鄭文傲 綜述 柏 峰 審校

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,會(huì)導(dǎo)致以記憶為主的認(rèn)知功能障礙,行為改變并最終死亡,目前仍然缺乏有效的干預(yù)措施。AD在臨床前期就已出現(xiàn)病理改變,最終確診時(shí)腦組織已發(fā)生不可逆損傷,利用生物標(biāo)志物可以早期診斷并進(jìn)行干預(yù)[1],從而降低未來(lái)認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。AD的典型病理特征是淀粉樣斑塊形成和神經(jīng)纖維纏結(jié)及腦萎縮[2]。這些病理改變,特別是神經(jīng)纖維纏結(jié),在疾病早期便在嗅球和內(nèi)嗅皮層等與嗅覺(jué)處理相關(guān)的大腦區(qū)域發(fā)生[3]。嗅覺(jué)功能障礙是AD患者最早出現(xiàn)的癥狀之一,然而,大多數(shù)AD患者可能意識(shí)不到自己有嗅覺(jué)障礙,僅有6%的AD患者在早期察覺(jué)到嗅覺(jué)功能下降,而90%的患者在嗅覺(jué)測(cè)試中表現(xiàn)出明顯的損傷[4],嗅覺(jué)通路可能是AD病理最早受累的部位之一[5]。因此通過(guò)嗅覺(jué)功能測(cè)試評(píng)估患者的嗅覺(jué)狀況對(duì)于早期AD的診斷尤為重要。常用的嗅覺(jué)功能評(píng)估方法包括心理物理方法、電生理方法和神經(jīng)成像技術(shù)[6-7]。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技術(shù)是研究人類嗅覺(jué)系統(tǒng)功能和解剖的可靠工具。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)技術(shù)由于其無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性高、可全腦成像等優(yōu)點(diǎn),為AD的機(jī)制探索和臨床評(píng)估提供了關(guān)鍵的技術(shù)支持,具有重要的臨床價(jià)值。利用MRI可以無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)到嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)功能和結(jié)構(gòu)的改變,為AD的早期診斷提供幫助。

1 SCD患者嗅覺(jué)功能在神經(jīng)影像學(xué)中的研究

1.1 主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD)患者的fMRI研究嗅覺(jué)功能障礙是AD譜系患者最早出現(xiàn)的癥狀之一。早在SCD階段就已經(jīng)存在嗅覺(jué)功能障礙(尤其是嗅覺(jué)識(shí)別功能),并且隨著疾病的進(jìn)展而加重[8]。SCD被認(rèn)為可能是AD譜系患者的最早階段。與健康對(duì)照組相比,SCD患者的整體嗅覺(jué)功能如氣味辨別、氣味識(shí)別明顯降低[9]。SCD患者的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)和海馬體之間的連通性降低[10]、雙側(cè)尾狀核局部一致性增加、左右海馬體間功能連接性降低[11]。SCD患者的嗅覺(jué)功能障礙可能是由嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)與海馬體的連接被破壞所導(dǎo)致。海馬體負(fù)責(zé)編碼嗅覺(jué)信息和存儲(chǔ)嗅覺(jué)記憶[12],在嗅覺(jué)和認(rèn)知功能中可能具有潛在的中介作用。SCD患者的海馬體異常較其他嗅覺(jué)相關(guān)區(qū)域的異常更為明顯。內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)尤其是內(nèi)嗅皮層和經(jīng)內(nèi)嗅區(qū)的早期神經(jīng)病理學(xué)變化可能會(huì)破壞海馬體和新皮質(zhì)之間的連接,從而阻止高級(jí)嗅覺(jué)任務(wù),特別是氣味識(shí)別和氣味記憶的嗅覺(jué)信息流動(dòng)[13]。海馬體體積與氣味識(shí)別能力高度相關(guān),而內(nèi)嗅皮層的退化會(huì)影響海馬體的活動(dòng),進(jìn)而影響AD譜系患者的嗅覺(jué)功能。

1.2 SCD患者的sMRI研究SCD階段患者的大腦也發(fā)生了結(jié)構(gòu)性改變,并且隨著疾病的進(jìn)展而加重。SCD患者的雙側(cè)海馬體、雙側(cè)海馬旁、內(nèi)嗅皮層、右直回、左尾狀核和左殼核灰質(zhì)體積(grey matter volume, GMV)降低[11],左海馬體的GMV是唯一與氣味識(shí)別功能障礙和整體認(rèn)知完整性相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)變量,這也證明了海馬體在嗅覺(jué)和認(rèn)知功能之間的關(guān)系中具有潛在的介導(dǎo)作用。海馬體是次級(jí)嗅覺(jué)皮層的重要組成部分,負(fù)責(zé)編碼嗅覺(jué)信息和存儲(chǔ)嗅覺(jué)記憶,這對(duì)氣味識(shí)別能力至關(guān)重要。海馬體也是AD中最先改變的大腦區(qū)域之一,其異常的程度可能反映疾病的嚴(yán)重程度。另外,研究[14]表明,SCD患者的內(nèi)嗅皮層厚度與氣味識(shí)別功能測(cè)試中的較低分?jǐn)?shù)相關(guān),因此利用氣味識(shí)別功能或許可以跟蹤AD神經(jīng)病理學(xué)的進(jìn)展。研究[15]表明,嗅覺(jué)障礙與認(rèn)知功能下降更快以及梭狀回和顳中回(包括海馬體和內(nèi)嗅皮層)體積減小相關(guān)。這表明嗅覺(jué)障礙可能是后續(xù)認(rèn)知功能下降的預(yù)測(cè)因素,也是大腦神經(jīng)退行性變的指標(biāo),嗅覺(jué)功能受損或許可以作為AD高風(fēng)險(xiǎn)人群演變?yōu)檎J(rèn)知障礙和癡呆癥的重要預(yù)測(cè)因素。

2 輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment, MCI)患者嗅覺(jué)功能在神經(jīng)影像學(xué)中的研究

2.1 MCI患者的fMRI研究MCI被認(rèn)為是介于認(rèn)知正常和AD之間的一種中間過(guò)渡狀態(tài),是AD的早期階段。在這一階段,嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)早期可能會(huì)進(jìn)行功能代償,當(dāng)疾病進(jìn)展超過(guò)機(jī)體代償能力后,嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)會(huì)發(fā)生進(jìn)行性功能下降并伴隨大腦結(jié)構(gòu)的改變[3]。盡管在MCI階段也有嗅球和嗅束的體積萎縮,并且隨著疾病的進(jìn)展逐漸加重[16-17],但是中樞嗅覺(jué)系統(tǒng)障礙可能是AD譜系患者嗅覺(jué)功能障礙的主要原因[18]。有嗅覺(jué)功能障礙的AD高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行嗅覺(jué)任務(wù)時(shí),嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)如梨狀皮層、內(nèi)嗅皮層和海馬體等會(huì)發(fā)生過(guò)度激活,隨著疾病的進(jìn)展,這種過(guò)度激活導(dǎo)致嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變,主要累及內(nèi)嗅皮層和海馬體,導(dǎo)致內(nèi)嗅皮層變薄和海馬體體積減少[3]。因此,嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)功能變化可能比結(jié)構(gòu)變化更早地被檢測(cè)到。臨床中常用神經(jīng)心理測(cè)試對(duì)AD高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早期篩查,然而,與神經(jīng)心理測(cè)試相比,嗅覺(jué)fMRI可以更早、更靈敏地檢測(cè)到AD和MCI患者的功能性神經(jīng)退行性病變,可能比氣味識(shí)別測(cè)試更敏感。MCI和AD患者的初級(jí)嗅覺(jué)皮層(primary olfactory cortex, POC)嗅覺(jué)fMRI激活體素?cái)?shù)量顯著下降,而POC體積下降相對(duì)緩慢[19],這也證明嗅覺(jué)fMRI可能比sMRI更敏感地檢測(cè)到AD譜系患者的嗅覺(jué)障礙。將神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試與神經(jīng)影像學(xué)結(jié)合評(píng)估嗅覺(jué)功能比單一的影像學(xué)檢查更敏感。研究[20]表明,POC、海馬體和腦島內(nèi)的氣味誘導(dǎo)血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)信號(hào)與賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別測(cè)試(university of pennsylvania smell identification test, UPSIT)評(píng)分高度相關(guān),可以用作氣味識(shí)別能力的評(píng)估,使用嗅覺(jué)fMRI與神經(jīng)心理測(cè)試相結(jié)合,可以更客觀評(píng)價(jià)MCI患者的嗅覺(jué)功能。

2.2 MCI患者的sMRI研究MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉尤其是海馬體體積下降可能是導(dǎo)致臨床前AD患者嗅覺(jué)功能障礙的重要原因之一。內(nèi)側(cè)顳葉主要介導(dǎo)情景記憶和嗅覺(jué)功能,而AD神經(jīng)退行性病變通常在該區(qū)域開(kāi)始[21]。神經(jīng)退行性病變破壞內(nèi)側(cè)顳葉尤其是海馬體的結(jié)構(gòu)和功能完整性,影響AD譜系患者的嗅覺(jué)功能和情景記憶功能。AD高風(fēng)險(xiǎn)人群(SCD和MCI)的嗅覺(jué)功能與情景記憶表現(xiàn)相關(guān)[14],這可能是由于二者在功能和結(jié)構(gòu)上的重疊。海馬體體積、右半球內(nèi)嗅皮層厚度與嗅覺(jué)表現(xiàn)有關(guān)[14],在MCI患者中,氣味識(shí)別缺陷與右下海馬體和左杏仁核體積相關(guān);在AD患者中,氣味識(shí)別缺陷與雙側(cè)下海馬體和左側(cè)杏仁核體積相關(guān)[22]。在彌散張量成像和sMRI中顯示[23],與認(rèn)知正常的對(duì)照組相比,MCI患者的海馬體、內(nèi)嗅皮層、顳葉內(nèi)側(cè)和胼胝體各向異性分?jǐn)?shù)較低,平均擴(kuò)散系數(shù)較高。因此,嗅覺(jué)功能障礙和海馬體體積減少可能作為診斷MCI的指標(biāo),預(yù)測(cè)MCI向AD的進(jìn)展情況。此外,研究[19]表明通過(guò)嗅覺(jué)fMRI與sMRI的海馬體體積測(cè)量和UPSIT多方面結(jié)合使用,可以提高AD高風(fēng)險(xiǎn)人群診斷的靈敏度和特異度,為評(píng)估AD高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)提供了潛在價(jià)值。

3 AD患者嗅覺(jué)功能在神經(jīng)影像學(xué)中的研究

3.1 AD患者嗅覺(jué)功能的fMRI研究盡管在正常衰老過(guò)程中也存在嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的激活減少[24],但是與健康對(duì)照組相比,AD患者的POC、海馬體和島葉的BOLD信號(hào)顯著降低。AD患者的嗅覺(jué)功能障礙,尤其是涉及氣味識(shí)別的高級(jí)嗅覺(jué)功能相關(guān)的缺陷,可能是由于AD病理?yè)p害初級(jí)和次級(jí)嗅覺(jué)區(qū)域以及新皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域所導(dǎo)致。研究[25-26]表明, AD患者的POC、海馬體和島葉BOLD信號(hào)激活減少,AD導(dǎo)致POC和次級(jí)嗅覺(jué)區(qū)域內(nèi)結(jié)構(gòu)完整性破壞和功能活動(dòng)降低。與健康的老年人和年輕成人相比,AD患者在氣味閾值(對(duì)應(yīng)更高的閾值)、氣味識(shí)別和氣味檢測(cè)性能方面明顯下降,在氣味檢測(cè)任務(wù)中,AD患者在POC的所有區(qū)域中與氣味檢測(cè)任務(wù)相關(guān)的信號(hào)變化都有所減少[27]。嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)實(shí)現(xiàn)最佳氣味感知依賴于擴(kuò)展嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)和其他大腦網(wǎng)絡(luò)之間的雙向信息傳遞[28],在嗅覺(jué)fMRI激活任務(wù)中顯示DMN的顯著抑制,表明嗅覺(jué)處理過(guò)程可能會(huì)招募認(rèn)知、注意力和記憶資源[29]。也有研究[18]報(bào)道AD相關(guān)的嗅覺(jué)功能障礙很可能是由于嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)與DMN之間連接中斷所造成的。此外,AD神經(jīng)退化也會(huì)導(dǎo)致嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)和其他多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)如突顯網(wǎng)絡(luò)和背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)之間的中斷。研究[30]顯示,通過(guò)關(guān)注嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的完整性而不是局部病理學(xué)和體積測(cè)量,結(jié)合嗅覺(jué)表現(xiàn)如UPSIT可以提高AD的早期檢測(cè)率。因此,AD患者嗅覺(jué)功能障礙可能與嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)與其他大腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的破壞有關(guān)。

3.2 AD患者嗅覺(jué)功能的sMRI研究在AD癡呆患者中,內(nèi)嗅皮層和海馬體表現(xiàn)出明顯萎縮。此外,隨著疾病的進(jìn)展,與臨床前AD患者相比,AD患者的其他部分GMV降低、前尾狀核GMV增加[11]。這可能是由于AD患者嗅覺(jué)障礙日益嚴(yán)重引起的功能性過(guò)度激活,患者在處理氣味信息時(shí)需要做出更大的努力來(lái)維持其正常的嗅覺(jué)感知,持續(xù)的功能性過(guò)度激活可能促進(jìn)神經(jīng)退行性病變,相關(guān)的神經(jīng)損傷累積可能導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)異常和認(rèn)知障礙。尾狀核的結(jié)構(gòu)和功能變化是研究AD譜系疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志物。雙側(cè)海馬體的GMV降低和右尾狀核的局部一致性增加與嗅覺(jué)識(shí)別功能障礙和整體認(rèn)知功能障礙有關(guān),它們對(duì)嗅覺(jué)識(shí)別和整體認(rèn)知功能之間的關(guān)系表現(xiàn)出部分介導(dǎo)作用[11]。此外,一項(xiàng)研究[14]表明,在AD患者中并沒(méi)有觀察到嗅覺(jué)與認(rèn)知和大腦成像數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián),這可能是由于嗅覺(jué)表現(xiàn)不再是評(píng)估AD患者尤其是晚期AD患者內(nèi)側(cè)顳葉功能和結(jié)構(gòu)的指標(biāo),因?yàn)樵贏D階段,神經(jīng)退行性病變已經(jīng)遍及整個(gè)大腦,除了嗅覺(jué)障礙外還有其他多種表現(xiàn)。

4 總結(jié)與展望

嗅覺(jué)系統(tǒng)作為AD最早出現(xiàn)臨床癥狀的系統(tǒng)之一,相關(guān)研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展。嗅覺(jué)功能障礙作為神經(jīng)退行性疾病的臨床標(biāo)志物,對(duì)于探討這些疾病的發(fā)生機(jī)制、診斷和鑒別診斷以及病情評(píng)估等方面具有重要臨床價(jià)值。目前對(duì)AD譜系患者尤其是臨床前AD階段嗅覺(jué)神經(jīng)影像學(xué)方面的研究相對(duì)欠缺,嗅覺(jué)功能障礙發(fā)生的確切機(jī)制尚不明確。嗅覺(jué)功能障礙作為AD譜系患者早期不可忽視的臨床癥狀之一,仍有很大的研究潛力。當(dāng)前臨床應(yīng)用的嗅覺(jué)評(píng)估方法因其對(duì)早期AD檢測(cè)的低特異性而受到限制,不能單獨(dú)使用。使用fMRI和sMRI與嗅覺(jué)心理物理方法聯(lián)合評(píng)估嗅覺(jué)功能在早期AD診斷中表現(xiàn)出很大的潛力。未來(lái)可以將MRI與神經(jīng)系統(tǒng)生化檢驗(yàn)、嗅覺(jué)心理物理測(cè)試、電生理檢查和其他神經(jīng)成像技術(shù)等多種檢查相結(jié)合,提高其在AD患者早期診斷中的敏感性和特異性,為疾病的早期干預(yù)提供依據(jù)。嗅覺(jué)刺激訓(xùn)練可能會(huì)對(duì)認(rèn)知功能的改善產(chǎn)生積極影響,未來(lái)可以將嗅覺(jué)MRI技術(shù)應(yīng)用到AD譜系患者的輔助治療和療效評(píng)估當(dāng)中,為AD譜系患者的治療提供新的思路。