楊靜麗 王建輝

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014）

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病之一，嚴重患兒可遺留長期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1-2]。為快速有效干預(yù)新生兒高膽紅素血癥，避免膽紅素腦病的發(fā)生，2004年美國兒科學(xué)會（American Academy of Pediatrics，AAP） 制定了胎齡≥35周新生兒黃疸診療指南（以下簡稱“2004版AAP指南”）[3]。2014年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定了《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》（以下簡稱“2014版國內(nèi)共識”）[4]。2022年9月，AAP在總結(jié)過去18年循證證據(jù)的基礎(chǔ)上，第一次對2004版AAP指南進行了更新（以下簡稱“2022版 AAP指南”）[5]?，F(xiàn)就 2022版AAP指南中與新生兒黃疸診療相關(guān)的要點進行解讀，并與2004版AAP指南及2014版國內(nèi)共識做一對比。

1 高膽紅素血癥高危因素的評估及監(jiān)測

1.1 高危因素的評估

2022版AAP指南再次強調(diào)每個新生兒生后均應(yīng)進行高膽紅素血癥高危因素的評估，與2004版AAP指南不同的是，新的指南更簡單易實施，取消了主要、次要高危因素的分層，也較2014版國內(nèi)共識內(nèi)容更全面。2022版指南所列的高膽紅血癥高危因素包括：（1）較低胎齡（胎齡＜40周時，風(fēng)險隨胎齡的減少而逐漸升高）；（2）生后24 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸；（3）產(chǎn)科出院前膽紅素測量值[經(jīng)皮膽紅素 （transcutaneous bilirubinometry，TcB）/血清或血漿總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）]接近光療閾值；（4）明確的各種原因引起的新生兒溶血，或因膽紅素增長過快而考慮溶血可能[日齡≤24 h時，增加速度≥0.3 mg/(dL·h)；日齡＞24 h，增加速度≥0.2 mg/(dL·h)]；（5）產(chǎn)科出院前新生兒已接受光療；（6）父母或兄弟姐妹有光療或換血的既往史；（7）有遺傳性紅細胞疾?。ㄈ缙咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏癥）家族史；（8）純母乳喂養(yǎng)且攝入不足；（9）頭皮血腫或明顯瘀傷；（10）唐氏綜合征；（11）糖尿病母親分娩的巨大兒。

2022版AAP指南強調(diào)高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素的正確評估，如存在神經(jīng)毒性高危因素需降低光療閾值及升級治療的水平。2022版AAP指南取消了窒息、嗜睡、體溫不穩(wěn)定、酸中毒等情況，新增了生后24 h內(nèi)臨床狀況不平穩(wěn)，強調(diào)臨床醫(yī)生對病情判斷的靈活性及重要性。2022版AAP指南中高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素包括：（1）胎齡＜38周（胎齡越小風(fēng)險越高）；（2）白蛋白＜3.0 g/dL；（3）任何原因引起的溶血性疾?。ò庖咝匀苎约膊　⑵咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏癥或其他溶血性疾?。唬?）新生兒敗血癥；（5）生后24 h內(nèi)臨床狀況不平穩(wěn)。

1.2 高膽紅素血癥的監(jiān)測

TSB長期以來作為診斷高膽紅素血癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在高膽紅血癥的風(fēng)險評估、指導(dǎo)光療或換血干預(yù)決策中起著重要作用。TcB是無創(chuàng)檢測膽紅素的重要手段，實現(xiàn)了臨床膽紅素變化的無創(chuàng)動態(tài)監(jiān)測，但容易受膚色的影響。盡管如此，TcB與TSB之間仍有較好的相關(guān)性[6-7]，研究顯示當(dāng)TSB＜15 mg/dL時，兩者差值通常在3 mg/dL以內(nèi)[8]。使用TcB篩查可以篩選出需進一步完善TSB檢測的新生兒，以減少臨床不必要的采血。

膽紅素的視覺評估是通過臨床體格檢查觀察黃疸范圍來估計膽紅素的水平。2022版AAP指南指出，日齡≥3 d的足月新生兒黃疸干預(yù)閾值較高，視覺評估容易將需要治療的黃疸與輕度黃疸相鑒別[9-10]。然而，與白種人群相比，黃種人群的視覺評估與TcB或TSB存在差異的可能更大[11]，因此筆者建議國內(nèi)有條件的醫(yī)療機構(gòu)需對每位新生兒在7日齡前至少進行每日一次的TcB篩查，必要時完善TSB檢測。

同2004版AAP指南一致，所有新生兒在產(chǎn)科出院前建議每12 h進行一次膽紅素視覺評估，生后＜24 h出現(xiàn)肉眼可見黃疸的新生兒，應(yīng)盡快完善TSB或TcB。2022版AAP指南強調(diào)其他新生兒在出生后24～48 h或產(chǎn)科出院前應(yīng)進行至少一次TSB或TcB檢測。當(dāng)TcB超過光療閾值或在閾值3 mg/dL范圍內(nèi)，或≥15 mg/dL時，則建議完善TSB檢測。若有兩次及以上的TcB或TSB連續(xù)監(jiān)測，可通過膽紅素的升高速度來評估后續(xù)發(fā)生高膽紅素血癥的風(fēng)險[12]。如生后24 h內(nèi)，膽紅素升高≥0.3 mg/(dL·h)，或24 h內(nèi)升高≥0.2 mg/(dL·h)，則盡快完善直接抗球 蛋 白 試 驗 （direct antiglobulin test， DAT）檢測[13]。

2022版指南及2004版指南均建議如母乳喂養(yǎng)的新生兒生后3～4周或配方奶喂養(yǎng)的新生兒生后2周仍有黃疸，應(yīng)測量TSB及直接（或結(jié)合）膽紅素水平，以明確有無膽汁淤積。2022版AAP指南指出直接膽紅素和結(jié)合膽紅素的細微差別，直接膽紅素表示能和偶氮試劑直接反應(yīng)的膽紅素，包括結(jié)合膽紅素、大部分δ-膽紅素及少部分非結(jié)合膽紅素，并建議將直接膽紅素濃度＞1.0 mg/dL或結(jié)合膽紅素≥0.3 mg/dL定義為異常[14-15]。結(jié)合膽紅素大于TSB的20%已不再認為是診斷膽汁淤積的必備條件[14]。直接或結(jié)合膽紅素水平增高提示有病理性膽汁淤積的可能，需進一步完善相關(guān)檢查以明確病因，如膽道閉鎖、尿路感染、免疫性溶血性疾病、敗血癥及先天性代謝異常等。

2 高膽紅素血癥的干預(yù)

2022版AAP指南較2004版AAP指南、2014版國內(nèi)共識在干預(yù)治療的閾值方面存在明顯區(qū)別。新的指南在整理總結(jié)近18年有關(guān)光療的潛在危害及提高干預(yù)閾值安全性的新證據(jù)后，將光療及換血的干預(yù)閾值整體提高了一個安全的范圍，并且根據(jù)有無高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素將干預(yù)閾值進行了差異化設(shè)置，旨在安全地降低膽紅素腦病的風(fēng)險及不必要的干預(yù)[16]。同時，新的指南將不同胎齡的閾值劃分得更加詳細，更有利于精準(zhǔn)化治療。

2.1 光療

2.1.1 光療的時機 光療的主要目的是避免TSB進行性升高，減少換血治療風(fēng)險。新的證據(jù)顯示當(dāng)膽紅素濃度遠高于2004版AAP指南的換血閾值時，才有可能發(fā)生膽紅素腦病[17-18]。另外，越來越多的證據(jù)顯示光療可能有少見但嚴重的晚期不良反應(yīng)（如過敏、癲癇、癌癥等）[19-21]。因此，為避免過度光療，將光療閾值提高一個小的范圍是安全合理的，但需同時強調(diào)住院期間膽紅素篩查及出院后隨訪的重要性。

2022版AAP指南根據(jù)有無高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素、胎齡及生后時齡，繪制了新的光療閾值圖（圖1和圖2）。由于光療閾值是基于專家意見，并不是強有力的臨床證據(jù)，臨床醫(yī)生可根據(jù)患兒具體情況及臨床偏好選擇更低的光療閾值，以減少再入院的風(fēng)險，但需評估過度治療的風(fēng)險。如新生兒生后早期膽紅素上升速度過快，提示后期達到光療閾值可能性很高，因此在產(chǎn)科住院期間可選擇低于閾值的水平開始光療。

圖1 無高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素新生兒的光療閾值[5]

圖2 有高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素新生兒的光療閾值[5]

2.1.2 光療的選擇 光療的有效性取決于光療的強度及患兒暴露的表面積（雙面藍光）。標(biāo)準(zhǔn)光療的輻照度為8～10 μW/(cm2·nm)，強光療的輻照度≥30 μW/(cm2·nm)。當(dāng)達到 2022 版指南光療閾值（圖1和圖2）時，一般使用窄光譜LED藍光（波長約460～490 nm）的強光療，在最初24 h可使TSB下降30%～40%，較標(biāo)準(zhǔn)光療快2～5倍[22]。

2.1.3 光療的監(jiān)測 光療的臨床效果一般在干預(yù)后4～6 h內(nèi)顯現(xiàn)[23]。2004版AAP指南推薦光療后4～24 h復(fù)測TSB，2014版國內(nèi)共識推薦光療后6～12 h復(fù)測TSB，對于溶血癥或TSB接近換血閾值的患兒建議光療后4～6 h復(fù)測。2022版AAP指南建議光療患兒應(yīng)在開始光療后12 h內(nèi)復(fù)測TSB，具體的初始TSB測量時間及頻率應(yīng)根據(jù)新生兒的日齡、有無高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素、TSB值及變化趨勢由臨床醫(yī)生綜合判斷。選擇家庭光療的新生兒需每天測量TSB，如TSB持續(xù)升高且與光療閾值的差值逐漸縮小，或TSB高于光療閾值≥1 mg/dL，建議立即住院接受光療[24]。

2.1.4 停止光療 停止光療的決定應(yīng)充分權(quán)衡減少光療暴露、母嬰分離的獲益與發(fā)生高膽紅素血癥反彈（停止光療后72～96 h內(nèi)TSB再次達到光療閾值）的風(fēng)險。2022版AAP指南推薦當(dāng)TSB降低至光療閾值2 mg/dL以下可停止光療，如存在反彈危險因素（生后＜48 h開始光療、溶血性疾病、胎齡＜38周、光療停止時與光療閾值相比TSB較高、喂養(yǎng)不足及體重增長欠佳、有高膽紅素血癥及高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素等），可適當(dāng)延長光療時間[25]。

2.1.5 光療后的隨訪 光療后隨訪在既往的指南及共識中均未給出明確建議。2022版AAP指南表示光療后隨訪的時機取決于高膽紅素血癥反彈的風(fēng)險，具體隨訪時間見表1。2022版AAP指南推薦隨訪膽紅素可選擇測量TcB。

2.2 照護升級及換血療法

2.2.1 照護升級 2022版AAP指南提出照護升級的概念，它是指對膽紅素升高或迅速增加的新生兒需要進行重癥監(jiān)護，以減少換血治療風(fēng)險。照護升級的閾值比換血閾值低2 mg/dL，當(dāng)新生兒的TSB達到照護升級閾值時，應(yīng)立即升級照護級別，并盡快將患兒轉(zhuǎn)至能開展換血療法的新生兒重癥監(jiān)護病房[26]。

照護升級的患兒應(yīng)立即接受靜脈補液及強光療。2022版AAP指南建議溶血性疾病患兒靜脈輸注免疫球蛋白（0.5～1 g/kg）需更加謹慎。靜脈輸注免疫球蛋白可能無法預(yù)防Rh溶血病患兒的換血治療，對非Rh新生兒溶血?。ㄈ鏏BO溶血）的影響尚不明確，且有觀察性研究顯示靜脈輸注免疫球蛋白可能與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎有關(guān)，因此建議當(dāng)強光療后TSB升高或接近換血水平（2～3 mg/dL），且無換血條件時可考慮使用[16]。

在照護升級期間應(yīng)每2 h測量一次TSB，如TSB降至照護升級閾值以下，可考慮按常規(guī)光療處理。

2.2.2 換血療法 2022版AAP指南根據(jù)患兒有無高膽紅素血癥神經(jīng)毒性高危因素、胎齡及生后小時齡，制定了新的換血標(biāo)準(zhǔn)（圖3和圖4）。同時建議繼續(xù)將膽紅素/白蛋白比值（bilirubin to albumin ratio，B/A比值）作為換血決策的參考：如胎齡≥38周無神經(jīng)毒性高危因素的新生兒B/A比值達8.0，胎齡≥38周伴有至少1項神經(jīng)毒性高危因素或胎齡35～37周無神經(jīng)毒性高危因素的新生兒B/A比值達7.2，胎齡35～37周伴有至少1項神經(jīng)毒性高危因素的新生兒B/A比值達6.8。另外，2022版AAP指南強調(diào)如患兒有急性膽紅素腦病表現(xiàn)，應(yīng)立即進行換血療法。

圖3 無高膽紅血癥神經(jīng)毒性高危因素新生兒的換血閾值[5]

圖4 有高膽紅血癥神經(jīng)毒性高危因素新生兒的換血閾值[5]

當(dāng)TSB達到換血閾值時，應(yīng)立即進行換血準(zhǔn)備。如在準(zhǔn)備階段復(fù)查TSB低于換血閾值，且患兒無膽紅素腦病表現(xiàn)，則應(yīng)考慮推遲換血，繼續(xù)強光療及補液治療，每2 h復(fù)測TSB，直至低于照護升級閾值以下，將按常規(guī)光療處理。

換血療法推薦選擇濃縮的洗滌紅細胞與新鮮冰凍血漿混合至紅細胞比容約40%。換血治療清除膽紅素的功效與置換血漿中的白蛋白含量直接相關(guān)，當(dāng)紅細胞比容接近40%時，混合血中含有較高的白蛋白量，更有利于增加體內(nèi)膽紅素的清除[27]。

3 出院后的隨訪

與2004版AAP指南使用小時膽紅素列線圖來評估嚴重高膽紅素血癥發(fā)生風(fēng)險不同，2022版AAP指南建議使用膽紅素測值與光療閾值的差異來確定產(chǎn)科出院后隨訪計劃。生后12 h后考慮出院的新生兒，應(yīng)計算最接近出院時測量的膽紅素值與光療閾值之間的差異，根據(jù)圖5指導(dǎo)隨訪，而所有在生后12 h內(nèi)出院的新生兒均應(yīng)在生后24～48 h隨訪膽紅素。

圖5 產(chǎn)后住院期間未接受光療的新生兒出院后隨訪流程圖 [TcB]經(jīng)皮膽紅素；[TSB]血清或血漿總膽紅素。a通過臨床判斷及綜合決策確定4～24 h時間段內(nèi)何時復(fù)查膽紅素；b臨床判斷應(yīng)結(jié)合體格檢查、是否存在高膽紅素血癥高危因素及高膽紅血癥神經(jīng)毒性高危因素、喂養(yǎng)是否充足、體重變化及家庭支持情況而定。

4 小結(jié)與展望

相較于2004版AAP指南及2014版國內(nèi)共識，2022新版指南強調(diào)了對高膽紅血癥神經(jīng)毒性高危因素的評估及識別，細化了光療及換血閾值的胎齡分層，且整體提升了干預(yù)閾值。然而，這樣的更新對完善新生兒出院后隨訪制度提出了更高要求。另外，2022版AAP指南與2004版指南一樣，最大的弊端是缺乏對胎齡＜35周的新生兒提供治療建議，因此，在早產(chǎn)兒高膽紅素血癥管理中，仍需參考2014版國內(nèi)共識。同時，考慮到黃疸存在的人群種族差異性，積極開展基于國內(nèi)新生兒人群的新生兒黃疸臨床研究，并基于這些研究證據(jù)更新國內(nèi)指南，將為我國新生兒科醫(yī)師管理高膽紅素血癥提供更有針對性的參考。