團(tuán)提供了條件，為科學(xué)詮釋中醫(yī)藥臨床起效的生物學(xué)機(jī) 制提供了可能，同時(shí)也為溝通中藥宏觀與微觀屬性提供了橋梁。通過(guò)將大量現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)的中藥對(duì)臨床理化指標(biāo)等的藥效藥理作用（如抗炎、抗癌、降糖、降脂等）與中藥宏觀藥性功效相結(jié)合，并指導(dǎo)臨床用藥，可以極大地提高臨床選方用藥的靶向性和精準(zhǔn)度，實(shí)現(xiàn)宏觀調(diào)態(tài)與微觀打靶并舉，同時(shí)也有助于驗(yàn)證中藥藥理研究成果的可靠性。在這方面其實(shí)已經(jīng)有了許多有益的嘗試，如現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)五味子具有保肝降酶的藥理作用，其主要成分能穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，抑制線粒體中轉(zhuǎn)氨酶釋放，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，改善肝損傷，故臨床多應(yīng)用五味子治療肝病轉(zhuǎn)氨酶升高[5]。可以說(shuō)在積累了數(shù)十年中藥藥理研究成果的今天，重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的時(shí)機(jī)和條件已經(jīng)成熟。

2 重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的設(shè)想

從青蒿素治療瘧疾到三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，中華本草就像一個(gè)寶庫(kù)，為臨床單體藥物研發(fā)提供著源源活水。此類中藥藥理研究，使植物藥變成單體藥、成分藥，以最大限度地提升治療疾病的“靶向性”；但面對(duì)多病因復(fù)雜疾病，則需要本草復(fù)雜成分的多靶點(diǎn)作用，將研究現(xiàn)代中藥藥理功能主治與傳統(tǒng)中藥性味歸經(jīng)相結(jié)合，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，應(yīng)用于臨床以提高療效。因此重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系工作的核心是讓現(xiàn)代中藥藥理研究成果真正回歸中醫(yī)思維和中醫(yī)臨床，并最終重塑傳統(tǒng)中藥認(rèn)知，使本草同時(shí)擁有藥性功效屬性和藥理靶點(diǎn)屬性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)“態(tài)靶同調(diào)”以提高中醫(yī)診療的有效性和靶向性。

這種中藥的靶向性有三個(gè)層面的含義[6]：一是在疾病層面，即可以精準(zhǔn)治療某一疾病本身而成為“病靶藥”，如青蒿治療瘧疾，雷公藤治療類風(fēng)濕，這類藥物目前仍非常有限，往往需要和諸多其他中藥配伍運(yùn)用，共同組成某一疾病的“靶方”。二是在癥狀層面，即可以迅速改善某一癥狀而成為“癥靶藥”，如大黃、麻仁通便，煅瓦楞子治療反酸等，這類中藥的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)廣泛地分布于古今諸多中醫(yī)文獻(xiàn)中，需系統(tǒng)梳理加以驗(yàn)證。三是在臨床指標(biāo)層面，即可以針對(duì)性治療某一病理改變或檢驗(yàn)指標(biāo)而成為特效“標(biāo)靶藥”，例如威靈仙降尿酸[7]，茵陳降膽紅素[8]等，這一類標(biāo)靶藥的發(fā)現(xiàn)主要依賴于現(xiàn)代中藥藥理研究成果以及當(dāng)代中醫(yī)從業(yè)者的臨床診療經(jīng)驗(yàn)。

當(dāng)然強(qiáng)調(diào)藥物的靶向性并不是背棄中醫(yī)傳統(tǒng)宏觀調(diào)態(tài)優(yōu)勢(shì)，而是強(qiáng)調(diào)在辨證前提下合理選擇既能改變疾病之“態(tài)”，又兼顧疾病之 “靶”的最佳中藥，也就是“態(tài)靶同調(diào)”藥。因此可以說(shuō)，現(xiàn)代本草是傳統(tǒng)本草與現(xiàn)代中藥藥理研究成果的有機(jī)統(tǒng)一，是對(duì)傳統(tǒng)本草的延伸、發(fā)展及革新。

3 重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的路徑和方法

中藥材種類繁多，僅《中藥大辭典》就收載中藥6 008 味[9]，要完成全部本草體系的重構(gòu)絕非一日之功，如此浩大的工作量，需要成體系、分步驟地逐一實(shí)現(xiàn)，現(xiàn)就現(xiàn)代中醫(yī)本草體系重構(gòu)的路徑和方法進(jìn)行闡釋。

3.1 完善本草文獻(xiàn)研究，深入挖掘古今用藥經(jīng)驗(yàn) 中醫(yī)藥發(fā)展上千年，孕育了豐富的中藥用藥經(jīng)驗(yàn)，時(shí)至今日，這些中醫(yī)智慧仍在不斷豐富壯大，因此要實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展創(chuàng)新，首先應(yīng)當(dāng)繼承并發(fā)揚(yáng)前人的寶貴經(jīng)驗(yàn)。如“癥靶藥”之類者，在浩如煙海的古代文獻(xiàn)中多有詳細(xì)記錄，其中不乏像青蒿治療瘧疾對(duì)“病靶藥”發(fā)現(xiàn)有啟示意義的論述。而對(duì)于“標(biāo)靶藥”，現(xiàn)代醫(yī)家亦有不少心得，且都是經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐檢驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)之談，同樣需重視并發(fā)揚(yáng)。因此需完善對(duì)古今醫(yī)家臨證用藥經(jīng)驗(yàn)與學(xué)術(shù)思想的挖掘和梳理，利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)等現(xiàn)代信息學(xué)研究手段，對(duì)古今中醫(yī)藥相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性收集、分類、比較、歸納，建立以結(jié)構(gòu)化信息采集、數(shù)據(jù)管理等模塊為主的自助式中藥信息管理系統(tǒng)，形成專題文獻(xiàn)知識(shí)庫(kù)及中藥體系名錄，繪制名老中醫(yī)藥專家臨床用藥知識(shí)圖譜，為現(xiàn)代本草體系重構(gòu)奠定文獻(xiàn)基礎(chǔ)。

3.2 重構(gòu)現(xiàn)代本草體系中藥的篩選 重構(gòu)現(xiàn)代本草體系以解決臨床問(wèn)題為核心，以中藥的有效性及安全性為基礎(chǔ)，以闡明中藥臨床有效的科學(xué)性為宗旨，其重構(gòu)過(guò)程中需要涉及大量文獻(xiàn)研究、藥理研究和臨床研究工作，因此為實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有中藥藥理研究成果更快更好的反哺臨床，需將有限的人力物力資源整合，著力就代表性藥物率先開展示范性的系統(tǒng)重構(gòu)工作。因此通過(guò)組織行業(yè)專家多輪論證，合理篩選示范藥物便是“萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步”。篩選的原則主要有四：第一，需有足夠的相關(guān)中藥藥理研究成果以便支撐后續(xù)臨床回歸；第二，優(yōu)先選擇臨床常用中藥，以便重構(gòu)成果能更全面地參與臨床實(shí)踐；第三，優(yōu)先選擇經(jīng)臨床驗(yàn)證，具有病靶、癥靶或標(biāo)靶特征的中藥；第四，優(yōu)先選擇有較好藥物安全性的中藥，即無(wú)毒或量效毒關(guān)系研究較為清楚的有毒中藥。

3.3 梳理并完善中藥現(xiàn)代藥理及“量-效-毒”關(guān)系研究 扎實(shí)深入的中藥現(xiàn)代藥理研究是實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代本草體系重構(gòu)的先決條件，只有通過(guò)系統(tǒng)梳理中藥現(xiàn)有藥理研究成果，了解其化學(xué)成分和可能存在的治療靶點(diǎn)，才能更好地將之回歸臨床進(jìn)行針對(duì)性驗(yàn)證。同時(shí)，劑量是保證理、法、方、藥準(zhǔn)確后臨床有效的重要環(huán)節(jié)，也是現(xiàn)代本草能否精準(zhǔn)打靶的核心因素。臨床研究發(fā)現(xiàn)，靶藥在達(dá)到一定劑量時(shí)才能發(fā)揮打靶的作用，然而大劑量的使用又可能帶來(lái)藥物安全隱患，因此需在現(xiàn)有藥理研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善“量-效-毒”關(guān)系研究，為中藥臨床回歸掃清障礙，進(jìn)一步提高臨床用藥精準(zhǔn)性和安全性。

以黃連為例，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)，黃連主要成分小檗堿可以改善胰島素抵抗、增強(qiáng)葡萄糖代謝、調(diào)節(jié)β 細(xì)胞功能發(fā)揮降糖作用[10]，為探究黃連回歸臨床治療糖尿病的量效關(guān)系，本團(tuán)隊(duì)開展了系列量效關(guān)系研究和苦寒藥物配伍減毒研究，最終發(fā)現(xiàn)臨床治療糖尿病中期患者屬“熱”態(tài)時(shí)，可選用黃連類方如大黃黃連瀉心湯、葛根黃芩黃連湯，其中黃連用其清熱燥濕之功，取其降糖打靶之用，可以有效改善患者胃腸郁熱，降低患者血糖水平[11-12]，降糖劑量需達(dá)15 g 以上，并且通過(guò)黃連與干姜配伍，可有效去性存用，解決黃連短程大劑量及長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)程中苦寒傷胃的問(wèn)題[13]。

3.4 組織行業(yè)專家論證，形成現(xiàn)代中醫(yī)本草應(yīng)用共識(shí) 當(dāng)代中醫(yī)流派繁多、百家爭(zhēng)鳴，應(yīng)集合全國(guó)中醫(yī)藥界之力，根據(jù)前期文獻(xiàn)研究和藥理研究成果，按疾病、癥狀、指標(biāo)進(jìn)行分類、分批論證，由此達(dá)成具有全國(guó)性的專家共識(shí)。一方面，梳理出現(xiàn)階段可以解決的疾病、癥狀、指標(biāo)，供一線醫(yī)生選擇使用，并進(jìn)一步驗(yàn)證和完善用藥經(jīng)驗(yàn)；另一方面，基于現(xiàn)階段成果，提出問(wèn)題并明確臨床和科研目標(biāo)，同時(shí)找出不足，根據(jù)國(guó)家、社會(huì)和臨床迫切需要解決的問(wèn)題組織專家進(jìn)行多學(xué)科交叉深入研究。

在選擇靶藥的原則方面，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：第一，當(dāng)一藥有多靶時(shí)，中藥的有效成分及其作用的靶點(diǎn)往往不止一個(gè)，應(yīng)選擇針對(duì)某一靶點(diǎn)具有較強(qiáng)藥效的有效成分，并經(jīng)臨床驗(yàn)證，方可作為該靶點(diǎn)的靶藥；第二，當(dāng)一靶有多藥時(shí)，針對(duì)某一靶點(diǎn)具有效果的多種中藥，在同一類藥性中選擇藥效較強(qiáng)的中藥；第三，多藥協(xié)同，如果一味藥的藥力不夠，可選擇多味藥來(lái)協(xié)同增效，但在使用時(shí)要辨證配伍，不可機(jī)械堆積；第四，佐制增效，當(dāng)靶藥對(duì)某一指標(biāo)極為有效，但其藥性與所治療的病性相反、或過(guò)于偏頗、或有毒性，佐藥可去除或減小靶藥的藥性或毒性，以保存靶藥對(duì)于指標(biāo)的療效。

3.5 優(yōu)先圍繞重大疾病的示范方藥開展臨床研究，取得中藥臨床回歸循證證據(jù) 通過(guò)取得專家共識(shí)意見(jiàn)，現(xiàn)代中藥診療體系已經(jīng)可以初步實(shí)現(xiàn)對(duì)中醫(yī)臨床實(shí)踐的廣泛指導(dǎo)，但要想真正把以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)為主要依據(jù)的臨床實(shí)踐提高到一個(gè)以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究證據(jù)為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)之上，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法圍繞重大疾病的示范方藥開展高質(zhì)量臨床研究便十分必要。群體化研究成果的產(chǎn)出將進(jìn)一步推動(dòng)現(xiàn)代本草體系的發(fā)展和傳播，同時(shí)也最終完成了將現(xiàn)代藥理研究成果向中醫(yī)療病利器的轉(zhuǎn)化。

4 重構(gòu)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的實(shí)施原則

針對(duì)多數(shù)中醫(yī)藥理研究成果無(wú)法直接應(yīng)用于中醫(yī)臨床的問(wèn)題，藥理研究的臨床回歸為中醫(yī)理論與現(xiàn)代研究成果提供了一種行之有效的范式[14]。

4.1 遵循傳統(tǒng)中醫(yī)理論，杜絕“中藥西用” 針對(duì)中藥成分復(fù)雜，一藥既有多成分，又有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。既要積極挖掘中藥成分，尤其突出針對(duì)某一靶標(biāo)有明確作用的有效成分，探究其微觀作用機(jī)制，將“暗箱”變?yōu)椤懊飨洹?，又要正確認(rèn)識(shí)現(xiàn)代藥理的成果，杜絕“中藥西用”，應(yīng)當(dāng)在回歸中醫(yī)傳統(tǒng)本草理論的基礎(chǔ)上，探索其對(duì)某一疾病、癥狀或指標(biāo)的作用，即“以態(tài)統(tǒng)靶”。需要注意的是，一旦現(xiàn)代本草回歸到臨床，即在確定了針對(duì)某一指標(biāo)的一組靶藥之后，就應(yīng)把思維從現(xiàn)代藥理轉(zhuǎn)換到中醫(yī)理論上來(lái)，遵循傳統(tǒng)中醫(yī)理論進(jìn)行辨證、組方、選藥、用量，再經(jīng)臨床使用。

4.2 既要百家爭(zhēng)鳴，又要行業(yè)共識(shí) 百家爭(zhēng)鳴、百花齊放有利于學(xué)術(shù)的拓展及探索，但是缺少一致性時(shí)亦不利于學(xué)科發(fā)展和成果傳播。雖診治同一病人，可能十醫(yī)十方，但臨床有效者，或君藥相同，或藥性相同，斷然不會(huì)四氣五味截然相反。重構(gòu)現(xiàn)代本草體系在實(shí)施過(guò)程中應(yīng)堅(jiān)持每味中藥同時(shí)由中藥學(xué)、中醫(yī)臨床專家充分進(jìn)行論證，以達(dá)成行業(yè)共識(shí)。

4.3 深刻認(rèn)識(shí)本草“量-效-毒”關(guān)系是臨床廣泛應(yīng)用的前提 “如何通過(guò)方藥量-效-毒關(guān)系研究指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥”成為中醫(yī)藥重大科學(xué)問(wèn)題和工程技術(shù)難題之一[15]。針對(duì)長(zhǎng)期在臨床中使用，并已證明其安全性的各類靶方靶藥，當(dāng)注重總結(jié)歸納其量效關(guān)系并取得專家共識(shí)，而對(duì)于尚未明確安全性的潛在靶藥，首先應(yīng)開展深入的“量-效-毒”關(guān)系研究，方可進(jìn)行臨床廣泛推廣應(yīng)用，尤其針對(duì)有毒中藥，當(dāng)實(shí)現(xiàn)既要臨床有效，又要精準(zhǔn)安全。

4.4 注重多學(xué)科交叉創(chuàng)新研究方法的運(yùn)用 重構(gòu)現(xiàn)代本草體系需要以中醫(yī)藥的守正創(chuàng)新、協(xié)同發(fā)展為基本原則，過(guò)程中當(dāng)充分借鑒和運(yùn)用新的學(xué)科研究方法和手段，整合學(xué)科資源，以互相交叉的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、中藥藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多個(gè)學(xué)科為外延，通過(guò)多組學(xué)篩選和大數(shù)據(jù)分析等前沿方法揭示中藥的復(fù)雜成分、作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用特點(diǎn)，并以此為基礎(chǔ)推動(dòng)現(xiàn)代本草體系的成果轉(zhuǎn)化推廣。

5 小結(jié)與展望

縱觀中醫(yī)藥數(shù)千年發(fā)展史，中醫(yī)本草體系與診療體系始終緊密聯(lián)系，相互促進(jìn)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)背景下的中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，同樣需要本草與臨床體系的并駕前行。因此在中醫(yī)臨床診療不斷探索靶向性和精準(zhǔn)化的今天，通過(guò)現(xiàn)代藥理的臨床回歸，推動(dòng)本草體系重構(gòu)實(shí)乃大勢(shì)所趨。誠(chéng)然，要真正實(shí)現(xiàn)對(duì)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的系統(tǒng)構(gòu)建，絕非一日之功，但前有神農(nóng)嘗百草之甘苦，后有時(shí)珍舉本草之綱目，古人治學(xué)之精神尚且如此，當(dāng)代中醫(yī)藥人又何患前路漫漫。希望本文能拋磚引玉，引導(dǎo)廣大醫(yī)學(xué)工作者積極探索靶藥的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)激發(fā)中醫(yī)藥行業(yè)的思考和行動(dòng)，共同推動(dòng)現(xiàn)代中醫(yī)本草體系的重構(gòu)工作。