吳鳳蘭，廖南盛，衛(wèi)家潤，劉家玲，何毅軒，陳月橋

1 廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001； 2 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是嚴重肝病的常見精神并發(fā)癥，以代謝紊亂為基礎，以不同程度神經精神異常為表現的臨床綜合征，是肝病惡化和死亡風險增加的標志［1］。根據HE患者認知功能障礙的嚴重程度，可將其分為顯性HE和隱匿性HE/輕微型HE［2］。目前對HE 的治療措施主要有促進氨代謝、護肝、抗感染、調節(jié)腸道菌群、維持水電解質平衡等，但療效欠佳［3］。中醫(yī)認為，HE 是由于肝腎虧虛、感受濕熱疫毒、飲食不節(jié)、勞逸失度等導致邪入心包，痰閉心竅發(fā)為本病，屬中醫(yī)學“神昏”“昏憒”“昏蒙”“譫妄”“暴不知人”“肝厥”等范疇［4］，腑氣不通，腦竅蒙蔽是其主要病機，病位在大腸、腦、肝［5］。結合氨中毒學說和腸源性內毒素學說等，中醫(yī)提出運用“通腑開竅”法治療HE，最具代表性的治療方法為中藥保留灌腸，其中大黃煎劑治療取得了良好的療效［6］。大黃煎劑由醋制大黃、烏梅組成，具有蕩滌腸胃、逐邪外出、增加腦部供氧的作用［7］。1 項薈萃分析表明，大黃煎劑保留灌腸治療HE，在提高有效率、降低血氨、改善肝功能、縮短清醒時間及數字連接實驗時間（number connection test，NCT）方 面 效 果顯著［3］。

1 肝-大腸-腦相通理論

大黃煎劑保留灌腸治療HE 是基于“肝-大腸-腦相通”理論提出的。肝與大腸相通，表現在肝主疏泄的生理功能上，肝主疏泄調節(jié)脾胃氣機升降，使得“清陽得升，濁陰得降”，大腸排出糟粕順暢，氣機和順。《醫(yī)學入門·臟腑》曰：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通，肺與膀胱相通，腎與三焦相通，腎與命門相通。此合一之妙也。”［8］李梴認為肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸，大腸病以平肝經為主。肝與大腦相通表現在病理、生理上，《靈樞·經脈》篇提到肝經上達于巔頂入腦，肝藏魂藏血，是腦主神明的功能體現，肝風內動可致中風即為表現［9］?！侗孀C奇聞》有“腦氣不足治在肝”的論述，認為肝腎同源于腦［10］。龍富立等［11］認為，津液為大腸與腦相通的樞紐，大腸經通過經別及經筋與腦相連，大腸傳導化物功能正常，能使元神得安。

廣西名中醫(yī)毛德文教授認為，五臟經脈只有肝經直接入腦，肝與腦關系密切，肝主藏血，充養(yǎng)腦竅，以發(fā)揮腦主元神的功能，肝藏魂是腦主元神的表現；大腸經的支脈、經別與經筋都入頭面部或腦，通過督脈與腦相連，大腸主津，腦竅的充盈需要津液濡養(yǎng)，腦為元神之腑，大腸傳導糟粕功能正常，能保證大腦的清靈空竅；肝主升清，調暢氣機，則大腸傳導糟粕功能正常，大腸生理功能正?？墒垢尾〔±碇畾獾靡皂樌懦?，體現了“肝寄腑于大腸”的理論。此外毛教授還曾提出肝衰竭“毒邪-毒濁”學說，針對肝衰竭后并發(fā)HE 的患者，提出“毒濁致病-通腑開竅”系列治療方案［12］，他認為HE“發(fā)于肝、釀于腸、損于腦”，大腸為該病發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，由此在毛德文教授的帶領下，根據“肝-大腸-腦”理論，團隊首先提出了“通腑開竅法”治療HE，其代表方劑為大黃煎劑。

2 大黃煎劑治療HE的機制

對于肝腦發(fā)病機制有多種學說：氨中毒學說、γ-氨基丁酸/苯二氮卓復合體學說、假性神經遞質學說、內毒素血癥學說等，其中氨中毒學說占主導地位。《2022 年歐洲肝病學會肝性腦病管理臨床指南》指出，HE分為A、B、C三型，都由急/慢性肝病引起，其主要發(fā)病原因為來自腸道的氨等有毒物質經過血液系統的體循環(huán)進入腦組織［13］。氨氣（ammonia，NH3）是一種氮和氫的化合物，氨在體內濃度過高，會對機體產生危害。氨主要在肝臟代謝，肝功能異常時會使機體血氨升高，通過血腦屏障進入腦組織，導致腦組織神經炎癥、神經遞質合成紊亂及中樞神經異常［14］，隨后發(fā)生HE 等一系列臨床癥狀，因此降低及清除體內血氨是治療HE 的重要原則。

大黃煎劑由大黃、烏梅組成，二者合用，能蕩滌胃腸，瀉下通腑，達到醒腦開竅的目的。大黃性寒味苦，歸大腸、肝、脾、胃、心包經，具有瀉下攻積、清熱瀉火、利濕退黃、涼血解毒、逐瘀通經等功效。藥理學研究發(fā)現，大黃的有效成分為蒽醌、鞣質、蒽醌苷類化合物，這些成分是多種致瀉活性物質，可被腸道細菌的活性酶成分裂解，增加腸道蠕動和腸道水分導致泄瀉［15］。烏梅味酸澀，歸肝、大腸、肺、脾經，具有澀腸止瀉、斂肺止咳、安蛔止痛、生津止渴等功效。現代藥理學研究表明，烏梅含有大量超氧化物歧化酶，能起到抗脂質過氧化、促進腸蠕動、收縮腸壁、保護腸黏膜、抗病原微生物的作用［16］。前期研究表明，大黃煎劑防治HE 的作用機制可能是：1）通過抑制腸道內細菌的生長繁殖，減少腸道內氨的生成；2）通過瀉下腸內物，減少氨氣及脂多糖等毒素在體內聚集及停留的時間；3）通過調節(jié)腸道內的pH 值，減少腸道對NH3的吸收；4）通過保護肝細胞線粒體的結構和功能，促進NH3的代謝［7］。肖志剛等［17］認為，其機制與改善肝功能，保護中樞神經系統相關。朱榮火等［18］通過網絡藥理學研究發(fā)現，大黃煎劑具有11 種活性成分，包括山柰酚、槲皮素、β谷甾醇、豆甾醇、蘆薈大黃素等主要核心成分，他們認為大黃煎劑通過其主要核心活性成分，起到瀉下、減少氧化應激、抗炎、清除自由基、抗腫瘤等作用，從而達到治療HE 的目的，以上作用機制也進一步表明了大黃煎劑保留灌腸治療HE 的科學性。傳統的灌腸方式具有灌腸時間不明確、灌腸接觸面積小、藥液在體內保留時間短的缺點，因此對大黃煎劑保留灌腸治療HE 技術規(guī)范進一步臨床優(yōu)化具有十分重要的臨床意義。

3 煎藥劑量、時間、溫度的選擇

劑量：1）大黃30 g，烏梅30 g，煮取100 mL或200 mL；2）大黃50 g，烏梅50 g，煮取100 mL 或200 mL。煎藥時間：1）煎煮15 min；2）煎煮20 min；3）煎煮30 min。灌腸溫度：1）37 ℃；2）37 ℃～40 ℃；3）40 ℃；4）39～41℃。邱華等［19］總結得出大黃煎劑治療HE 的最佳條件為：大黃30 g，烏梅30 g，煎煮200 mL，藥液保留時間為120 min，插管深度為30 cm，保留灌腸藥液溫度為40 ℃，但未提及藥物的煎煮時間。龍富立等［20］使用優(yōu)化的大黃煎劑保留灌腸技術，藥物煎煮以30 min 為最佳。

4 灌腸時間的選擇

大黃煎劑保留灌腸雖被廣泛運用于臨床，但其灌腸最佳時間尚未有相關文獻闡述?？偨Y得出以下時間選擇：1）睡前灌腸。研究表明，患者白天因活動及進食原因，導致藥液停留于腸內的時間短，夜間灌腸效果優(yōu)于白天灌腸，且差異有統計學意義［21］。張閣［22］研究表明，睡前30 min 灌腸能明顯延長藥物在腸道內的時間，提高臨床療效。2）根據患者活動時間選擇灌腸時間。選擇在患者準備休息時灌腸，減少了患者大小便機率，能使藥液更充分地發(fā)揮作用。3）根據臨床需要選擇灌腸時間。當患者出現輕微型HE 或臨床醫(yī)師察覺有HE前兆時，可適當給予灌腸，減少血漿氨濃度及腸內毒素，起到治療和預防HE 的目的。王曄等［23］認為，晨時與晚間灌腸均能延長藥液保留時間，取得較好的臨床療效。臨床可根據需要靈活選擇時間進行灌腸。

5 灌腸方式的選擇

盡管中藥保留灌腸被廣泛運用于臨床，但該方法仍具有較多弊端，如給藥淺、腸道清潔不足、腸管保留藥物量少、排便導致藥物保留時間短等，這使臨床療效大打折扣［24］。改變灌腸方式、擴大藥液接觸面積、延長藥物在體內停留的時間是臨床急需解決的問題。

近年來，越來越多的學者提出了結腸透析結合中藥保留灌腸的治療方案，彌補了單純中藥保留灌腸的缺點。結腸透析是根據彌散和滲透原理，利用結腸黏膜下層的毛細血管血液與透析液中離子濃度的不同，建立跨結腸黏膜不同溶質濃度梯度和滲透壓梯度，使血液循環(huán)中的高濃度毒素分子經跨結腸黏膜運動而進入透析液，同時把透析液中對人體有益的物質吸收入人體，經過反復更換中藥和透析循環(huán)，以達到清除內毒素、維持水、電解質、酸堿平衡的目的［25］。結腸透析可以充分清除體內未消化的殘渣、毒素，有利于機體充分吸收精微物質，與傳統中藥保留灌腸方法相比，加大了藥液與結腸黏膜的接觸面積，延長了藥物吸收時間。研究表明，中藥吸收和透析排泄作用效果均優(yōu)于單純中藥保留灌腸［26］。傳統中藥保留灌腸一般插入肛門20～30 cm，而中藥結腸透析深度可達腸腔55～60 cm，加大了透析液與腸腔接觸面積和保留時間，其療效明顯提高［27］。

隨著科學技術的進步，把結腸透析、中藥灌腸治療綜合起來，是中西醫(yī)結合治療方法的體現，透析后中藥灌腸更能延長中藥液與腸道的接觸時間，有利于中藥的充分吸收及藥效發(fā)揮［28］。

6 藥物加減的選擇

近年來，根據患者的臨床表現，在大黃煎劑的基礎上加減運用，也取得較好的臨床效果。王融冰等［29］運用復方大黃煎劑（大黃、芒硝、烏梅）高位灌腸治療HE，總有效率為88.16%，效果優(yōu)于乳果糖，差異具有統計學意義。周智恩等［30］在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯合大黃煎劑（醋大黃、烏梅、川厚樸）保留灌腸治療HE，顯著縮短了患者清醒時間和NCT 時間，降低了血氨水平，促進了肝功能恢復，提高了患者的生活質量。揚陽等［31］運用大黃合劑（大黃、烏梅、黃連）保留灌腸治療HE，能有效降低血氨、改善pH值、提高整體治療效果。

7 灌腸體位及頻次的選擇

針對于大黃煎劑灌腸的體位，臨床大多選擇左側臥位及右側臥位。何秀芳等［32］使用大黃煎劑防治經頸靜脈肝內門體分流術并發(fā)HE，在讓患者保持左側臥位的同時，還在患者臀部放置了高15 cm的枕頭，以使大黃煎劑溶液在腸道中保留更長的時間。張貴格［33］在灌腸結束拔出肛管時，用手將兩側臀部向肛門擠壓，以壓迫患者肛門括約肌，約5 min 后協助患者由左側臥位轉至右側臥位，取得良好的臨床療效。陳舒亭等［34］在灌腸時則選擇患者右側臥位的方式，也取得了較好的臨床效果。王芳等［35］經過對比得出在給HE 患者灌腸時，選擇左側臥位的灌腸效果比右側臥位好，差異具有統計學意義。這可能與人體解剖結構相關，人體乙狀結腸及直腸偏向人體左側，選擇左側臥位能更有利于灌腸液進入腸道，發(fā)揮最佳療效。對于灌腸頻次的選擇，大多數研究選擇每日1 次，具體可根據患者的接受程度及病情選擇合適的灌腸次數。

8 小結及展望

HE 發(fā)病率高，生存率低，是臨床治療的難點，晚期肝病患者出現HE后，第一年死亡率超過50%。目前西醫(yī)推薦乳果糖可作為HE 發(fā)作后的二級預防用藥，此外，利福昔明作為乳果糖輔助用藥，效果并不理想。中藥灌腸具有悠久的歷史，療效確切，具有“簡”“便”“效”“廉”的優(yōu)勢，并且改變了給藥方式、大幅度降低了患者費用，切合我國國情。