孔祥禎 張鳳翔 蒲 藝

·研究構(gòu)想(Conceptual Framework)·

空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)和調(diào)控機(jī)制*

孔祥禎1,2張鳳翔1蒲 藝3

(1浙江大學(xué)心理與行為科學(xué)系, 杭州 310028) (2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院, 杭州 310058) (3馬克斯·普朗克經(jīng)驗(yàn)美學(xué)研究所神經(jīng)科學(xué)系, 法蘭克福 60322, 德國(guó))

空間導(dǎo)航在生活中時(shí)刻發(fā)生, 空間能力衰退是阿爾茲海默癥的重要早期表現(xiàn)。早期關(guān)于空間導(dǎo)航神經(jīng)機(jī)制的研究主要關(guān)注單個(gè)腦區(qū)的特異性功能, 但這些腦區(qū)如何交互以整合不同模態(tài)的信息支持復(fù)雜導(dǎo)航行為尚不清楚。腦成像技術(shù)、腦網(wǎng)絡(luò)建模方法和神經(jīng)調(diào)控手段的發(fā)展, 為在腦網(wǎng)絡(luò)水平理解人類空間導(dǎo)航的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制提供了重要研究手段。本研究試圖融合空間導(dǎo)航認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制研究的最新進(jìn)展, 借助腦網(wǎng)絡(luò)建模、大數(shù)據(jù)分析、微電流刺激等前沿研究手段, 研究空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵拓?fù)鋵傩蕴卣?如模塊化、核心節(jié)點(diǎn)等), 探尋該功能特異性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要影響因素和調(diào)控機(jī)制, 并構(gòu)建空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)理論模型。研究成果將有利于理解人類復(fù)雜導(dǎo)航行為的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ), 為阿爾茲海默癥等相關(guān)認(rèn)知障礙腦疾病的篩查和診斷提供重要參考。

空間導(dǎo)航, 腦網(wǎng)絡(luò), 神經(jīng)調(diào)控, 神經(jīng)機(jī)制, 認(rèn)知地圖

1 問(wèn)題提出

在熟悉的環(huán)境中穿行, 在陌生的環(huán)境中尋路, 空間導(dǎo)航活動(dòng)時(shí)刻在我們的生活中發(fā)生。對(duì)空間的認(rèn)知被認(rèn)為是人類認(rèn)知和智能的“核心知識(shí)” (Core Knowledge) (Spelke & Kinzler, 2007)。因此, 研究空間導(dǎo)航的發(fā)展、認(rèn)知神經(jīng)基礎(chǔ)和遺傳因素, 對(duì)我們理解智能的本質(zhì)和起源, 有著重要的科學(xué)意義。英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院教授John O'Keefe、挪威科技大學(xué)教授May-Britt Moser、Edvard Moser通過(guò)對(duì)老鼠的電生理實(shí)驗(yàn)研究(Fyhn et al., 2004; O'Keefe & Nadel, 1978), 首次發(fā)現(xiàn)了構(gòu)成大腦空間定位系統(tǒng)的功能特異神經(jīng)元細(xì)胞, 開啟了理解人類空間導(dǎo)航神經(jīng)基礎(chǔ)的大門。憑借這一發(fā)現(xiàn), 他們獲得了2014年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此外, 青少年時(shí)期的空間能力與其將來(lái)能否在科學(xué)、技術(shù)、工程和數(shù)學(xué)等理工科領(lǐng)域(STEM)取得更好的學(xué)業(yè)及職業(yè)成就, 有著直接關(guān)聯(lián)(Wai et al., 2009); 而且, 空間導(dǎo)航能力的退化, 又是阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease, AD)等與記憶有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的核心臨床表現(xiàn)(張家鑫等, 2019; Coughlan et al., 2018)。因此, 對(duì)人類空間導(dǎo)航的認(rèn)知神經(jīng)和遺傳基礎(chǔ)的研究具有重要的教育意義和臨床價(jià)值。

近幾十年來(lái), 空間導(dǎo)航研究領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展, 其研究對(duì)象涵蓋不同動(dòng)物模型、兒童和成年人, 研究方法涉及行為、電生理記錄、功能和結(jié)構(gòu)腦成像等。這些研究成果, 主要集中在對(duì)單個(gè)腦區(qū)特異性功能的刻畫, 比如海馬(hippocampus)中的位置細(xì)胞(place cell)和內(nèi)嗅皮層(entorhinal cortex)的網(wǎng)格細(xì)胞(grid cell)等(Fyhn et al., 2004; O'Keefe & Nadel, 1978); 此外就是利用腦影像的方法, 找到不同腦區(qū)的特異性功能, 分別對(duì)應(yīng)空間導(dǎo)航的不同認(rèn)知成分, 比如位于內(nèi)嗅皮層的類網(wǎng)格細(xì)胞功能和位于旁海馬的場(chǎng)景加工腦區(qū)(Horner et al., 2016; Zhen et al., 2017)。這些研究, 極大地推進(jìn)了我們對(duì)人類空間導(dǎo)航的認(rèn)知加工和神經(jīng)機(jī)制的理解(圖1) (王欣等, 2018; 許琴等, 2010; Coughlan et al., 2018; Epstein et al., 2017)。

圖1 參與空間導(dǎo)航過(guò)程的主要腦結(jié)構(gòu)及相關(guān)功能

然而, 空間導(dǎo)航是一個(gè)復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程, 靈活的導(dǎo)航需要多感知模態(tài)整合、視空間編碼、記憶和決策等多個(gè)認(rèn)知成分的共同參與(Wolbers & Hegarty, 2010; Baumann & Mattingley, 2021)。而且,研究者認(rèn)為, 這些認(rèn)知過(guò)程并非不同表征模塊獨(dú)立運(yùn)作(modular processing), 而是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)、需要整合不同模態(tài)信息的加工過(guò)程(heuristic processing) (Ekstrom et al., 2017; Kong et al., 2017)。此外, 研究表明, 對(duì)導(dǎo)航至關(guān)重要的海馬, 其功能不僅僅是對(duì)位置的表征, 它似乎更像是普遍的粘合劑(“the hippocampus as a binding device”) (Pu et al., 2020; Cornwell et al., 2008; Kessels et al., 2001; Mitchell et al., 2000), 聯(lián)結(jié)了來(lái)自其他腦區(qū)的不同模態(tài)信息, 以支持人類的行為和決策。因此, 研究者指出, 研究空間導(dǎo)航的神經(jīng)機(jī)制不應(yīng)局限于某個(gè)特定腦區(qū)(如海馬), 而應(yīng)該從神經(jīng)環(huán)路或網(wǎng)絡(luò)的角度, 研究不同腦區(qū)如何交互以支撐復(fù)雜導(dǎo)航行為(Ekstrom et al., 2017; Baumann & Mattingley, 2021; Kong et al., 2017)。目前, 我們對(duì)人類大腦空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的架構(gòu)和運(yùn)作機(jī)制還處于起步階段, 很多關(guān)鍵問(wèn)題尚不清楚。例如, 導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)屬性(核心節(jié)點(diǎn)和模塊化)是怎樣的？通常被認(rèn)為對(duì)空間導(dǎo)航至關(guān)重要的海馬結(jié)構(gòu), 是導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)嗎？一些與導(dǎo)航和記憶有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病, 如阿爾茲海默癥, 是否表現(xiàn)出導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)異常？如何實(shí)現(xiàn)對(duì)導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的精準(zhǔn)調(diào)控, 從而改善導(dǎo)航行為表現(xiàn)？

鑒于此, 本項(xiàng)目擬采用跨學(xué)科研究手段, 對(duì)空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)和調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究。本項(xiàng)目有望為我們理解空間導(dǎo)航在腦網(wǎng)絡(luò)水平的神經(jīng)機(jī)制提供新的科學(xué)證據(jù), 同時(shí)對(duì)空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控機(jī)制的研究, 為研究AD等認(rèn)知障礙腦疾病提供了新的重要視角, 為早期診斷和精準(zhǔn)治療新方案的提出提供參考。

2 研究現(xiàn)狀

2.1 腦網(wǎng)絡(luò)研究方法

隨著神經(jīng)成像技術(shù)的不斷成熟和普及, 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和T1加權(quán)成像(T1-weighted MRI)等多種腦影像方法, 在考察多個(gè)腦區(qū)之間的內(nèi)在交互研究中得到廣泛應(yīng)用。采用這些成像技術(shù)和不同的圖像處理算法, 我們可以從白質(zhì)纖維連接、功能連接、形態(tài)學(xué)協(xié)變關(guān)聯(lián)等不同角度, 考察感興趣腦區(qū)之間的連接特征和腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩浴?/p>

白質(zhì)纖維連接主要采用DWI數(shù)據(jù)和纖維追蹤方法, 可以量化不同腦區(qū)之間的白質(zhì)纖維連接的路徑和強(qiáng)度信息(Maier-Hein et al., 2017; Tournier et al., 2019)。功能連接主要采用靜息態(tài)或任務(wù)態(tài)fMRI數(shù)據(jù), 通過(guò)量化不同腦區(qū)功能活動(dòng)相關(guān)的時(shí)間序列的同步性, 可以用于研究不同腦區(qū)之間的功能交互的方向性和強(qiáng)度信息(Kelly et al., 2012; Smith et al., 2013)。結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)的協(xié)變關(guān)聯(lián)也是一種常用的結(jié)構(gòu)連接建模方法, 其計(jì)算過(guò)程往往基于大腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)測(cè)量, 比如通過(guò)計(jì)算兩個(gè)腦區(qū)的形態(tài)學(xué)測(cè)量跨個(gè)體或跨時(shí)間點(diǎn)的相關(guān)性來(lái)量化腦區(qū)間的共變性(He et al., 2007; Evans, 2013); 也有研究者提出, 通過(guò)計(jì)算不同腦區(qū)形態(tài)學(xué)測(cè)量分布的相似性來(lái)量化單被試水平的腦區(qū)間結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)(Kong et al., 2015; Kong et al., 2014)。

基于不同腦連接分析方法可以構(gòu)建包含多個(gè)腦區(qū)的連接網(wǎng)絡(luò)?；诖? 圖論和腦連接組學(xué)方法提供了一系列針對(duì)復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)整體屬性的量化手段, 包括小世界網(wǎng)絡(luò)、核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)和模塊化等(Zuo et al., 2012; He & Evans, 2010)。結(jié)合腦影像技術(shù)和腦連接組學(xué)方法, 已發(fā)表的研究為我們了解人腦全腦水平的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)特征提供了重要數(shù)據(jù)。相關(guān)腦成像技術(shù)和腦網(wǎng)絡(luò)分析方法的發(fā)展, 也為在腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)水平理解人類空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)提供了重要研究手段。

2.2 空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)研究

目前, 僅有較少數(shù)研究探索不同腦區(qū)如何交互以支持空間導(dǎo)航和記憶, 我們對(duì)導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的組織架構(gòu)和拓?fù)鋵傩陨胁磺宄?Ekstrom et al., 2017; Baumann & Mattingley, 2021; Epstein et al., 2017)。

利用皮層腦電圖(electrocortigography, ECoG), Watrous等人研究了顳葉內(nèi)側(cè)、前額葉和部分頂葉腦區(qū)如何實(shí)現(xiàn)交互以支持空間和時(shí)間記憶(Watrous et al., 2015)。他們發(fā)現(xiàn), 相比較不正確記憶的試次,正確記憶的試次所展現(xiàn)出的腦區(qū)之間的功能連接更強(qiáng)。雖然, 由于ECoG的電極覆蓋有限, 他們沒能記錄到其他一些與導(dǎo)航和記憶有關(guān)的重要腦區(qū),但他們的研究結(jié)果極大地表明腦區(qū)之間的協(xié)同對(duì)導(dǎo)航和記憶至關(guān)重要。

為了克服上述ECoG電極覆蓋有限的缺點(diǎn),作者采用大尺度腦影像元分析(meta-analysis) (Yarkoni et al., 2011)對(duì)導(dǎo)航相關(guān)的腦區(qū)進(jìn)行了全面定位, 并基于此導(dǎo)航腦功能區(qū)圖譜, 采用功能連接方法考察了空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)在無(wú)任務(wù)狀態(tài)(靜息態(tài))時(shí)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?如核心節(jié)點(diǎn)和模塊化等)及其行為學(xué)相關(guān)(Kong et al., 2017)。與以往腦網(wǎng)絡(luò)研究中所采用的全腦網(wǎng)絡(luò)方法不同, 該研究首先利用幾十年關(guān)于空間導(dǎo)航的神經(jīng)影像學(xué)研究成果(截止到2014年11月), 基于大尺度元分析定位導(dǎo)航相關(guān)的功能腦區(qū), 并以此為節(jié)點(diǎn), 結(jié)合靜息態(tài)fMRI對(duì)空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行建模和分析。研究結(jié)果顯示, 基于靜息態(tài)fMRI的空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò), 表現(xiàn)出小世界和模塊化的組織特征。此外, 近年來(lái), 研究者不斷認(rèn)識(shí)到壓后皮層(retrosplenial cortex, RSC)在空間導(dǎo)航中的關(guān)鍵作用, 提出了RSC作為導(dǎo)航網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)(而非海馬)的理論預(yù)測(cè)(Ekstrom et al., 2017; Weisberg & Ekstrom 2021)。該理論對(duì)于理解人類空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知和計(jì)算機(jī)制具有重要的意義, 但還尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。在前期的初步研究中, 我們發(fā)現(xiàn), RSC在基于靜息態(tài)fMRI構(gòu)建的導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出最高的中介度(betweenness), 并且RSC的核心程度在個(gè)體間的差異與自我報(bào)告的導(dǎo)航能力顯著正相關(guān)(Kong et al., 2017)。這些研究結(jié)果為以RSC作為導(dǎo)航網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)的理論預(yù)測(cè)提供了重要實(shí)證數(shù)據(jù)。該研究為我們理解空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)邁出了關(guān)鍵一步。

近十年來(lái), 有更多關(guān)于空間導(dǎo)航的腦影像研究發(fā)表, 這些最新的研究為我們定位導(dǎo)航相關(guān)腦功能區(qū)提供了新的重要數(shù)據(jù)。在本項(xiàng)目中, 將最新的腦影像研究成果整合到元分析中, 從而對(duì)導(dǎo)航相關(guān)腦功能區(qū)進(jìn)行更新。這些更新后的腦區(qū)定位可以幫助我們對(duì)導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行更精準(zhǔn)地建模和分析。

2.3 直接電刺激調(diào)控大腦活動(dòng)

直接電刺激通過(guò)植入的電極將電流施加在大腦的特定區(qū)域, 是調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)的新的有效方法(Hescham et al., 2020)。直接電刺激是治療帕金森患者運(yùn)動(dòng)失能(Benabid et al., 1991; Bronstein et al., 2011)和確定癲癇發(fā)作部位(Fisher et al., 2010; McIntyre & Hahn, 2010)的標(biāo)準(zhǔn)方法, 也被用于探索強(qiáng)迫癥等一些精神障礙疾病的診療方案(Greenberg et al., 2006)。直接電刺激作用效果的底層機(jī)制可能與其通過(guò)電流刺激打破了腦網(wǎng)絡(luò)的失能狀態(tài)有關(guān)(Ezzyat et al., 2018)。在關(guān)于腦功能的基礎(chǔ)研究方面, 研究者利用癲癇病人術(shù)前植入的深度電極,采用iEEG和直接電刺激方法調(diào)控海馬和內(nèi)嗅皮層的活動(dòng), 考察對(duì)導(dǎo)航行為或記憶能力的影響。例如, Suthana等人在導(dǎo)航學(xué)習(xí)階段, 給5名術(shù)前癲癇病人內(nèi)嗅皮層和海馬連續(xù)施加50 Hz的微電流, 他們發(fā)現(xiàn), 相較于沒有電流刺激的條件, 刺激病人的內(nèi)嗅皮層后導(dǎo)航行為有明顯提高; 然而, 刺激海馬的條件下病人的導(dǎo)航能力卻沒有明顯變化(Suthana et al., 2012)。但在隨后一個(gè)更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)里, 研究者發(fā)現(xiàn), 不管刺激內(nèi)嗅皮層還是海馬, 均會(huì)使導(dǎo)航行為表現(xiàn)顯著降低(Jacobs et al., 2016)。

在不同研究中, 直接電刺激對(duì)行為產(chǎn)生了不同的影響, 其原因也尚不明確(Mohan et al., 2020)。可能的因素包括不同研究中采用的刺激靶點(diǎn)腦區(qū)、刺激強(qiáng)度和頻率、行為范式等方面的異質(zhì)性。因此, 目前我們對(duì)如何精準(zhǔn)地調(diào)控大腦以改善認(rèn)知功能還知之甚少。這些亟待解決的關(guān)鍵核心問(wèn)題包括：如何選擇直接電刺激的靶點(diǎn)腦區(qū)以達(dá)到最佳的調(diào)控效果、刺激特定腦區(qū)對(duì)腦認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)影響以及刺激引起的腦網(wǎng)絡(luò)的變化和行為改變的對(duì)應(yīng)關(guān)系等。為此, 本項(xiàng)目將以得到的空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)模型作為指導(dǎo), 選取導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)中的核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)和與之連接的白質(zhì)纖維作為靶點(diǎn)進(jìn)行微電流刺激, 結(jié)合iEEG腦活動(dòng)記錄, 探索核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)對(duì)導(dǎo)航網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)和導(dǎo)航行為的調(diào)控機(jī)制。

3 研究構(gòu)想

本項(xiàng)目將采用行為學(xué)測(cè)試、多模態(tài)磁共振腦成像技術(shù)、計(jì)算建模與機(jī)器學(xué)習(xí)、腦網(wǎng)絡(luò)組學(xué)和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)等跨學(xué)科研究方法, 結(jié)合大樣本開放數(shù)據(jù)庫(kù), 研究空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)及其調(diào)控機(jī)制。

3.1 研究1：空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的定位和建模

本部分我們將重點(diǎn)關(guān)注空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的定位、網(wǎng)絡(luò)建模和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析, 以揭示空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的空間分布和核心節(jié)點(diǎn)、模塊化等復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩? 以及不同模態(tài)網(wǎng)絡(luò)之間的交互關(guān)系。具體包括：1) 調(diào)研空間導(dǎo)航相關(guān)的神經(jīng)影像研究, 采用大尺度腦影像元分析方法, 對(duì)研究文獻(xiàn)中報(bào)告的功能激活坐標(biāo)進(jìn)行元分析, 形成空間導(dǎo)航的腦功能區(qū)分布圖。進(jìn)而, 參照大腦解剖先驗(yàn)知識(shí)和大腦分割圖譜(atlas), 完成相關(guān)腦區(qū)的分割和命名, 形成空間導(dǎo)航腦功能區(qū)圖譜。2) 基于得到的導(dǎo)航腦功能區(qū)圖譜, 結(jié)合不同模態(tài)磁共振圖像, 建立多模態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)：結(jié)合彌散磁共振成像數(shù)據(jù)和纖維追蹤技術(shù), 量化腦區(qū)間白質(zhì)纖維連接, 構(gòu)建白質(zhì)連接網(wǎng)絡(luò); 結(jié)合靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)和功能連接方法, 量化腦區(qū)間功能連接, 構(gòu)建功能連接網(wǎng)絡(luò); 結(jié)合結(jié)構(gòu)磁共振腦成像數(shù)據(jù)和腦形態(tài)學(xué)分析方法, 采用作者在已有研究中提出的個(gè)體形態(tài)學(xué)相似性腦網(wǎng)絡(luò)算法, 構(gòu)建空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的形態(tài)學(xué)網(wǎng)絡(luò)。3).采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究方法, 考察不同模態(tài)空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)、模塊化等拓?fù)涮卣?。采用多元統(tǒng)計(jì)方法考察不同模態(tài)導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的相似性, 考察功能網(wǎng)絡(luò)與結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)之間的交互關(guān)系。

3.2 研究2：空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的影響因素

本部分我們將采用大樣本公開數(shù)據(jù)庫(kù)(UK Biobank), 通過(guò)關(guān)聯(lián)導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩灾笜?biāo)與早期生活經(jīng)歷、全基因組數(shù)據(jù), 探索該功能網(wǎng)絡(luò)的早期生活經(jīng)歷因素和遺傳基礎(chǔ)。具體包括：1) 考察導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩灾笜?biāo)與性別和出生地(城市或鄉(xiāng)村)、家庭經(jīng)濟(jì)狀況、飲食和酒精攝入等早期生活經(jīng)歷之間的關(guān)系; 2) 基于全基因組關(guān)聯(lián)分析和遺傳學(xué)功能分析, 考察導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的遺傳基礎(chǔ), 探索導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的候選基因和通路。

3.3 研究3：空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制

本部分我們將結(jié)合前沿的iEEG和直接電刺激技術(shù), 以本項(xiàng)目得到的空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)模型為指導(dǎo), 探索導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)對(duì)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)和導(dǎo)航行為表現(xiàn)的調(diào)控作用。具體包括：1) 基于癲癇病人術(shù)前植入的深度電極(depth electrode), 記錄導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)的顱內(nèi)腦電活動(dòng), 并采用直接電刺激技術(shù), 考察不同靶點(diǎn)腦區(qū)對(duì)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的調(diào)控作用; 2) 基于癲癇病人術(shù)前植入的深度電極, 采用直接電刺激技術(shù), 考察不同靶點(diǎn)腦區(qū)對(duì)導(dǎo)航行為表現(xiàn)的調(diào)控作用。在本部分研究中, 刺激靶點(diǎn)腦區(qū)的選擇是關(guān)鍵?？紤]到網(wǎng)絡(luò)模型中核心節(jié)點(diǎn)的關(guān)鍵作用, 該研究中靶點(diǎn)腦區(qū)選擇將主要參考上述研究建立的導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)模型中識(shí)別出的核心節(jié)點(diǎn)。根據(jù)已有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)理論假設(shè), 海馬(“the hippocampus as a binding device”) (Kessels et al., 2001; O’Reilly et al., 2022)和RSC (負(fù)責(zé)不同子系統(tǒng)的信息整合) (Ekstrom et al., 2017)是目前我們最感興趣的靶點(diǎn)腦區(qū)。研究實(shí)施過(guò)程中, 靶點(diǎn)腦區(qū)和其他相關(guān)參數(shù)將結(jié)合最新的研究進(jìn)展最終確定。

4 理論構(gòu)建與創(chuàng)新

空間認(rèn)知是人類認(rèn)知和智能的“核心知識(shí)”, 空間導(dǎo)航能力缺陷被認(rèn)為是AD的關(guān)鍵認(rèn)知生物學(xué)標(biāo)志物。揭示人類空間導(dǎo)航的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制和遺傳基礎(chǔ), 不僅在心理學(xué)、認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)、腦科學(xué)和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有重要的科學(xué)意義, 同時(shí)也具有重要的教育意義和應(yīng)用價(jià)值。

已有研究通常關(guān)注海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)等單個(gè)腦區(qū)的功能特異性, 因此在傳統(tǒng)理論中多局限于單個(gè)腦區(qū)在空間導(dǎo)航過(guò)程中的功能。空間導(dǎo)航是一個(gè)復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程, 近年來(lái), 研究者指出, 研究空間導(dǎo)航的神經(jīng)機(jī)制不應(yīng)局限于某個(gè)特定腦區(qū)(如海馬), 而應(yīng)該從神經(jīng)環(huán)路或網(wǎng)絡(luò)的角度, 研究不同腦區(qū)如何交互以支撐復(fù)雜導(dǎo)航行為(Ekstrom et al., 2017; Baumann & Mattingley, 2021; Kong et al., 2017; Weisberg & Ekstrom, 2021)。本項(xiàng)目打破傳統(tǒng)的局限于單個(gè)腦區(qū)功能特異性的研究視角, 采用跨學(xué)科的研究手段和計(jì)算方法, 對(duì)空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)進(jìn)行研究, 有望識(shí)別出空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵拓?fù)鋵傩?如模塊化和核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)等), 揭示導(dǎo)航網(wǎng)絡(luò)中不同模塊的內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征和功能意義, 以及關(guān)鍵核心節(jié)點(diǎn)的分布特點(diǎn), 這些結(jié)果對(duì)于構(gòu)建空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)理論模型可以提供重要數(shù)據(jù)(圖2)。以導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)為例, 近年來(lái), 研究者基于RSC在空間導(dǎo)航中的關(guān)鍵作用, 提出了RSC作為導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)核心腦區(qū)的理論假設(shè)(Ekstrom et al., 2017), 我們預(yù)期, 本研究的成果將為進(jìn)一步檢驗(yàn)和完善相關(guān)理論提供多個(gè)方面的實(shí)證數(shù)據(jù)。同時(shí), 在此基礎(chǔ)上, 我們將以導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū)為直接電刺激靶點(diǎn), 結(jié)合基于磁共振技術(shù)的功能連接和白質(zhì)纖維追蹤技術(shù), 探索靶點(diǎn)對(duì)導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)和導(dǎo)航行為的調(diào)控機(jī)制。完善的空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)理論模型的建立, 可以催生大量重要的研究工作, 以解決新的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。例如, 導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)中不同功能模塊的具體功能如何？不同模塊之間的交互在不同導(dǎo)航任務(wù)下是如何動(dòng)態(tài)變化的？交互動(dòng)態(tài)的異常是否會(huì)導(dǎo)致腦疾病的產(chǎn)生？

圖2 空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)模型示意圖(灰色區(qū)塊為可能存在的功能模塊, 紅色圓點(diǎn)為可能的核心節(jié)點(diǎn)腦區(qū), 灰色箭頭為不同功能模塊間動(dòng)態(tài)交互)

基于諸多細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn), 研究者提出了整合位于不同腦區(qū)的不同類型神經(jīng)細(xì)胞加工的向量編碼理論模型, 試圖揭示空間信息不同要素神經(jīng)表征的統(tǒng)一機(jī)制(Bicanski & Burgess, 2020)。這些模型為我們更好地理解空間導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)中不同節(jié)點(diǎn)腦區(qū)、不同功能模塊之間的交互以及這些交互的功能意義, 提供了重要視角; 同時(shí), 導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)模型的建立, 又可以進(jìn)一步幫助我們?cè)谏窠?jīng)環(huán)路和網(wǎng)絡(luò)水平驗(yàn)證和理解這些計(jì)算理論。

此外, 大量研究表明, 空間導(dǎo)航能力衰退是AD等認(rèn)知障礙的重要早期行為表現(xiàn); 同時(shí), 參與空間導(dǎo)航的重要腦區(qū)與早期AD影響的腦區(qū)大量重疊。隨著社會(huì)老齡化, AD等老年癡呆癥已經(jīng)成為嚴(yán)重的健康、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)問(wèn)題。由北京宣武醫(yī)院主導(dǎo)的一項(xiàng)最新大規(guī)模調(diào)查顯示, 在我國(guó)60歲以上人群中有約1000萬(wàn)AD患者, 占比約為4% (Jia et al., 2020)。關(guān)于空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)的研究成果, 將幫助我們從腦認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的角度, 理解老齡化與相關(guān)腦疾病的底層神經(jīng)機(jī)制, 幫助我們更好地開發(fā)新的診斷和干預(yù)策略, 以阻斷或減緩疾病的發(fā)展, 推遲并降低發(fā)病率。目前, 針對(duì)AD的神經(jīng)調(diào)控研究還相對(duì)比較初步, 且多采用TMS、tDCS等無(wú)創(chuàng)調(diào)控技術(shù)。這些技術(shù)在研究腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制中, 尤其是以深部腦結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)腦區(qū)時(shí), 具有很大的局限性。因此, 本項(xiàng)目選用更為直接、精準(zhǔn)的直接電刺激技術(shù), 探索特定腦結(jié)構(gòu)對(duì)導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制。雖然, 該神經(jīng)調(diào)控研究在癲癇患者中進(jìn)行, 相關(guān)研究成果一方面將幫助我們理解導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制, 同時(shí)將為AD等空間導(dǎo)航損傷相關(guān)的腦疾病的干預(yù)和治療提供重要參考。

綜上所述, 本項(xiàng)目采用跨學(xué)科研究方法, 對(duì)空間導(dǎo)航的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)和調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究。研究成果將為我們理解空間導(dǎo)航的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制、影響因素, 以及腦認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)與行為之間的因果關(guān)系提供重要科學(xué)證據(jù); 同時(shí), 導(dǎo)航腦網(wǎng)絡(luò)模型及其調(diào)控機(jī)制為研究AD等認(rèn)知障礙腦疾病提供了新的重要的視角, 為早期診斷和精準(zhǔn)治療新方案的提出提供參考, 符合國(guó)家重大戰(zhàn)略需求。

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The functional brain network that supports human spatial navigation

KONG Xiang-Zhen1,2, ZHANG Fengxiang1, PU Yi3

(1Department of Psychology and Behavioral Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310028, China) (2Department of Psychiatry of Sir Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310058, China) (3Department of Neuroscience, Max Planck Institute for Empirical Aesthetics, Frankfurt am Main, 60322, Germany)

The system for representing space is one of the core knowledge systems in the human brain. Spatial navigation is emerging as a potential cost-effective cognitive biomarker to detect Alzheimer’s disease (AD) in the preclinical stages. Previous work has revealed multiple regions across the brain associated with human navigation. However, little is known about how these regions work together as a network (referred to as navigation network) to support flexible navigation behaviors. This work presents a conceptual framework for research on how the brain network supports human spatial navigation. Integrative approaches including behavioral testing, computational modeling of brain networks, and brain stimulation were proposed to apply. The results are expected to help elucidate the neural network mechanisms of flexible navigation behaviors in human, and also provide new insights into more efficient prevention and diagnosis of AD.

spatial navigation, brain networks, brain stimulation, neuronal basis, cognitive map

2022-08-19

*國(guó)家自然科學(xué)基金(32171031)和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(2021XZZX006)資助。

孔祥禎, E-mail: xiangzhen.kong@zju.edu.cn

B845.1