劉沛菡 張火垠 張旭凱 李 紅 雷 怡

·研究前沿(Regular Articles)·

急性疼痛與慢性疼痛對獎賞加工的影響及神經(jīng)機制*

劉沛菡1張火垠2張旭凱1李 紅1雷 怡1

(1四川師范大學(xué)腦與心理科學(xué)研究院, 成都 610066) (2深圳大學(xué)心理學(xué)院, 深圳 518060)

疼痛和獎賞能夠為個體提供不同的行為動機和主觀價值體驗, 尋求獎賞和避免疼痛對于生存都很重要。疼痛可劃分為急性疼痛和慢性疼痛, 獎賞可區(qū)分為預(yù)期階段的動機成分和體驗階段的享樂成分。獎賞對疼痛的抑制作用已經(jīng)被廣泛證實, 但關(guān)于疼痛對獎賞的影響, 目前的研究結(jié)果并不一致。因此需要進一步區(qū)分并探究急性疼痛與慢性疼痛對獎賞加工不同階段的影響, 分析兩種疼痛對獎賞加工產(chǎn)生不一致影響的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象出現(xiàn)的原因可能與急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變過程中出現(xiàn)的獎賞加工能力缺陷有關(guān)。未來可以考慮從改善獎賞加工能力缺陷的角度進行檢測和治療, 提前預(yù)防急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變。

疼痛, 急性疼痛, 慢性疼痛, 獎賞, 動機成分, 享樂成分

1 引言

疼痛和獎賞是調(diào)節(jié)人類感知和行為的兩個基本激勵因素, 尋求獎賞和避免疼痛對于個體的生存適應(yīng)極為重要(Porreca & Navratilova, 2017)。因此, 疼痛、獎賞以及兩者之間的相互作用在當前心理學(xué)研究中備受關(guān)注。疼痛是一種對感覺、情感以及認知維度的綜合體驗, 不僅會引起軀體上的痛苦感受, 還會引發(fā)情感上的不愉快體驗, 從而促使個體采取行動來緩解或逃避疼痛。相反, 獲得獎賞是一種能夠引起個體愉快情緒的體驗, 在獎賞影響下個體的認知與行為同樣會發(fā)生變化(Berridge et al., 2009)。

國際疼痛研究協(xié)會(International Association for the Study of Pain, IASP)將疼痛單獨定義為：一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感官和情感體驗, 根據(jù)持續(xù)時間長短, 分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛是對組織損傷和急性炎癥的一種不愉快的、復(fù)雜的、動態(tài)的心理生理反應(yīng), 通常是由外部傷害性刺激引起的短暫疼痛感受, 如不小心割傷、撞傷、術(shù)后急性疼痛等。急性疼痛持續(xù)時間較短, 能夠在正常的自然愈合期內(nèi)消失, 不會對日常生活造成較大的影響。此外, 急性疼痛還具有保護性的生物學(xué)功能, 可以減少引起風險的行為, 促進組織愈合, 如手指割傷后, 及時地采用藥物處理, 不僅可以緩解疼痛, 還可以降低感染的風險。急性疼痛如果長期存在且持續(xù)時間超出正常的自然愈合期, 就會轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁?Chapman & Vierck, 2017; Navratilova et al., 2016)。IASP將持續(xù)或復(fù)發(fā)超過3個月的疼痛定義為慢性疼痛。由于慢性疼痛帶來的長時間消極情緒狀態(tài)會使個體出現(xiàn)情緒障礙和認知障礙, 如抑郁、焦慮、睡眠障礙、快感缺失、認知功能受損等, 導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著下降, 因此慢性疼痛也被定義為長期持久的身心疼痛(Murray & Lopez, 2013)。

獎賞則能引起與疼痛相反的心理生理反應(yīng), 給個體帶來愉快的積極心理生理感受。獎賞加工過程涉及獎賞預(yù)期和獎賞體驗兩個階段。獎賞預(yù)期階段包含動機成分, 使個體產(chǎn)生明確的欲望和計劃, 主導(dǎo)獎賞加工的開始; 獎賞體驗階段包含享樂成分, 表征個體對獎賞價值的感知, 即對獎賞的喜愛程度, 主導(dǎo)獎賞加工的完成。獎賞預(yù)期階段的動機成分和獎賞體驗階段的享樂成分分別表示著獎賞加工的動機和情感特征。已有研究證實獎賞回路會根據(jù)疼痛產(chǎn)生適應(yīng)性變化(Baliki & Apkarian, 2015), 即在疼痛影響下獎賞加工的動機和情感特征會發(fā)生變化。慢性疼痛與情緒障礙的共病可能是由于獎賞加工過程的缺陷所導(dǎo)致的。有研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者在頭痛發(fā)作期間會出現(xiàn)異常的獎賞加工, 如對金錢獎賞加工的神經(jīng)反應(yīng)改變, 導(dǎo)致行為動機下降, 出現(xiàn)快感缺失癥狀(Kim et al., 2021)。因此, 疼痛狀態(tài)下獎賞加工的不同變化, 尤其是慢性疼痛對獎賞加工的影響, 可能是造成疼痛與情緒障礙共病的原因之一(Finan et al., 2021)。

疼痛的動機?決策模型認為, 疼痛和獎賞分別通過消極和積極動機系統(tǒng)引出、驅(qū)動并維持行為, 當兩者同時存在時, 個體必須根據(jù)自身狀態(tài)、潛在威脅和獎賞價值來決定應(yīng)該優(yōu)先考慮兩者中的何者。該模型的一個基本假設(shè)是, 任何比疼痛更重要的東西都可能會緩解疼痛, 任何比獎賞更重要的東西都可能會降低獎賞價值(Becker et al., 2012; Fields, 2004, 2007)。根據(jù)這一假設(shè), Becker等人(2013)在急性疼痛研究中發(fā)現(xiàn), 金錢獎賞能夠減少個體的疼痛感受, 而金錢損失會增加個體的疼痛感受, 表明金錢獎賞對急性疼痛具有緩解作用。隨后, Becker等人(2020)還發(fā)現(xiàn)獎賞可以增強個體對急性疼痛的辨別能力。除了獎賞對疼痛的影響外, Gandhi等人(2013)發(fā)現(xiàn)急性疼痛增加了個體尋求獎賞的動機, 而Salcido等人(2018)在慢性疼痛的研究中發(fā)現(xiàn), 嚙齒動物避免疼痛的動機取代了獲取食物獎賞的動機, 這表明小鼠認為慢性疼痛帶來的潛在威脅大于當前環(huán)境中食物獎賞的價值。這些研究共同驗證了動機?決策模型的基本假設(shè), 疼痛和獎賞的關(guān)系會根據(jù)特定的環(huán)境和目標進行調(diào)整, 二者相互影響。

盡管疼痛的動機?決策模型認為疼痛與獎賞兩者會相互影響, 但目前的研究更多針對獎賞對疼痛的影響進行總結(jié)(Mitsi & Zachariou, 2016; Watanabe & Narita, 2018), 而較少針對疼痛對獎賞的影響進行系統(tǒng)性地梳理與回顧。因此, 需要通過全面剖析疼痛對獎賞加工的影響, 揭示二者相互作用的機制。目前研究發(fā)現(xiàn)急性疼痛可能會增加尋求獎賞的動機(Gandhi et al., 2013); 而慢性疼痛可能會導(dǎo)致獎賞敏感性降低, 減少尋求獎賞的動機(Tayloret al., 2016)。因此, 急性疼痛和慢性疼痛對獎賞加工中動機成分和享樂成分的影響可能并不一致。本篇綜述首先簡要闡明急性疼痛和慢性疼痛如何影響?yīng)勝p加工; 隨后對可能導(dǎo)致兩種疼痛對獎賞加工產(chǎn)生差異性影響的原因進行分析比較; 最后, 根據(jù)現(xiàn)有研究的不足, 對未來研究方向以及臨床應(yīng)用進行展望。

2 急性疼痛對獎賞加工的影響

2.1 急性疼痛影響?yīng)勝p加工的行為機制

在嚙齒動物研究中, Salcido等人(2018)發(fā)現(xiàn), 當疼痛和獎賞同時存在時, 動物會根據(jù)自身疼痛狀況來判斷食物獎賞此時存在的價值, 并表現(xiàn)出接近或回避獎賞的行為。Foo等人(2009)通過給大鼠注射不同劑量的福爾馬林來誘發(fā)不同程度的急性疼痛, 比較大鼠在不同程度疼痛條件下食用巧克力的差異, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)偽注射組和0.5%劑量組大鼠均未表現(xiàn)出疼痛反應(yīng), 且進食過程不受任何影響; 而1.5%劑量組大鼠雖然表現(xiàn)出疼痛反應(yīng), 但進食行為未受影響。該研究表明, 以此方式誘發(fā)的急性疼痛并不會改變大鼠尋求食物獎賞的動機和對食物獎賞的偏好。而Low和Fitzgerald (2012)通過對大鼠足底造成切口來誘發(fā)更劇烈的急性疼痛, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性疼痛會增加大鼠尋求食物獎賞的動機, 但并沒有改變其對食物獎賞的喜愛程度。盡管上述研究的結(jié)果存在差異, 但均表明在急性疼痛條件下, 動物尋求食物獎賞的動機始終大于避免疼痛的動機, 以至于表現(xiàn)出更多接近獎賞的行為, 而急性疼痛誘發(fā)方式的差異可能是造成結(jié)果不一致的主要原因。

在人類研究中, Gandhi等人(2013)首次探索了急性疼痛對獎賞加工的影響。該研究通過熱痛刺激將被試分為疼痛組和對照組, 隨后被試需要完成金錢激勵延遲任務(wù)(monetary incentive delay, MID)。MID任務(wù)能夠有效地區(qū)分獎賞加工的預(yù)期階段和體驗階段(Zald & Treadway, 2017), 任務(wù)中包含高、中、低三種不同的金錢獎賞, 首先會出現(xiàn)一個金錢激勵線索提示隨后的獎賞大小, 提示后會有一個短時間的延遲(預(yù)期階段), 接著在目標出現(xiàn)時被試需要盡快地按鍵以獲得相應(yīng)獎賞, 最后根據(jù)被試表現(xiàn)給予反饋(體驗階段)。實驗中記錄按鍵反應(yīng)時(reaction time, RT)作為衡量動機成分的指標, RT越短, 表示動機越強; 記錄對獎賞喜愛程度的評分作為衡量享樂成分的指標。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 相比于對照組, 疼痛組在高獎賞條件下RT更短, 但兩組對獎賞的喜愛評分沒有差異, 表明急性疼痛會增加個體的獎賞動機, 但不影響個體的享樂體驗。Wang等人(2018)在研究中也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象, 經(jīng)受急性疼痛后的個體在金錢決策任務(wù)中表現(xiàn)出對金錢收益更強的期望, 并試圖獲得更多的收益。此外, Darbor等人(2016)在研究中記錄了個體在接受冷壓疼痛后攝入芝士蛋糕的數(shù)量以及喜愛程度, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 疼痛組雖然對芝士蛋糕的喜愛程度并未改變, 但卻攝入了更多的芝士蛋糕, 更形象地證明了急性疼痛會增加個體尋求獎賞的動機, 而不影響對獎賞的體驗。

研究者隨后深入考察了急性疼痛與獎賞加工之間的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)急性疼痛對獎賞預(yù)期階段和體驗階段的影響會受到其他因素如個體主觀效用的調(diào)節(jié)。主觀效用指個體主觀地賦予特定刺激價值, 用以將不同決策可能產(chǎn)生的結(jié)果進行對比。刺激的主觀效用取決于內(nèi)部因素和外部因素, 如身體需求、個人偏好、環(huán)境條件等狀態(tài)變量(Kurnianingsih & Mullette-Gillman, 2016)。例如, 在饑餓時, 食物令人感到滿足, 此時食物的主觀效用價值較高; 而在飽腹時個體滿足感會減少, 此時食物的主觀效用價值降低(Cameron et al., 2014)。此外, 主觀效用還取決于特征變量, 如個體對疼痛的敏感性, 主觀效用會導(dǎo)致人類感知產(chǎn)生變化(Kurnianingsih & Mullette-Gillman, 2016)。Becker等人(2017)在研究中考慮到金錢獎賞對疼痛敏感性的影響, 先對個體是否愿意接受8種不同強度的電刺激以獲得5美分或15美分兩種不同的金錢獎賞進行測試, 計算個體的主觀效用指數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 個體賦予金錢的主觀效用隨著電刺激造成的急性疼痛有所改變。在急性疼痛條件下, 主觀效用指數(shù)較高的個體受到金錢獎賞的驅(qū)動, 愿意接受更強烈的疼痛以獲得金錢獎賞, 表明獎賞動機增加; 主觀效用指數(shù)較低的個體更容易受到疼痛刺激的驅(qū)動, 減少對獎賞的動機和享樂體驗。因此, 行為研究結(jié)果普遍表明, 對人類個體而言, 急性疼痛對獎賞加工的影響可能直接作用于獎賞預(yù)期階段(表1), 而非獎賞體驗階段。

2.2 急性疼痛影響?yīng)勝p加工的神經(jīng)機制

獎賞加工的動機成分指促使個體接近和獲得獎賞的激勵動機, 與多巴胺系統(tǒng)直接相關(guān)(Berridgeet al., 2009)。獎賞信息通過激活背外側(cè)黑質(zhì)(substantia nigra, SN)和腹內(nèi)側(cè)被蓋區(qū)(medial ventral tegmental area, mVTA)中的多巴胺神經(jīng)元, 將相關(guān)信息投射到伏隔核核心(nucleus accumbens, NAc core), 編碼獎賞信息的激勵顯著性, 即激勵喚醒度; 獎賞信息還通過激活腹內(nèi)側(cè)SN和VTA的多巴胺神經(jīng)元, 將相關(guān)信息投射到伏隔核殼(NAc shell), 編碼獎賞的激勵效價。這些多巴胺神經(jīng)元為個體尋求獎賞提供動機信號, 使個體學(xué)習(xí)并認識到尋求獎賞是最佳選擇, 增加尋求獎賞的行為(Taylor et al., 2016)。例如, 動物研究發(fā)現(xiàn), NAc中多巴胺的增加使得小鼠尋求食物獎賞的動機增強, 可能揭示多巴胺與尋求獎賞的動機具有直接相關(guān)性(Peci?a et al., 2003)。此外, 多巴胺也會傳遞與厭惡刺激相關(guān)的顯著信號, 如疼痛(Bromberg- Martin et al., 2010)。Scott等人(2006)發(fā)現(xiàn)紋狀體中多巴胺的增加伴隨著個體疼痛強度評分以及不愉快體驗的增加, 證明多巴胺可能參與個體對厭惡性刺激的加工。因此, 以多巴胺系統(tǒng)作為中介, 多巴胺活動可以傳遞獎賞和疼痛的相關(guān)信息。研究發(fā)現(xiàn), 急性疼痛的出現(xiàn)使個體多巴胺釋放增加, 強化個體對獎賞的價值判斷, 同時也增加了個體尋求獎賞的動機。在此基礎(chǔ)上, 個體根據(jù)疼痛的動機?決策模型來調(diào)節(jié)避免或忍受疼痛的動機, 并做出接近或回避獎賞的適當行為反應(yīng)。

表1 急性疼痛對獎賞加工的影響

注：MID: 金錢激勵延遲范式; PET: 正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù); fMRI: 功能磁共振成像技術(shù); RT: 反應(yīng)時; SCR: 皮膚電。

獎賞加工的享樂成分指個體對獎賞帶來的積極情感體驗的喜愛程度, 其變化反映出個體對獎賞價值的評估, 并間接影響個體尋求獎賞的動機。研究表明享樂成分與阿片系統(tǒng)具有直接相關(guān)性, 該系統(tǒng)的享樂熱點集中在NAc、腹側(cè)蒼白球(Ventral Pallidum, VP)等區(qū)域, 這些區(qū)域的激活增強會增加個體對獎賞的享樂體驗以及喜愛程度(圖1) (Berridge & Kringelbach, 2015)。嚙齒動物研究中, Peci?a和Berridge (2005)在大鼠的享樂熱點中注射微量阿片激動劑后觀察大鼠的面部口腔表情, 發(fā)現(xiàn)大鼠對蔗糖的喜愛程度增加了400%以上, 證明了阿片系統(tǒng)與享樂成分具有相關(guān)性。此外, 人類研究中, Zubieta (2001)使用正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)技術(shù)檢測了急性疼痛條件下健康個體大腦中阿片受體的變化, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿片受體的激活與消極情感評分的降低相關(guān), 表明阿片系統(tǒng)的激活可以減少疼痛帶來的厭惡感受, 增加愉悅感受。因此, 急性疼痛條件下, 阿片系統(tǒng)的變化會影響?yīng)勝p加工中的享樂成分。

急性疼痛對享樂成分的影響也會受到內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)活動的調(diào)節(jié)。研究者采用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技術(shù)檢測急性疼痛對獎賞回路的影響(Wang et al., 2020), 被試需要在急性疼痛條件下完成猜牌游戲(card-guessing game), 即猜測卡牌上的數(shù)字相對于5的大小, 猜對后個體能夠贏得金錢獎賞, 猜錯則被扣除獎賞, 完成所有任務(wù)后通過7點評分對任務(wù)中輸贏金錢獎賞的愉悅程度進行評分。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 在急性疼痛條件下, 個體的mPFC激活越強, 報告的主觀愉悅感受越多, 獎賞的享樂體驗越強。mPFC是獎賞回路中的關(guān)鍵區(qū)域, 在編碼獎賞的概率和價值中起到重要作用。在疼痛條件下, mPFC激活增強可能表明個體在該環(huán)境中重新評估并賦予了金錢獎賞更高的價值, 意味著疼痛對mPFC活性的調(diào)節(jié)可能會改變個體對獎賞的認知評價和情緒反應(yīng)(Etkin et al., 2011; Huckins et al., 2019)。

圖1 獎賞成分涉及的主要腦區(qū)

注：A. 獎賞相關(guān)腦區(qū); 伏隔核和腹側(cè)蒼白球兩個腦區(qū)內(nèi)都具有享樂熱點(黃點); 腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)將多巴胺神經(jīng)元投射到伏隔核中。

綜上可知, 急性疼痛對獎賞加工中的動機成分和享樂成分都會產(chǎn)生影響。急性疼痛可以增加個體尋求獎賞的動機, 其神經(jīng)機制在于急性疼痛條件下多巴胺釋放的增加, 能夠充分將獎賞信息投射至NAc進行相應(yīng)的編碼, 從而增加個體尋求獎賞的行為。急性疼痛對獎賞享樂體驗的影響可能與急性疼痛條件下阿片系統(tǒng)的功能變化以及mPFC的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

3 慢性疼痛對獎賞加工的影響

3.1 慢性疼痛影響?yīng)勝p加工的行為機制

急性疼痛與慢性疼痛對個體的感知與情緒的影響存在差異。慢性疼痛主要會影響個體的獎賞強化學(xué)習(xí)能力、獎賞敏感性等因素, 還會由于長期的負面情緒感受出現(xiàn)快感缺失癥狀, 從而影響個體尋求獎賞的動機和體驗。

首先, 在嚙齒動物研究中, Schwartz等人(2017)和Liu等人(2014)分別在小鼠身上誘發(fā)慢性炎癥性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和慢性廣泛性疼痛(chronic widespread pain, CWP)后, 檢測了小鼠對蔗糖的偏好和消耗模式。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著慢性疼痛的持續(xù)發(fā)展, 小鼠對蔗糖的偏好和消耗都明顯減少, 表明慢性疼痛減少了小鼠尋求獎賞的動機。近期有研究者采用趨近?回避任務(wù)范式(approach/ avoidance paradigm, AAP)探索嚙齒類動物的慢性疼痛對獎賞的影響, 同樣發(fā)現(xiàn)慢性炎癥性疼痛有效抑制了小鼠尋求食物獎賞的動機, 即避免疼痛的動機取代了緩解饑餓的動機(Salcido et al., 2018)。然而, 也有研究發(fā)現(xiàn), 在大鼠身上誘發(fā)的術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛并沒有影響小鼠對食物獎賞的動機和享樂體驗(Okun et al., 2016)。因此, 嚙齒動物的研究表明慢性疼痛可能會影響?yīng)勝p加工的動機成分和享樂成分, 但具體的影響變化還需要進一步的探究。

隨后, 在人類研究中, 研究者發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者的獎賞強化學(xué)習(xí)能力減弱, 這可能是慢性疼痛減少個體尋求獎賞的動機和享樂體驗的重要機制(Cowen et al., 2018)。獎賞強化學(xué)習(xí)能力指在不斷獲得獎賞的過程中根據(jù)獎賞預(yù)測錯誤信號(Reward predictionerror signal, RPE)學(xué)習(xí)如何獲得獎賞、體驗獎賞, 并指導(dǎo)個體在相關(guān)信息出現(xiàn)時, 根據(jù)先前經(jīng)驗, 再次獲得獎賞的能力。獎賞的強化學(xué)習(xí)能力在應(yīng)對疼痛時發(fā)揮關(guān)鍵作用(Gureje et al., 2008; Zald & Treadway, 2017)。研究發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者存在異常的RPE, 缺乏基于先前獎賞的學(xué)習(xí)能力, 導(dǎo)致患者無法及時更新獎賞相關(guān)信息, 從而降低獎賞敏感性并出現(xiàn)快感缺失癥狀(Rizvi et al., 2021)。

首先, 獎賞敏感性與獲得獎賞的積極預(yù)期有關(guān), 高獎賞敏感性有助于激勵個體進行尋求獎賞的活動, 而低獎賞敏感性會減少從事此類活動的動機(Nusslock & Alloy, 2017)。Becerra-García和Robles Jurado (2014)通過基于行為激活/抑制系統(tǒng)特征(行為激活系統(tǒng)對獎賞信號敏感, 行為抑制系統(tǒng)對厭惡信號敏感)的行為激活/抑制量表(beha-vioral activation system/withdrawal system, BAS/ BIS)發(fā)現(xiàn)女性纖維肌痛(fibromyalgia, FM)患者獎賞敏感性降低并導(dǎo)致尋求獎賞的動機下降(McFarland et al., 2006)。其次, 快感缺失與獎賞加工中的享樂成分有關(guān)(Admon & Pizzagalli, 2015)。早期Marbach等人(1983)使用了66項身體快感缺失量表對慢性腰痛(Chronic low back pain, CLBP)患者的身體快感缺失癥狀進行評估, 發(fā)現(xiàn)CLBP患者身體快感缺失癥狀嚴重, 表明CLBP降低了個體對快樂的感知。另一項對CLBP患者的研究發(fā)現(xiàn), 盡管CLBP患者與健康個體對食物甜度、脆度等感官知覺評分沒有差異, 但對食物的喜愛程度降低, 表明CLBP患者對食物獎賞的享樂體驗降低(Geha et al., 2014)。而Small和Apkarian (2006)發(fā)現(xiàn)慢性背痛(Chronic back pain, CBP)患者對食物獎賞的享樂體驗與健康個體沒有差異。最近一項研究對比了CBP患者與健康個體對社會性獎賞——愉悅觸摸的感受, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)CBP患者對他人愉悅觸摸的正性評價更低(Nees et al., 2019)。而Kocsel等人(2019)采用MID任務(wù)探討發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine, EM)對金錢獎賞加工的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), EM患者在獎賞預(yù)期階段的反應(yīng)與對照組無異, 但在獎賞體驗階段的反應(yīng)發(fā)生顯著改變, 表現(xiàn)為對金錢獎賞的愉悅反應(yīng)減少, 享樂體驗下降。因此, 不同類型的慢性疼痛均存在明顯的快感缺失癥狀, 導(dǎo)致患者無法正常感受獎賞帶來的積極情緒體驗, 進一步減少了患者尋求獎賞的行為。但由于疼痛和獎賞刺激類型的不同, 快感缺失的程度也可能不同, 未來還需要對此進行區(qū)分探究。

3.2 慢性疼痛影響?yīng)勝p加工的神經(jīng)機制

近期研究將不同類型的慢性疼痛患者作為研究對象, 使用MID任務(wù)范式將獎賞加工的預(yù)期階段和體驗階段更好地區(qū)分開來進行研究(表2)。Martucci等人(2018)等發(fā)現(xiàn)在預(yù)期階段, 與健康對照組相比, FM患者對金錢獎賞線索的喚醒評分降低, mPFC活動顯著減少; 而NAc活動略有減少, 未達到顯著水平。與NAc的活動類似, 患者的VTA、前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex, ACC)和前島葉(anterior insula, AI)等獎賞回路相關(guān)腦區(qū)的活動略有減少, 表明患者可能認為獎賞概率低, 從而減少了尋求獎賞的行為。接著Martucci等人(2019)又比較了服用阿片類藥物與未服用阿片類藥物的FM患者獎賞加工神經(jīng)活動的變化, 發(fā)現(xiàn)在預(yù)期階段兩組FM患者的NAc活動與健康對照組相比沒有差異; 然而, 未服藥組FM患者mPFC活性異常, 而服藥組FM患者mPFC活性與健康對照組相比沒有差異, 表明使用阿片類藥物使慢性疼痛患者對金錢獎賞的神經(jīng)反應(yīng)相對“正常化”, 意味著慢性疼痛患者的內(nèi)源性阿片系統(tǒng)可能存在異常。

此外, 眶額皮層(orbital prefrontal cortex, OFC)在獎賞回路中是編碼快樂的重要中心, 與享樂成分相關(guān)(Berridge & Kringelbach, 2015), OFC的異常活動會影響?yīng)勝p體驗階段的加工。Kocsel等人(2019)認為EM患者對金錢獎賞的享樂體驗減少正是由于OFC結(jié)構(gòu)和功能存在缺陷, 該觀點與Jin等(2013)和Kim (2021)在研究中的發(fā)現(xiàn)一致：EM患者OFC、mPFC、NAc以及背側(cè)前扣帶回皮層(dorsal anterior cingulate cortex, dACC)等獎賞回路相關(guān)大腦區(qū)域發(fā)生異常變化, 這一變化可能是導(dǎo)致EM患者出現(xiàn)疼痛癥狀和消極情緒的神經(jīng)機制。有研究同時招募了FM患者和CLBP患者, 并將慢性疼痛的臨床表現(xiàn)與大腦活動變化進行相關(guān)分析, 發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者表現(xiàn)出了更高的抑郁狀態(tài)和快感缺失(Kim et al., 2020)。在獎賞預(yù)期階段, 行為結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者的按鍵RT更長, 表明其尋求獎賞的動機下降; fMRI結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者紋狀體激活減少, 與較小的行為激勵、較高的抑郁得分以及快感缺失顯著相關(guān)。

表2 慢性疼痛對獎賞加工的影響

注：CLBP: 慢性腰痛; FM: 纖維肌痛; CWP: 慢性廣泛性疼痛; CBP: 慢性背痛; EM: 發(fā)作性偏頭痛; MID: 金錢激勵延遲范式; fMRI: 功能磁共振成像技術(shù); RT: 反應(yīng)時; BDI: 貝克抑郁量表。

神經(jīng)影像學(xué)的證據(jù)表明, 獎賞的動機成分和享樂成分分別與多巴胺系統(tǒng)和阿片系統(tǒng)直接相關(guān)(Berridge et al., 2009; Berridge & Kringelbach, 2015), 慢性疼痛患者尋求獎賞的動機和對獎賞的享樂體驗均表現(xiàn)出較低水平, 可能是該群體的多巴胺系統(tǒng)和阿片系統(tǒng)發(fā)生病變。Wood等人(2007)使用PET技術(shù)比較了FM患者與健康個體接受高滲鹽水注射時引起的深部肌肉疼痛感受。結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康個體的紋狀體多巴胺釋放與疼痛感受呈正相關(guān); FM患者疼痛感受更強烈, 其紋狀體多巴胺釋放出現(xiàn)異常, 且與疼痛感受不具有相關(guān)性。因此, 研究者認為多巴胺系統(tǒng)活動異常以及多巴胺反應(yīng)性中斷可能是造成FM患者廣泛疼痛和不適的關(guān)鍵因素。另一項研究發(fā)現(xiàn)FM患者的NAc、杏仁核(amygdala, AMY)和dACC等疼痛調(diào)節(jié)區(qū)域內(nèi)的阿片受體可用性下降, 表明FM患者內(nèi)源性阿片系統(tǒng)活動可能出現(xiàn)異常(Harris et al., 2007)。近期嚙齒動物和人類研究進一步證實了慢性疼痛影響下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的異常變化。Thompson等人(2018)在大鼠身上誘發(fā)慢性神經(jīng)性疼痛后, 發(fā)現(xiàn)大鼠背側(cè)紋狀體(dorsal striatum)、島葉(insula)和運動皮層(motor cortex)中阿片受體可用性降低, 并進一步發(fā)現(xiàn)其對蔗糖偏好的變化與阿片受體的活性呈顯著正相關(guān)。Finan等人(2021)發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者在獲取獎賞時包含多巴胺和阿片系統(tǒng)的腹側(cè)紋狀體(ventral striatum, VS)、NAc等大腦區(qū)域激活減弱, 患者可能出現(xiàn)阿片類藥物使用障礙(opioid use disorder, OUD)。OUD被認為會逐漸導(dǎo)致參與獎賞加工的皮質(zhì)?紋狀體回路出現(xiàn)功能缺陷, 使患者對獎賞的反應(yīng)性降低, 出現(xiàn)“獎賞缺乏”綜合癥, 以至于慢性疼痛患者無法對獎賞進行正常的享樂體驗。因此, 阿片受體變化可能是慢性疼痛的直接結(jié)果。

除了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的異常, 與健康個體相比, 慢性疼痛患者還會表現(xiàn)出異常的腦區(qū)激活。在動物研究中, 研究者采用趨近?回避沖突范式發(fā)現(xiàn)大鼠的邊緣下皮層(infralimbic cortex, IL)-NAc回路的活性與抑制疼痛預(yù)測線索(pain-predictive cue, PPC)引起的回避反應(yīng)有關(guān)(Schwartz et al., 2017)。其中, PPC對個體具有保護作用, 但對獎賞導(dǎo)向行為具有潛在的破壞性, 成功的獎賞導(dǎo)向行為通常需要抑制PPC引起的回避行為。NAc是獎賞回路的關(guān)鍵區(qū)域, 可以接收整合來自IL的輸入, 編碼獎賞相關(guān)信息, 抑制對PPC的回避并維持對獎賞的渴望, 從而促進獎賞導(dǎo)向行為。Schwartz等人(2017)研究發(fā)現(xiàn)大鼠在慢性疼痛狀態(tài)下, IL-NAc回路中神經(jīng)元活動受損, 無法成功抑制PPC引起的回避行為, 從而減少了尋求蔗糖獎賞的行為動機, 表明慢性疼痛會損害與獎賞加工密切相關(guān)的IL-NAc神經(jīng)回路。人類對PPC回避行為的抑制已經(jīng)被證實受到mPFC和VS內(nèi)NAc的調(diào)節(jié), mPFC對應(yīng)于嚙齒動物的IL區(qū)域(Baliki et al., 2012)。

人類慢性疼痛的縱向研究發(fā)現(xiàn), mPFC-NAc回路的功能性連接預(yù)測了從急性到慢性疼痛狀態(tài)的轉(zhuǎn)變(Baliki et al., 2012)。Baliki等人(2012)對亞急性背痛患者(subacute back pain, SBP)進行了為期1年的隨訪, 探究了mPFC-NAc回路的變化與持續(xù)性背痛(subacute back pain persisting, SBPp)或疼痛恢復(fù)(subacute back pain recovering, SBPr)之間的關(guān)聯(lián)。在1年的隨訪中對患者進行了4次檢查, 在第2次檢查時SBPr患者的疼痛感受顯著下降并低于SBPp患者, 而SBPp患者在4次檢查中疼痛感受持續(xù)存在, 根據(jù)IASP對慢性疼痛的定義, SBPp可能發(fā)展成為慢性疼痛。fMRI結(jié)果還發(fā)現(xiàn)SBPp患者mPFC與NAc之間功能性連接的增強預(yù)示著疼痛感受的持續(xù), 這意味著皮質(zhì)?紋狀體回路的變化與從急性到慢性疼痛的轉(zhuǎn)變有關(guān)。隨后有研究者將早期、急性/亞急性和慢性背部疼痛患者的大腦激活模式與疼痛、情緒、獎賞相關(guān)的元分析圖進行了比較(Hashmi et al., 2013)。疼痛圖涉及島葉、丘腦(thalamus)、軀體感覺皮層(somatosensory cortex, S1)和ACC的激活; 情緒圖涉及AMY、海馬(hippocampus)、OFC和mPFC的激活; 獎賞圖與情緒圖中OFC和mPFC的激活重疊(Yarkoni et al., 2011)。Hashmi等人(2013)發(fā)現(xiàn)急性背部疼痛和SBPr患者的大腦活動主要涉及疼痛和獎賞回路的激活; 與急性/SBPr患者相比, CBP和SBPp患者的大腦活動中疼痛回路激活減少, 獎賞回路激活不變, 但情緒回路激活增加, 這主要是因為mPFC在CBP患者中表現(xiàn)出特異性激活。此外, SBPp從疼痛到情緒相關(guān)大腦區(qū)域的活動轉(zhuǎn)移程度與mPFC與NAc之間的功能性連接強度變化有關(guān), 這種功能性連接強度的變化隨著時間的推移而穩(wěn)定, 并以80%的準確率預(yù)測CBP的發(fā)展。因此, 動機/獎賞回路和情緒回路的功能性連接會影響對疼痛感受的處理, 其適應(yīng)性變化可以預(yù)測疼痛的慢性化, 而在慢性疼痛發(fā)展過程中mPFC-NAc功能性連接的異常變化會損害個體的獎賞加工能力。

在對青少年的縱向fMRI研究中發(fā)現(xiàn), 青少年14～15歲時背側(cè)紋狀體在獎賞體驗過程中的不同反應(yīng)顯著預(yù)測了16～17歲時疼痛抱怨的程度(Nees et al., 2017), 證明獎賞享樂體驗相關(guān)神經(jīng)機制的變化不僅被疼痛所影響, 還可以預(yù)測慢性疼痛的發(fā)展。上述研究共同證明了慢性疼痛可能導(dǎo)致皮質(zhì)?紋狀體回路出現(xiàn)功能障礙, mPFC-NAc功能性連接的增強可以預(yù)測疼痛的嚴重程度、持續(xù)性以及疼痛的情感反應(yīng), 這些神經(jīng)回路的變化可能是急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變的標志。

綜上可知, 慢性疼痛會減少尋求獎賞的動機以及對獎賞的享樂體驗, 該現(xiàn)象可能與慢性疼痛對大腦神經(jīng)活動機制的影響有關(guān)。慢性疼痛導(dǎo)致多巴胺系統(tǒng)和阿片系統(tǒng)出現(xiàn)異常, 無法正常傳遞獎賞相關(guān)信息; 其次, 疼痛持續(xù)存在并發(fā)展成為慢性疼痛的過程中會導(dǎo)致獎賞回路中mPFC-NAc功能性連接發(fā)生變化, 并使獎賞加工相關(guān)大腦區(qū)域激活減少。這些神經(jīng)機制的變化表明獎賞回路根據(jù)疼痛發(fā)生的適應(yīng)性變化可以預(yù)測疼痛的慢性化。

4 急性疼痛和慢性疼痛影響?yīng)勝p加工的差異分析

急性疼痛和慢性疼痛雖然都會帶來疼痛的軀體感受和厭惡的情感反應(yīng), 但兩者對獎賞加工的影響在很大程度上存在差異。尤其是針對獎賞的動機成分, 急性疼痛會增加個體尋求獎賞的動機, 而慢性疼痛會減少這種行為動機。對于獎賞的享樂成分, 急性疼痛對獎賞享樂體驗的影響受到不同因素的調(diào)節(jié)后, 可能增加或減少, 而慢性疼痛通常會減少這種享樂體驗。這可能是由于急性疼痛和慢性疼痛本身存在諸多方面的差異, 造成差異的因素主要有以下幾點：

第一, 急性疼痛和慢性疼痛癥狀表現(xiàn)不同。急性疼痛可以提醒個體潛在或真實存在的損傷, 持續(xù)時間短; 而慢性疼痛的存在不具有明確意義, 持續(xù)時間通常超過正常愈合期。臨床研究表明疼痛是導(dǎo)致抑郁和焦慮的一個風險因素, 同時抑郁和焦慮也可能在慢性疼痛中發(fā)揮作用, 影響慢性疼痛的治療效果。因此, 慢性疼痛與情緒障礙存在著顯著的共病現(xiàn)象(DosSantos et al., 2017)。研究發(fā)現(xiàn), 高達60%的慢性疼痛患者表現(xiàn)出抑郁癥狀, 甚至部分患者同時患有重度抑郁癥。慢性疼痛和抑郁之間的關(guān)系是雙向的, 兩者的并存導(dǎo)致臨床診斷復(fù)雜化, 整體治療效果不佳(Roughan et al., 2021; Sheng et al., 2017)。此外, 流行病學(xué)研究表明睡眠障礙是導(dǎo)致慢性疼痛的風險因素, 睡眠不足或睡眠紊亂均會導(dǎo)致痛覺過敏和自發(fā)性疼痛癥狀的發(fā)展或加重。在慢性疼痛患者中, 53%至90%的患者表現(xiàn)出臨床程度的失眠, 其經(jīng)歷失眠的可能性是健康個體的18倍。睡眠障礙和疼痛之間的雙向關(guān)系通過慢性疼痛的惡性循環(huán)持續(xù)存在并加劇疼痛, 睡眠障礙也會進一步增加慢性疼痛患者的抑郁和焦慮(Haack et al., 2020; Nijs et al., 2018)。慢性疼痛與情緒障礙和睡眠障礙的共病, 使個體快感缺失癥狀加劇, 導(dǎo)致慢性疼痛患者無法像急性疼痛條件下的健康個體一樣正常判斷和感受獎賞帶來的愉悅感受, 并通過所處環(huán)境改變對獎賞的價值判斷, 增加尋求獎賞的動機和對獎賞的享樂體驗, 即慢性疼痛減少了獎賞加工中的動機過程和享樂體驗。

第二, 急性疼痛和慢性疼痛的多巴胺系統(tǒng)和阿片系統(tǒng)活動不同。急性疼痛條件下, 多巴胺系統(tǒng)會傳遞出獎賞和厭惡刺激的相關(guān)信號, 提示個體對獎賞做出價值判斷, 進一步做出尋求獎賞或避免疼痛的動機決策(Taylor et al., 2016)。同時, 急性疼痛會激活內(nèi)源性阿片系統(tǒng), 增加獎賞帶來的愉悅感受, 減少疼痛帶來的厭惡感受(Zubieta, 2001)。而慢性疼痛患者的多巴胺系統(tǒng)和阿片系統(tǒng)都出現(xiàn)了一定程度的損壞(Navratilova et al., 2016; Wood et al., 2007), 在疼痛和獎賞同時出現(xiàn)時, 兩種系統(tǒng)無法正常激活和釋放相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)來傳遞調(diào)節(jié)價值判斷和行為動機的信號。因此, 慢性疼痛患者會表現(xiàn)出行為動機和享樂體驗的減少(Apkarian et al., 2004; Becker et al., 2011)。抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展涉及到許多與神經(jīng)可塑性變化相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng), 其中, 阿片受體通過調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用。然而, 慢性疼痛患者的多巴胺和阿片系統(tǒng)存在功能上的損壞, 暗示了慢性疼痛患者的獎賞加工缺陷可能是由于與抑郁癥的共病導(dǎo)致的(Sheng et al., 2017)。

第三, 急性疼痛和慢性疼痛的大腦神經(jīng)活動機制不同。在基于相同獎賞的情況下, 急性疼痛使獎賞回路中VS和OFC激活增加, 這兩個區(qū)域的激活會增加獎賞帶來的愉悅感受, 同時增加尋求獎賞的動機(Kamping et al., 2013); 而慢性疼痛使疼痛回路中S1和島葉激活增加, 這兩個區(qū)域的激活會增加疼痛感受(Eisenberger, 2012)。除此之外, 在急性疼痛條件下發(fā)現(xiàn)mPFC激活增加, 且mPFC-NAc的功能性連接減弱, 個體表現(xiàn)出享樂體驗和行為動機的增加(Wang et al., 2020)。而在慢性疼痛狀態(tài)下發(fā)現(xiàn)mPFC、NAc以及OFC激活減少, mPFC-NAc的功能性連接增強, 皮質(zhì)?紋狀體回路出現(xiàn)功能障礙, 使個體表現(xiàn)出更高的快感缺失和獎賞相關(guān)行為動機的下降(Schwartz et al., 2017)。盡管在兩種疼痛的影響下都發(fā)現(xiàn)了mPFC-NAc的功能性連接發(fā)生了變化, 但行為動機的變化卻不一致, 說明了mPFC-NAc的功能性連接的變化可能預(yù)測了急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)變。皮質(zhì)?紋狀體回路的功能障礙代表著獎賞回路發(fā)生障礙, 尤其是mPFC在兩種疼痛中激活的顯著差異, 可能說明慢性疼痛導(dǎo)致獎賞回路發(fā)生了明顯改變。

第四, 急性疼痛和慢性疼痛的獎賞加工機制也發(fā)生了相應(yīng)變化。疼痛的下行傳導(dǎo)通路與獎賞回路重疊, 在急性疼痛條件下, 獎賞相關(guān)信息由ACC、PFC、島葉和AMY等前腦區(qū)域輸出到達導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal grey, PAG), 再向喙側(cè)腹髓質(zhì)(rostroventral medulla, RVM)投射, 并通過該通路中涉及的多巴胺系統(tǒng)和內(nèi)源性阿片系統(tǒng)傳遞出疼痛和獎賞的相關(guān)信號, 影響?yīng)勝p加工, 同時間接抑制了疼痛上行傳導(dǎo)通路中脊髓傳入投射的傷害性神經(jīng)元(Bushnell et al., 2013)。而慢性疼痛患者mPFC、NAc、ACC等區(qū)域激活的減少, 導(dǎo)致下行傳導(dǎo)通路損壞, 獎賞相關(guān)信息無法通過這條通路正常輸出后進行加工(Loggia et al., 2014)。因此, 急性疼痛和慢性疼痛獎賞加工機制的異常主要發(fā)生在疼痛的下行傳導(dǎo)通路中, 慢性疼痛導(dǎo)致大腦活動變化的區(qū)域主要在下行傳導(dǎo)通路上, 而這條通路與獎賞回路在很大程度上存在重疊, 因此導(dǎo)致了獎賞加工機制的變化。

綜上所述, 急性疼痛和慢性疼痛對獎賞加工產(chǎn)生不同影響的原因可能有：個體主觀感受、神經(jīng)活動機制、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和獎賞加工機制的差異。急性疼痛是由外部傷害性刺激引起的短期疼痛感受, 而慢性疼痛可能由急性疼痛長期存在轉(zhuǎn)變而來, 也可能由外部壓力造成長期的身心疼痛。在急性疼痛條件下, 與獎賞回路重疊的大腦區(qū)域激活增強, 增強了獎賞加工的動機成分和享樂成分; 在慢性疼痛狀態(tài)下這些大腦區(qū)域的激活出現(xiàn)異常, 減少了獎賞加工的動機成分和享樂成分。

5 總結(jié)與展望

本文對急性疼痛和慢性疼痛對獎賞加工過程的影響分別進行探討, 發(fā)現(xiàn)獎賞加工在急性疼痛和慢性疼痛條件下受到的影響并不一致。急性疼痛增加了尋求獎賞的動機(Darbor et al., 2016; Gandhi et al., 2013; Wang et al., 2018); 增加或減少獎賞的享樂體驗, 這其中受到不同因素的調(diào)節(jié)(Becker et al., 2017; Wang et al., 2020)。而慢性疼痛減少了患者尋求獎賞的動機(Becerra-García & Robles Jurado, 2014), 并在多數(shù)情況下減少了患者的享樂體驗(Geha et al., 2014; Marbach et al., 1983)。疼痛影響?yīng)勝p的神經(jīng)機制主要與多巴胺系統(tǒng)、阿片系統(tǒng)以及mPFC的神經(jīng)活動變化有關(guān)。急性疼痛與慢性疼痛對獎賞加工產(chǎn)生的差異性影響是由兩種疼痛癥狀上的差異以及相關(guān)神經(jīng)機制的變化所造成的(Harris et al., 2007; Schwartz et al., 2017; Wood et al., 2007)。由于目前研究結(jié)果之間的不一致性, 未來還有許多問題需要關(guān)注和解決。

首先, 需要解決在研究中可能存在的實驗環(huán)境、獎賞刺激和疼痛刺激不一致的問題。第一, 無法確定上述研究是否都在相同的實驗環(huán)境中進行, 例如在Darbor等(2016)的研究中, 被試經(jīng)歷疼痛后進入一個放松自由的環(huán)境中選擇是否攝入食物獎賞, 而在Wang等(2020)的研究中, 被試需要在疼痛狀態(tài)下進入一個封閉環(huán)境中完成相應(yīng)任務(wù)才能獲得獎賞, 因此不能排除由于環(huán)境條件不同導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生差異的可能。第二, 相關(guān)研究使用的獎賞刺激有主要獎賞, 如食物; 也有次要獎賞, 如金錢。這兩種獎賞對人類而言的意義是不同的, 食物是人類生存所必需的獎賞, 而金錢是在保證生存的條件下提高生活質(zhì)量的獎賞, 因此具有不同需求的個體對兩種獎賞會進行不同的加工(Yang et al., 2021)。第三, 急性疼痛相關(guān)研究所使用的疼痛刺激通常都是在實驗室內(nèi)通過施加疼痛刺激來誘發(fā)的, 如熱痛刺激、冷壓刺激等, 但這些疼痛與生活中實際經(jīng)歷的急性疼痛存在差異, 尤其是臨床環(huán)境下的急性疼痛。在身體感受層面上, 實驗環(huán)境中的疼痛基本不存在外部切口且疼痛時長可控, 而臨床環(huán)境中的術(shù)后疼痛存在外部傷口且可能感染并出現(xiàn)炎癥, 疼痛時長不可控, 有發(fā)展為慢性術(shù)后疼痛(prevalence of chronic postsurgical pain, CPSP)的風險。在心理感受層面上, 實驗結(jié)束后實驗室疼痛不會影響個體的日常生活; 術(shù)后疼痛可能使個體產(chǎn)生對傷口愈合的擔心, 從而產(chǎn)生疼痛相關(guān)的情緒困擾, 如焦慮、抑郁以及睡眠障礙, 影響個體基本生活(Glare et al., 2019; Kehlet, 2018)。慢性疼痛相關(guān)研究選擇了不同類型的慢性疼痛患者, 如慢性腰痛、纖維肌痛、慢性背痛以及發(fā)作性偏頭痛, 這些慢性疼痛可能具有不同的癥狀表現(xiàn), 患者患病的時間長短以及采取的治療方案都可能不同, 這些差異都可能對獎賞加工造成不同的影響。

未來研究需要確保實驗環(huán)境、獎賞刺激以及疼痛刺激具有可比性, 可以在相同的實驗環(huán)境中比較不同疼痛刺激對同一種獎賞刺激加工的影響或比較同一種疼痛對不同獎賞刺激加工的影響, 更準確地比較疼痛影響?yīng)勝p加工的差異。針對不同的獎賞刺激, 可以在疼痛狀態(tài)下比較需求不同的個體如何進行獎賞加工; 除了可控的實驗室疼痛, 針對術(shù)后急性疼痛, 可以探究各類特定的術(shù)后疼痛患者在獎賞加工過程中的行為表現(xiàn)與神經(jīng)機制, 預(yù)防術(shù)后急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁孕g(shù)后疼痛; 針對慢性疼痛, 選擇被試時不僅需要控制慢性疼痛的共病癥狀, 如抑郁、焦慮、睡眠障礙, 還需要控制患病的時長以及治療方案、藥物服用的差異。

其次, 還需要解決實驗范式和衡量指標不一致的問題。針對食物獎賞, 目前研究沒有統(tǒng)一的實驗范式, 但流程相似——在被試處于疼痛狀態(tài)時攝入食物, 記錄食物的攝入量以及對食物的喜愛程度(Darbor et al., 2016; Geha et al., 2014; Small & Apkarian, 2006)。進食范式是一個很直觀的范式,具有很強的生態(tài)效度, 能夠更好地反應(yīng)個體在疼痛狀態(tài)下對獎賞的需求, 更有效地模擬了個體在生存需要中的行為反應(yīng)。但進食范式中使用的食物以及食物的配比用量沒有進行嚴格的控制, 對食物的喜好存在很大的個體差異; 該范式也無法準確區(qū)分疼痛對獎賞加工不同階段的影響。未來研究可以對進食范式的流程進行規(guī)范, 確定并收集統(tǒng)一的行為指標來進行衡量, 控制個體在食物喜好上的差異。針對金錢獎賞, 通常會采用兩種較為規(guī)范的實驗范式。第一, 金錢激勵延遲任務(wù), 該范式已經(jīng)被證實可以有效地分離獎賞加工預(yù)期階段和體驗階段的神經(jīng)特征(Knutson et al., 2001)。在任務(wù)過程中通過記錄目標出現(xiàn)時按鍵的反應(yīng)時作為衡量動機的指標; 記錄對獎賞的喜愛程度作為衡量享樂體驗的指標。相較于其他范式, 使用該范式可以較為準確地獲得在疼痛影響下獎賞加工機制的變化結(jié)果(Gandhi et al., 2013)。在未來研究中, 可以對該范式進行改善, 除了記錄按鍵反應(yīng)時作為衡量動機的指標外, 還可以記錄個體為了獲得獎賞而付出的按鍵努力, 即按鍵次數(shù)。第二, 猜牌游戲, 該游戲通常是讓參與者猜測牌面大小是否大于一個既定的數(shù)字, 猜牌游戲中的獲勝概率只有50%, 其中沒有涉及獎賞強化學(xué)習(xí), 在這個任務(wù)中只能觀察到獎賞體驗階段的變化(Wang et al., 2020)。因此, 需要進一步采用具有獎賞預(yù)測誤差的學(xué)習(xí)任務(wù), 來確定疼痛是否會改變獎賞加工的其他過程, 如MID任務(wù)。未來研究在統(tǒng)一范式的基礎(chǔ)上, 可以結(jié)合不同的獎賞刺激和疼痛刺激進行研究, 使用統(tǒng)一的實驗范式和衡量指標可以使研究具有可重復(fù)性, 研究結(jié)果也會更具可比性和說服力。

再次, 可以進一步探索急性疼痛和慢性疼痛對于獎賞加工影響時的大腦即時神經(jīng)活動變化。研究領(lǐng)域標準(Research Domain Criteria, RDoC)提出, 新的研究分類方法需要“基于可觀察的行為和神經(jīng)生物學(xué)測量的維度”, 而不僅僅基于主觀報告。未來研究可以使用遺傳、神經(jīng)回路、行為和自我報告評估等不同分析方法對RDoC矩陣中涉及獎賞與疼痛的正負效價系統(tǒng)進行測量(Lonsdorf & Richter, 2017)。具體來說, 可以結(jié)合事件相關(guān)電位技術(shù)(event-related potential, ERP)中區(qū)分獎賞預(yù)期階段和體驗階段的ERP成分, 如刺激前負波(stimulus-preceding negativity, SPN)、獎賞正波(reward-related positivity, RewP) (李琪等, 2017; 李丹陽等, 2018; 陳樂樂等, 2020), 觀察主觀報告與客觀神經(jīng)活動變化是否具有一致性, 是否會存在主觀報告與潛在的客觀神經(jīng)反應(yīng)不一致的情況。ERP技術(shù)具有更高的時間分辨率, 可以進一步解決研究中所用指標精確度不高的問題。

最后, 可以基于急性疼痛與慢性疼痛的差異, 探究慢性疼痛的多樣性對獎賞加工是否造成不同的影響以及獎賞加工回路的不同變化。第一, 與急性疼痛相比, 在FM、CBP患者表現(xiàn)出多巴胺系統(tǒng)、阿片系統(tǒng)以及mPFC活動的異常變化(Harris et al., 2007; Wood et al., 2007)。同樣可以推測在其他類型的慢性疼痛中如神經(jīng)性頭痛、慢性腰肌勞損等, 相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)活動同樣受損。但不同類型的慢性疼痛引起的大腦活動變化可能存在差異, 導(dǎo)致對獎賞加工神經(jīng)機制的影響不同。未來研究可以分別測量不同類型慢性疼痛對獎賞加工神經(jīng)回路的影響, 評估預(yù)測慢性疼痛隨著時間進程的變化, 提前做好預(yù)防治療的措施, 如提前通過藥物或認知行為干預(yù)改善患者的獎賞加工能力。由于急性與慢性疼痛在mPFC的激活上存在差異, 未來建議選擇慢性疼痛患者mPFC腦區(qū)作為治療靶點, 使用經(jīng)顱直流電刺激 (transcranial direct current stimulation, tDCS)或經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(transcranial magnetic stimulation, TMS)進行調(diào)節(jié)干預(yù), 再將予以獎賞作為干預(yù)治療手段。第二, 慢性疼痛與情緒障礙存在共病(DosSantos et al., 2017), 共病可能是由于獎賞加工的缺陷所導(dǎo)致的,而共病也可能進一步導(dǎo)致獎賞加工的缺陷加劇, 三者存在相互影響。不同類型的慢性疼痛可能與不同的情緒障礙存在共病, 獎賞加工神經(jīng)機制的變化也存在差異。未來研究可以在探究不同類型慢性疼痛對獎賞加工的影響的基礎(chǔ)上, 進一步探究獎賞加工不同程度的缺陷、不同類型慢性疼痛以及情緒障礙三者的關(guān)系。根據(jù)三者的關(guān)系, 評估總結(jié)不同類型共病出現(xiàn)的概率, 在預(yù)測慢性疼痛發(fā)展變化的同時, 也可以提前預(yù)防與多種情緒障礙產(chǎn)生共病的可能性, 使對慢性疼痛的治療更具有針對性和有效性。

陳樂樂, 黃蓉, 賈世偉. (2020). 反饋相關(guān)負波與成癮.,(6), 959?969.

李丹陽, 李鵬, 李紅. (2018). 反饋負波及其近10年理論解釋.,(9), 1642?1650.

李琪, 許晶, 鄭亞. (2017). 刺激前負波：獎賞期待的電生理指標.,(7), 1114?1121.

Admon, R., & Pizzagalli, D. A. (2015). Dysfunctional reward processing in depression.,, 114?118.

Apkarian, V. A., Sosa, Y., Krauss, B. R., Thomas, S. P., Fredrickson, B. E., Levy, R. E., Harden, N. R., & Chialvo, D. R. (2004). Chronic pain patients are impaired on an emotional decision-making task.,(1-2), 129?136.

Baliki, M. N., & Apkarian, A. V. (2015). Nociception, pain, negative moods, and behavior selection.,(3), 474?491.

Baliki, M. N., Petre, B., Torbey, S., Herrmann, K. M., Huang, L., Schnitzer, T. J., Fields, H. L., & Apkarian, A. V. (2012). Corticostriatal functional connectivity predicts transition to chronic back pain.,(8), 1117?1119.

Becerra-García, J. A., & Robles Jurado, M. J. (2014). Behavioral approach system activity and self-reported somatic symptoms in fibromyalgia: An exploratory study.,(1), 89?92.

Becker, S., Gandhi, W., Chen, Y. J., & Schweinhardt, P. (2017). Subjective utility moderates bidirectional effects of conflicting motivations on pain perception.,(1), 7790.

Becker, S., Gandhi, W., Elfassy, N. M., & Schweinhardt, P. (2013). The role of dopamine in the perceptual modulation of nociceptive stimuli by monetary wins or losses.,(7), 3080?3088.

Becker, S., Gandhi, W., & Schweinhardt, P. (2012). Cerebral interactions of pain and reward and their relevance for chronic pain.,(2), 182?187.

Becker, S., Kleinb?hl, D., Baus, D., & H?lzl, R. (2011). Operant learning of perceptual sensitization and habituation is impaired in fibromyalgia patients with and without irritable bowel syndrome.,(6), 1408?1417.

Becker, S., L?ffler, M., & Seymour, B. (2020). Reward enhances pain discrimination in humans.,(9), 1191?1199.

Berridge, K. C., & Kringelbach, M. L. (2015). Pleasure systems in the brain.,(3), 646?664.

Berridge, K. C., Robinson, T. E., & Aldridge, J. W. (2009). Dissecting components of reward: ‘Liking’, ‘wanting’, and learning.,(1), 65?73.

Bromberg-Martin, E. S., Matsumoto, M., & Hikosaka, O. (2010). Dopamine in motivational control: Rewarding, aversive, and alerting.,(5), 815?834.

Bushnell, M. C., ?eko, M., & Low, L. A. (2013). Cognitive and emotional control of pain and its disruption in chronic pain.,(7), 502?511.

Cameron, J. D., Goldfield, G. S., Finlayson, G., Blundell, J. E., & Doucet, é. (2014). Fasting for 24 hours heightens reward from food and food-related cues.,(1), e85970.

Chapman, C. R., & Vierck, C. J. (2017). The transition of acute postoperative pain to chronic pain: An integrative overview of research on mechanisms.,(4), 359.e1?359.e38.

Cowen, S. L., Phelps, C. E., Navratilova, E., McKinzie, D. L., Okun, A., Husain, O., Gleason, S. D., Witkin, J. M., & Porreca, F. (2018). Chronic pain impairs cognitive flexibility and engages novel learning strategies in rats.,(7), 1403?1412.

Darbor, K. E., Lench, H. C., & Carter-Sowell, A. R. (2016). Do people eat the pain away? The effects of acute physical pain on subsequent consumption of sweet-tasting food.,(11), e0166931.

DosSantos, M. F., de Souza Moura, B., & DaSilva, A. F. (2017). Reward circuitry plasticity in pain perception and modulation.,, 790.

Eisenberger, N. I. (2012). The pain of social disconnection: Examining the shared neural underpinnings of physical andsocial pain.,(6), 421?434.

Etkin, A., Egner, T., & Kalisch, R. (2011). Emotional processing in anterior cingulate and medial prefrontal cortex.,(2), 85?93.

Fields, H. (2004). State-dependent opioid control of pain.,(7), 565?575.

Fields, H. (2007). Understanding how opioids contribute to reward and analgesia.,(3), 242?246.

Finan, P. H., Letzen, J., Epstein, D. H., Mun, C. J., Stull, S., Kowalczyk, W. J., ... Preston, K. L. (2021). Reward responsiveness in patients with opioid use disorder on opioid agonist treatment: Role of comorbid chronic pain.,(9), 2019?2027.

Foo, H., Crabtree, K., Thrasher, A., & Mason, P. (2009). Eating is a protected behavior even in the face of persistentpain in male rats.,(3?4), 426?429.

Gandhi, W., Becker, S., & Schweinhardt, P. (2013). Pain increases motivational drive to obtain reward, but does not affect associated hedonic responses: A behavioural study in healthy volunteers.,(7), 1093?1103.

Geha, P., deAraujo, I., Green, B., & Small, D. M. (2014). Decreased food pleasure and disrupted satiety signals in chronic low back pain.,(4), 712?722.

Glare, P., Aubrey, K. R., & Myles, P. S. (2019). Transition from acute to chronic pain after surgery.,(10180), 1537?1546.

Gureje, O., von Korff, M., Kola, L., Demyttenaere, K., He, Y., Posada-Villa, J., ... Alonso, J. (2008). The relation between multiple pains and mental disorders: Results from the World Mental Health Surveys.,(1-2), 82?91.

Haack, M., Simpson, N., Sethna, N., Kaur, S., & Mullington, J. (2020). Sleep deficiency and chronic pain: Potential underlying mechanisms and clinical implications.,(1), 205?216.

Harris, R. E., Clauw, D. J., Scott, D. J., McLean, S. A., Gracely, R. H., & Zubieta, J.-K. (2007). Decreased central μ-opioid receptor availability in fibromyalgia.,(37), 10000?10006.

Hashmi, J. A., Baliki, M. N., Huang, L., Baria, A. T., Torbey, S., Hermann, K. M., Schnitzer, T. J., & Apkarian, A. V. (2013). Shape shifting pain: Chronification of back pain shifts brain representation from nociceptive to emotional circuits.,(9), 2751?2768.

Huckins, J. F., Adeyemo, B., Miezin, F. M., Power, J. D., Gordon, E. M., Laumann, T. O., ... Kelley, W. M. (2019). Reward-related regions form a preferentially coupled system at rest.,(2), 361?376.

Jin, C., Yuan, K., Zhao, L., Zhao, L., Yu, D., von Deneen, K. M., ... Tian, J. (2013). Structural and functional abnormalities in migraine patients without aura.,(1), 58?64.

Kamping, S., Bomba, I. C., Kanske, P., Diesch, E., & Flor, H. (2013). Deficient modulation of pain by a positive emotional context in fibromyalgia patients.,(9), 1846?1855.

Kehlet, H. (2018). Postoperative pain, analgesia, and recovery—Bedfellows that cannot be ignored.,(1), S11?S16.

Kim, D. J., Jassar, H., Lim, M., Nascimento, T. D., & DaSilva, A. F. (2021). Dopaminergic regulation of reward system connectivity underpins pain and emotional suffering in migraine.,, 631?643.

Kim, M., Mawla, I., Albrecht, D. S., Admon, R., Torrado-Carvajal, A., Bergan, C., ... Loggia, M. L. (2020). Striatal hypofunction as a neural correlate of mood alterations in chronic pain patients.,, 116656.

Knutson, B., Fong, G. W., Adams, C. M., Varner, J. L., & Hommer, D. (2001). Dissociation of reward anticipation and outcome with event-related fMRI.,(17), 3683?3687.

Kocsel, N., Galambos, A., Szabó, E., édes, A. E., Magyar, M., Zsombók, T., ... Juhász, G. (2019). Altered neural activity to monetary reward/loss processing in episodic migraine.,(1), 5420.

Kurnianingsih, Y. A., & Mullette-Gillman, O. A. (2016). Neural mechanisms of the transformation from objective value to subjective utility: Converting from count to worth.,.

Liu, X., Wang, N., Gu, L., Guo, J., Wang, J., & Luo, F. (2019). Reward processing under chronic pain from the perspective of “Liking” and “Wanting”: A Narrative Review.,, 6760121.

Liu, Y.-T., Shao, Y.-W., Yen, C.-T., & Shaw, F.-Z. (2014). Acid-induced hyperalgesia and anxio-depressive comorbidity in rats.,, 105?110.

Loggia, M. L., Berna, C., Kim, J., Cahalan, C. M., Gollub, R. L., Wasan, A. D., ... Napadow, V. (2014). Disrupted brain circuitry for pain-related reward/punishment in fibromyalgia.,(1), 203?212.

Lonsdorf, T. B., & Richter, J. (2017). Challenges of fear conditioning research in the age of RDoC.,(3), 189?199.

Low, L. A., & Fitzgerald, M. (2012). Acute pain and a motivational pathway in adult rats: Influence of early life pain experience.,(3), e34316.

Marbach, J. J., Richlin, D. M., & Lipton, J. A. (1983). Illness behavior, Depression and anhedonia in myofascial face and back pain patients.,(1), 47?54.

Martucci, K. T., Borg, N., MacNiven, K. H., Knutson, B., & Mackey, S. C. (2018). Altered prefrontal correlates of monetary anticipation and outcome in chronic pain.,(8), 1494?1507.

Martucci, K. T., MacNiven, K. H., Borg, N., Knutson, B., & Mackey, S. C. (2019). Apparent effects of opioid use on neural responses to reward in chronic pain.,(1), 9633.

McFarland, B. R., Shankman, S. A., Tenke, C. E., Bruder, G. E., & Klein, D. N. (2006). Behavioral activation system deficits predict the six-month course of depression.,(2?3), 229?234.

Mitsi, V., & Zachariou, V. (2016). Modulation of pain, nociception, and analgesia by the brain reward center.,, 81?92.

Murray, C. J. L., & Lopez, A. D. (2013). Measuring the global burden of disease.,(5), 448?457.

Navratilova, E., Morimura, K., Xie, J. Y., Atcherley, C. W., Ossipov, M. H., & Porreca, F. (2016). Positive emotions and brain reward circuits in chronic pain.,(8), 1646?1652.

Nees, F., Becker, S., Millenet, S., Banaschewski, T., Poustka, L., Bokde, A., … IMAGEN consortium. (2017). Brain substrates of reward processing and the μ-opioid receptor: A pathway into pain?,(2), 212?219.

Nees, F., Usai, K., L?ffler, M., & Flor, H. (2019). The evaluation and brain representation of pleasant touch in chronic and subacute back pain.,, 100025.

Nijs, J., Mairesse, O., Neu, D., Leysen, L., Danneels, L., Cagnie, B., ... Goubert, D. (2018). Sleep disturbances in chronic pain: Neurobiology, assessment, and treatment in physical therapist practice.,(5), 325?335.

Nusslock, R., & Alloy, L. B. (2017). Reward processing and mood-related symptoms: An RDoC and translational neuroscience perspective.,, 3?16.

Okun, A., McKinzie, D. L., Witkin, J. M., Remeniuk, B., Husein, O., Gleason, S. D., ... Porreca, F. (2016). Hedonic and motivational responses to food reward are unchanged in rats with neuropathic pain.,(12), 2731?2738.

Peci?a, S., & Berridge, K. C. (2005). Hedonic hot spot in Nucleus Accumbens Shell: Where do mu-Opioids cause increased hedonic impact of sweetness?,(50), 11777?11786.

Peci?a, S., Cagniard, B., Berridge, K. C., Aldridge, J. W., & Zhuang, X. (2003). Hyperdopaminergic mutant mice have higher “Wanting” but not “Liking” for sweet rewards.,(28), 9395?9402.

Porreca, F., & Navratilova, E. (2017). Reward, motivation, and emotion of pain and its relief.,(1), S43?S49.

Rizvi, S. J., Gandhi, W., & Salomons, T. (2021). Reward processing as a common diathesis for chronic pain and depression.,, 749?760.

Roughan, W. H., Campos, A. I., García-Marín, L. M., Cuéllar-Partida, G., Lupton, M. K., Hickie, I. B., ... Rentería, M. E. (2021). Comorbid chronic pain and depression: Shared risk factors and differential antidepressant effectiveness.,, 643609.

Salcido, C. A., Harris Bozer, A. L., McNabb, C. T., & Fuchs, P. N. (2018). Assessing the aversive nature of pain with an operant approach/avoidance paradigm.,, 59?63.

Schwartz, N., Miller, C., & Fields, H. L. (2017). Cortico- Accumbens regulation of approach-avoidance behavior is modified by experience and chronic pain.,(8), 1522?1531.

Scott, D. J., Heitzeg, M. M., Koeppe, R. A., Stohler, C. S., & Zubieta, J.-K. (2006). Variations in the human pain stress experience mediated by ventral and dorsal basal ganglia dopamine activity.,(42), 10789? 10795.

Sheng, J., Liu, S., Wang, Y., Cui, R., & Zhang, X. (2017). The link between depression and chronic pain: Neural mechanisms in the brain.,, 9724371.

Small, D. M., & Apkarian, V. A. (2006). Increased taste intensity perception exhibited by patients with chronic back pain.,(1?2), 124?130.

Taylor, A. M. W., Becker, S., Schweinhardt, P., & Cahill, C. (2016). Mesolimbic dopamine signaling in acute and chronic pain: Implications for motivation, analgesia, and addiction.,(6), 1194?1198.

Thompson, S. J., Pitcher, M. H., Stone, L. S., Tarum, F., Niu, G., Chen, X., ... Bushnell, M. C. (2018). Chronic neuropathic pain reduces opioid receptor availability with associated anhedonia in rat.,(9), 1856?1866.

Wang, C., Bao, C., Gao, J., Gu, Y., & Dong, X. (2020). Pain modulates neural responses to reward in the medial prefrontal cortex.,(5), 1372?1381.

Wang, C., Gao, J., Ma, Y., Zhu, C., & Dong, X.-W. (2018). Physical pain increases interpersonal trust in females.,(1), 150?160.

Watanabe, M., & Narita, M. (2018). Brain reward circuit and pain. In B.-C. Shyu & M. Tominaga (Eds.),(Vol. 1099, pp. 201?210). Springer Singapore.

Wood, P. B., Schweinhardt, P., Jaeger, E., Dagher, A., Hakyemez, H., Rabiner, E. A., Bushnell, M. C., & Chizh, B. A. (2007). Fibromyalgia patients show an abnormal dopamine response to pain.,(12), 3576?3582.

Yang, X., Liu, X., Zeng, Y., Wu, R., Zhao, W., Xin, F., ... Becker, B. (2021). Secondary rewards acquire enhanced incentive motivation via increasing anticipatory activity of the lateral orbitofrontal cortex.,(7), 2339?2355.

Yarkoni, T., Poldrack, R. A., Nichols, T. E., van Essen, D. C., & Wager, T. D. (2011). Large-scale automated synthesis of human functional neuroimaging data.,(8), 665?670.

Zald, D. H., & Treadway, M. T. (2017). Reward processing, neuroeconomics, and psychopathology.,(1), 471?495.

Zubieta, J.-K., Smith, Y. R., Bueller, J. A., Kilbourn, M. R., Jewett, D. M., ... Stohler, C. S. (2001). Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain.,(5528), 311?315.

Effects of acute versus chronic pain on reward processing and the underlying neural mechanisms involved

LIU Peihan1, ZHANG Huoyin2, ZHANG Xukai1, LI Hong1, LEI Yi1

(1Institute for Brain and Psychological Sciences, Sichuan Normal University, Chengdu 610066, China)(2School of Psychology, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China)

Pain and reward can provide individuals with different behavioral motivations and subjective value experiences, and both reward seeking and pain avoidance are important for survival. Pain can be divided into acute and chronic pain, and reward can be distinguished into a motivational component in the anticipatory phase and a hedonic component in the experiential phase. The inhibitory effect of rewards on pain has been widely demonstrated, but current findings are inconsistent regarding the effect of pain on rewards. Therefore, it is necessary to further distinguish and explore the effects of acute pain and chronic pain on different stages of reward processing and to analyze the phenomenon that the two types of pain produce inconsistent effects on reward processing. The reason for this phenomenon may be related to the deficits in reward processing abilities that occur during the transition from acute to chronic pain. In the future, we may consider the detection and treatment from the perspective of improving the defective reward processing ability to prevent the transition from acute to chronic pain in advance.

pain, acute pain, chronic pain, reward, motivational component, hedonic component

2021-10-15

*國家自然科學(xué)基金面上項目(32271142 、31871130)、廣東省“腦科學(xué)與類腦研究”重大科技專項：自閉癥診療方法研究(2018B030335001); 教育部哲學(xué)社會科學(xué)研究重大課題攻關(guān)項目(21JZD063); 深圳科學(xué)與技術(shù)研究項目(JCYJ20200109144801736)資助。

雷怡, E-mail: 642034842@qq.com

B845