張紫祎 肖萬祥 馬麗亞 曹靜如 趙曉麗 丁碧藍(lán)

（1.暨南大學(xué)附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院兒童保健科，廣東深圳 518100；2.深圳天使照護(hù)科技有限公司，廣東深圳 518100）

全球范圍內(nèi)早產(chǎn)兒發(fā)生率為5%～18%，我國早產(chǎn)兒的發(fā)生率為6%～7%[1-2]。隨著國內(nèi)圍產(chǎn)技術(shù)和新生兒救治水平日益提高，越來越多的極、超早產(chǎn)兒得以存活[3]，而這些高危早產(chǎn)兒是生長發(fā)育遲緩和神經(jīng)損傷的高危人群[4-5]。由于出院后隨訪體系、病歷信息化系統(tǒng)不完善等諸多因素的影響，我國目前缺乏前瞻性、大樣本、長時(shí)間追蹤早產(chǎn)兒生長發(fā)育的臨床研究，而對(duì)出院后早產(chǎn)兒進(jìn)行追蹤、隨訪，探討不同胎齡早產(chǎn)兒生長和發(fā)育水平，尋找發(fā)育遲緩的影響因素，對(duì)于實(shí)施早期、科學(xué)干預(yù)，提升早產(chǎn)兒生活質(zhì)量、改善人口素質(zhì)具有重要意義。本研究前瞻性收集早產(chǎn)兒隨訪數(shù)據(jù)，研究不同胎齡早產(chǎn)兒在校正18～24月齡的體格生長和神經(jīng)發(fā)育水平，并與足月兒對(duì)比，以指導(dǎo)早產(chǎn)兒出院后規(guī)范化管理，并為實(shí)施早產(chǎn)兒早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究利用暨南大學(xué)附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院互聯(lián)網(wǎng)+早產(chǎn)兒出院后隨訪系統(tǒng)[6]，按照《早產(chǎn)兒保健工作規(guī)范》[7]規(guī)定的隨訪內(nèi)容和要求對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行定期隨訪和早期發(fā)展促進(jìn)指導(dǎo)，前瞻性收集隨訪數(shù)據(jù)，建立隨訪電子數(shù)據(jù)庫。該隨訪系統(tǒng)已優(yōu)化整合在門診醫(yī)院信息系統(tǒng)中，在建立標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)化門診病歷和規(guī)范化醫(yī)囑的同時(shí)使早產(chǎn)兒隨訪門診醫(yī)生的診療行為同質(zhì)化。本研究選取該隨訪電子數(shù)據(jù)庫中2018年4月—2021年12月接受定期隨訪并有校正18～24月齡完整資料的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，同時(shí)以在該院兒童保健門診隨訪的18～24月齡足月兒作為對(duì)照。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）早產(chǎn)兒：胎齡＜37周，校正18～24月齡同時(shí)具備體格測量和神經(jīng)發(fā)育評(píng)估的資料；（2）足月兒：胎齡≥37周，同時(shí)具備體格測量和神經(jīng)發(fā)育評(píng)估的資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性中樞神經(jīng)發(fā)育異常、先天性遺傳代謝性疾病、染色體疾病、重度窒息、嚴(yán)重顱內(nèi)出血、膽紅素腦病和腦積水。最終有484例早產(chǎn)兒和219例足月兒納入本研究。

按胎齡分為超早產(chǎn)兒（＜28周）、極早產(chǎn)兒（28～31+6周）、中期早產(chǎn)兒（32～33+6周）、晚期早產(chǎn)兒（34～36+6周）、足月兒（37～41+6周）。根據(jù)胎齡和出生體重將早產(chǎn)兒分為不同宮內(nèi)生長狀態(tài)：小于胎齡兒 （small for gestational age infant，SGA）：指出生體重小于同胎齡平均體重的第10百分位；適于胎齡兒（appropriate for gestational age infant，AGA）：指出生體重在同胎齡平均出生體重的第10百分位～第90百分位；大于胎齡兒（large for gestational age infant，LGA）：指出生體重大于同胎齡平均體重的第90百分位[1]。

本研究已獲暨南大學(xué)附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（LLSC-2021-04-02-02）。

1.2 體格測量

體格測量方法參照《兒童保健學(xué)》[8]，由培訓(xùn)過的醫(yī)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行，使用統(tǒng)一校準(zhǔn)的嬰兒量床（2周歲以下）和卷尺測量，身長、頭圍數(shù)值精確到0.1 cm，體重?cái)?shù)值精確到0.01 kg。體格發(fā)育使用Z值評(píng)價(jià)，選用世界衛(wèi)生組織（2006年版）曲線[9]作為參考標(biāo)準(zhǔn)，采用WHO Anthro軟件（世界衛(wèi)生組織，v3.2.2）計(jì)算2歲以下兒童年齡別身長Z值（length for age Z score，LAZ）、年齡別體重Z值（weight for age Z score，WAZ）和年齡別頭圍Z值（head circumference for age Z score，HCZ）。Z值=（兒童體格測量值-參考標(biāo)準(zhǔn)中位數(shù)）/參考標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)差。

根據(jù)校正18～24月齡時(shí)的體格生長測量數(shù)據(jù)，比較各組低體重和生長遲緩發(fā)生率。低體重指體重小于同性別同校正月齡第3百分位或均值-2標(biāo)準(zhǔn)差，生長遲緩指身長小于同性別同校正月齡第3百分位或均值-2標(biāo)準(zhǔn)差[8]。

1.3 神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估

采用我國自主研發(fā)的兒童神經(jīng)心理行為檢查量表（簡稱兒心量表）2016版[10]對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估。由接受過專業(yè)培訓(xùn)，并獲得施測資格證書的醫(yī)務(wù)人員一對(duì)一施測。兒心量表（2016版）可評(píng)估受試者在大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語言及社會(huì)行為五大能區(qū)的發(fā)育程度。

根據(jù)校正18～24月齡時(shí)的兒心量表（2016版）發(fā)育評(píng)估結(jié)果，比較各組全面發(fā)育遲緩（global developmemtal delay，GDD）發(fā)生率。GDD指對(duì)小于5歲兒童，采用標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)育量表進(jìn)行評(píng)估，在＞2個(gè)能區(qū)沒有達(dá)到預(yù)期的發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)育商（developmental quotient，DQ）得分低于70分[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni法調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序資料的線性關(guān)系采用線性卡方趨勢(shì)性檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入484例早產(chǎn)兒及219例足月兒，共703例。早產(chǎn)兒組胎齡（34.4±2.1）周，范圍26～36+6周。足月兒組胎齡（39.1±1.2）周，范圍37～41+6周。研究對(duì)象的一般情況見表1。

表1 研究對(duì)象的一般情況

表1（續(xù)）

2.2 不同胎齡組體格生長情況

將所有研究對(duì)象根據(jù)胎齡進(jìn)行分組比較，結(jié)果顯示：不同胎齡組WAZ差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同胎齡組間LAZ的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中中期早產(chǎn)兒組LAZ高于足月兒組（P=0.038）；不同胎齡組間HCZ的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中極早產(chǎn)兒組HCZ低于中期早產(chǎn)兒組（P=0.018）。見表2。

表2 不同胎齡組校正18～24月齡體格生長指標(biāo)的比較

484例早產(chǎn)兒中符合低體重和生長遲緩診斷的分別為11例（2.3%）、10例（2.1%）。不同胎齡各組低體重和生長遲緩發(fā)生率見表2，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 不同胎齡組神經(jīng)心理發(fā)育情況

將所有研究對(duì)象根據(jù)胎齡進(jìn)行分組比較，結(jié)果顯示不同胎齡組總DQ及各能區(qū)DQ的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）：各早產(chǎn)兒組總DQ均低于足月兒組（P＜0.05）；除社會(huì)行為能區(qū)外，超早產(chǎn)兒組和極早產(chǎn)兒組其余各能區(qū)DQ均低于足月兒組（P＜0.05）；各胎齡組大運(yùn)動(dòng)發(fā)育均為優(yōu)勢(shì)能區(qū)，而語言、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、社會(huì)行為能區(qū)相對(duì)較弱，特別是社會(huì)行為能區(qū)在足月兒和早產(chǎn)兒各組均較弱，超早產(chǎn)兒組的語言和社會(huì)行為能區(qū)DQ中位數(shù)均低于70分。見表3。

表3 不同胎齡組校正18～24月齡神經(jīng)心理發(fā)育指標(biāo)的比較

484例早產(chǎn)兒中符合GDD診斷的共42例（8.7%），其中胎齡＜32周早產(chǎn)兒共10例，GDD發(fā)生率為16.7%（10/60），與足月兒6.4%（14/219）相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.323，P=0.012）；胎齡＜34周早產(chǎn)兒的GDD發(fā)生率為11.7%（17/145），與足月兒相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.074）。線性卡方趨勢(shì)性檢驗(yàn)顯示，GDD發(fā)生率有隨著胎齡減小而升高的趨勢(shì)（P=0.026），見表3。

3 討論

目前普遍認(rèn)為早產(chǎn)兒追趕生長的最佳時(shí)期為出生后第1年，大部分早產(chǎn)兒能在2年內(nèi)追趕上同齡的嬰幼兒。《早產(chǎn)兒保健工作規(guī)范》[7]建議評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒生長發(fā)育時(shí)使用校正年齡至24月齡，胎齡小于28周的早產(chǎn)兒，可校正至36月齡。本研究結(jié)果顯示，與同齡足月兒相比，各組早產(chǎn)兒在校正18～24月齡時(shí)的體格生長指標(biāo)均無落后，中期早產(chǎn)兒組LAZ甚至高于足月兒組，各組低體重和生長遲緩發(fā)生率無顯著差異，表明在現(xiàn)有管理模式下，早產(chǎn)兒的體格生長指標(biāo)可在校正18～24月齡時(shí)追趕上同齡足月兒水平，部分早產(chǎn)兒的身長指標(biāo)甚至優(yōu)于足月兒。劉楊等[12]對(duì)成都地區(qū)的早產(chǎn)兒隨訪研究表明，校正24月齡時(shí)低危早產(chǎn)兒組各生長指標(biāo)與非早產(chǎn)兒組無明顯差異，但高危早產(chǎn)兒（胎齡＜34周）的WAZ、HAZ顯著低于低危早產(chǎn)兒組和非早產(chǎn)兒組，本研究與之略有差異，可能與樣本量、分組設(shè)置、新生兒期治療方式及出院后隨訪模式等因素有關(guān)。深圳地區(qū)楊玉蘭等[13]研究結(jié)果提示，在校正18、24月齡時(shí)，胎齡28周以上各期早產(chǎn)兒生長指標(biāo)無顯著差異，唯超早產(chǎn)兒組各生長指標(biāo)均落后于其他各組早產(chǎn)兒。本研究中超早產(chǎn)兒組各生長指標(biāo)與其他各組無顯著差異，不除外與本研究超早產(chǎn)兒組樣本量較少有關(guān)?？傊隗w格生長方面，除高?；蛘叱绠a(chǎn)兒的指標(biāo)各地報(bào)道尚未一致，需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)外，國內(nèi)各地區(qū)在低?；蛱g28周以上早產(chǎn)兒的管理方面已無明顯差異。

在神經(jīng)心理發(fā)育方面，本研究顯示校正18～24月齡時(shí)各早產(chǎn)兒組總DQ均低于同齡足月兒水平，其中，超早產(chǎn)兒組和極早產(chǎn)兒組除社會(huì)行為能區(qū)外，其他各能區(qū)DQ均低于足月兒組，提示早產(chǎn)兒在校正18～24月齡時(shí)的神經(jīng)發(fā)育水平尚未追趕上同齡足月兒水平，特別是胎齡＜32周的早產(chǎn)兒。這與曹云[14]對(duì)國內(nèi)外文獻(xiàn)研究結(jié)果大致相同。楊玉蘭等[13]的結(jié)果也提示，超早產(chǎn)兒組運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育指數(shù)均低于其他各早產(chǎn)兒組，但該研究缺乏足月兒對(duì)照。閆淑媛等[15]的研究表明，各胎齡組早產(chǎn)兒在24月齡時(shí)的未校正運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)與同齡足月兒無顯著差別，但智力發(fā)育指數(shù)均落后于足月兒，本研究與之略有差異，但該研究中胎齡＜32周早產(chǎn)兒僅有14例，可能會(huì)影響最終結(jié)果。早產(chǎn)兒胎齡越小，越易遭受因營養(yǎng)、環(huán)境、疾病等阻礙大腦發(fā)育的不良因素。從胚胎3個(gè)月至生后2年是腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，早產(chǎn)兒如果錯(cuò)過該時(shí)期，將影響其后期神經(jīng)心理發(fā)育[16]。有研究指出，早產(chǎn)兒即使校正與足月兒相同月齡，在腦的功能與形態(tài)上仍存在顯著的差距[17]，這可能是造成早產(chǎn)兒功能發(fā)育水平落后于同齡足月兒的生理因素之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是早產(chǎn)兒還是足月兒，大運(yùn)動(dòng)能區(qū)均為優(yōu)勢(shì)能區(qū)，而語言、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、社會(huì)行為能區(qū)相對(duì)較弱，存在各能區(qū)發(fā)育水平不均衡現(xiàn)象。王艷娟等[18]的研究結(jié)果也提示，早產(chǎn)與低出生體重兒在神經(jīng)心理發(fā)育過程中常出現(xiàn)語言、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力及社交和生活自理能力落后的問題。本研究中足月兒社會(huì)行為能區(qū)與早產(chǎn)兒相比并無優(yōu)勢(shì)，提示近年來我國嬰幼兒在社會(huì)交往和生活自理能力方面普遍存在發(fā)育較弱的現(xiàn)象，不除外與近兩年疫情原因?qū)е聥胗變荷鐣?huì)活動(dòng)減少有關(guān)。

本研究中總體早產(chǎn)兒的GDD發(fā)生率為8.7%，其中胎齡＜32周早產(chǎn)兒GDD發(fā)生率為16.7%，顯著高于足月兒（6.4%），早產(chǎn)兒的GDD發(fā)生率與胎齡呈線性趨勢(shì)關(guān)系。周鳳娟等[19]研究顯示，與足月兒相比，胎齡與神經(jīng)發(fā)育遲緩發(fā)生率呈現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系，本研究結(jié)果與之一致。唐亮等[20]的研究結(jié)果也提示早期早產(chǎn)兒（胎齡28～33+6周）在適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能區(qū)的發(fā)育商均落后于早期足月兒和完全足月兒，本研究結(jié)果與之相似。Pierrat等[21]研究也提示胎齡為 24～26 周、27～31周、32～34周的早產(chǎn)兒存在發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)分別為50.2%、40.7%、36.2%。因此，對(duì)超、極早產(chǎn)兒出院后應(yīng)特別重視神經(jīng)發(fā)育監(jiān)測并加強(qiáng)早期干預(yù)。

本研究的優(yōu)勢(shì)包括：（1）為前瞻性研究，數(shù)據(jù)真實(shí)、客觀；（2）采用標(biāo)準(zhǔn)化電子隨訪系統(tǒng)，保證不同醫(yī)生診療行為的同質(zhì)化；（3）總體樣本量相對(duì)較大；（4）有足月兒數(shù)據(jù)做對(duì)照。不足之處：（1）胎齡32周以下特別是超早產(chǎn)兒樣本量較少，可能會(huì)影響這部分人群的研究結(jié)果，今后將進(jìn)一步增加該組早產(chǎn)兒的數(shù)量；（2）樣本來自單中心，可能存在一定程度的選擇偏倚，今后將收集多中心數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究顯示，早產(chǎn)兒在校正18～24月齡時(shí)體格生長指標(biāo)可完成追趕，但神經(jīng)發(fā)育水平落后于足月兒，胎齡＜32周早產(chǎn)兒GDD發(fā)生率高于足月兒。本研究提示，在評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒體格生長時(shí)可適當(dāng)縮短至校正18～24月齡之內(nèi)，但評(píng)價(jià)神經(jīng)發(fā)育時(shí)建議延長至24月齡之后。另外，應(yīng)特別關(guān)注胎齡＜32周早產(chǎn)兒及超、極低出生體重兒的院內(nèi)外管理，加強(qiáng)早期干預(yù)，定期進(jìn)行神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。