楊旻 汪吉梅

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科，上海 200011）

Apgar評(píng)分是最早由Virginia Apgar提出的用來(lái)評(píng)價(jià)新生兒出生時(shí)窒息程度的指標(biāo)[1]。新生兒窒息是新生兒死亡的重要原因之一，也是造成腦性癱瘓及智力障礙的主要原因之一。瀕死兒是指成功復(fù)蘇的出生時(shí)因窒息處于死亡邊緣即“正在死亡”的新生兒[2]，亦稱“近死產(chǎn)兒”[3]。瀕死兒是窒息死亡的主要人群，國(guó)外定義為Apgar評(píng)分1 min 0分后續(xù)復(fù)蘇成功者[2]。因?yàn)闉l死兒出生時(shí)可完全無(wú)心跳或僅有幾次心跳，經(jīng)過有效復(fù)蘇后，至1 min甚至5 min或更久才能恢復(fù)緩慢心跳，此時(shí)Apgar評(píng)分可能得分，從心跳停止到真正死亡大約經(jīng)歷5～8 min[4]，即通常所說(shuō)的Apgar 0～1分兒。故國(guó)內(nèi)定義瀕死兒為1 min Apgar評(píng)分0～1分后續(xù)復(fù)蘇成功者[5-6]。1976年國(guó)際首次報(bào)道關(guān)于瀕死兒的研究[7]。該研究納入48個(gè)重度窒息患兒，其中15個(gè)瀕死兒，該隊(duì)列重度窒息患兒病死率為52%（25/48），瀕死兒病死率為53%（8/15）。

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)的進(jìn)步，同時(shí)新生兒復(fù)蘇培訓(xùn)的普及和復(fù)蘇水平不斷提高，新生兒窒息的病死率逐漸下降。但重度窒息，尤其是瀕死兒是窒息死亡的主要人群，其搶救越來(lái)越受到人們的關(guān)注。瀕死兒出生時(shí)往往搶救極其困難，病死率極高，可導(dǎo)致缺血缺氧性腦病、顱內(nèi)出血等，進(jìn)而導(dǎo)致腦性癱瘓、癲癇等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[8-9]。

國(guó)內(nèi)胎齡小于28周的瀕死兒由于其嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，很多家長(zhǎng)最終選擇放棄搶救，而胎齡≥28周的瀕死兒成為國(guó)內(nèi)復(fù)蘇搶救的主要人群，故加強(qiáng)對(duì)胎齡≥28周瀕死兒的識(shí)別及復(fù)蘇搶救工作，減少其死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)降低新生兒病死率及改善預(yù)后具有重要意義。大部分國(guó)內(nèi)外瀕死兒研究是關(guān)于其預(yù)后，特別是神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥及復(fù)蘇效果[2，8]，而對(duì)于引起瀕死兒發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。2010—2013年南方醫(yī)科大學(xué)一項(xiàng)關(guān)于38例瀕死兒的研究表明，產(chǎn)前的高危因素包括胎盤早剝、早產(chǎn)、先天畸形、羊水Ⅲ度污染、臍帶異常、分娩困難、胎膜早破、前置胎盤、宮內(nèi)感染等[5]。目前國(guó)內(nèi)引起瀕死兒發(fā)生的圍生期危險(xiǎn)因素尚不明確。本研究以胎齡≥28周的單胎瀕死兒為研究對(duì)象，探討單胎瀕死兒發(fā)生的圍生期危險(xiǎn)因素，為臨床上單胎瀕死兒的診治和預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

瀕死組納入標(biāo)準(zhǔn)：2006年1月—2015年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院出生、胎齡≥28周、1 min Apgar評(píng)分0～1分、后續(xù)成功復(fù)蘇的單胎新生兒。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：以瀕死兒為病例組（瀕死組），采用隨機(jī)數(shù)字表在病案系統(tǒng)里根據(jù)與瀕死組相鄰的住院號(hào)，按1∶4比例隨機(jī)選取616例同期出生的單胎非瀕死兒（1 min Apgar評(píng)分＞1分）作為對(duì)照組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除母親有精神疾患、智力障礙、重大器質(zhì)性疾病、吸煙史、酗酒史的新生兒。

1.2 研究方法

以復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院作為研究現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究。比較瀕死組和對(duì)照組母親臨床特征、新生兒臨床特征、產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)危險(xiǎn)因素，采用多因素logistic回歸法進(jìn)行瀕死兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析。

本研究已獲復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（2019-92）。

1.3 數(shù)據(jù)采集

從產(chǎn)科和新生兒科病案系統(tǒng)中采集圍生期人口學(xué)指標(biāo)。從新生兒母親病例中采集母親妊娠年齡、是否初產(chǎn)婦、常住人口、不良孕產(chǎn)史、產(chǎn)前發(fā)熱、上胎畸形史、既往死胎史、胎膜早破、羊水Ⅲ度污染、胎盤早剝、前置胎盤、球拍狀胎盤、臍帶脫垂、臍帶扭轉(zhuǎn)、母親妊娠期疾?。ㄈ焉锾悄虿?、重度子癇前期、妊娠甲狀腺疾病）、產(chǎn)前胎心監(jiān)護(hù)、產(chǎn)前胎動(dòng)及麻醉方式等。從新生兒病例中采集胎齡、出生體重、性別、出生方式、Apgar評(píng)分（1 min、5 min、10 min），以及是否為試管嬰兒、小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）、大于胎齡兒、臀位、新生兒失血性休克、臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失、胎兒水腫、畸形等。

1.4 定義和分類

（1）不良孕產(chǎn)史包括之前懷孕期間有胚胎停育、胎兒畸形、死胎、死產(chǎn)、產(chǎn)后大出血等病史。（2）根據(jù)產(chǎn)婦居住地情況分為常住人口和流動(dòng)人口。（3）重度子癇前期、前置胎盤、胎盤早剝、胎膜早破的診斷根據(jù)文獻(xiàn)[10-13]。（4）妊娠糖尿病的診斷根據(jù)《妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南（草案）》[14]。（5）妊娠高血壓：定義為妊娠期收縮壓高于140 mmHg和/或舒張壓高于90 mmHg[15]。（6）SGA：定義為出生體重小于同胎齡同性別平均體重第10百分位數(shù)，或低于同胎齡同性別平均體重2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒[16]。（7）產(chǎn)前胎心監(jiān)護(hù)異常：定義為美國(guó)兒童健康與人類發(fā)展研究院更新的電子胎心監(jiān)護(hù)結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)中分類Ⅲ的胎心監(jiān)護(hù)圖形[17]。（8）產(chǎn)前胎動(dòng)減少：自測(cè)或B超監(jiān)測(cè)，若胎動(dòng)計(jì)數(shù)＜10次/12 h，提示胎動(dòng)減少[18]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[P50（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率（%）或千分率（‰）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)（含校正χ2檢驗(yàn)）或Fisher確切概率法。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行自變量間共線性分析，若方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）＜5表示各自變量間無(wú)明顯共線性。采用多因素logistic回歸分析探討瀕死兒發(fā)生的圍生期危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般情況

2006年1月—2015年12月我院共分娩胎齡≥28周單胎新生兒102 341例，其中單胎瀕死兒154例，單胎兒中瀕死兒發(fā)生率為1.50‰。154例單胎瀕死兒中，46例轉(zhuǎn)兒科?？漆t(yī)院（其中1例死亡），剩余在我院救治的108例瀕死兒中，28例死亡，76例存活，4例自動(dòng)出院后死亡。單胎瀕死兒病死率為21.4%（33/154）。

2.2 瀕死組和對(duì)照組母親人口學(xué)特征和臨床特征的比較

瀕死組和對(duì)照組母親人口學(xué)特征和臨床特征的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 瀕死組和對(duì)照組母親人口學(xué)特征和臨床特征的比較

2.3 瀕死組和對(duì)照組新生兒人口學(xué)特征和臨床特征的比較

瀕死組胎齡和出生體重均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；瀕死組Apgar評(píng)分（1 min、5 min、10 min）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其余指標(biāo)的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 瀕死組和對(duì)照組新生兒人口學(xué)特征和臨床特征的比較

2.4 瀕死兒發(fā)生的產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)危險(xiǎn)因素的單因素分析

瀕死組胎兒水腫、臍帶脫垂、羊水Ⅲ度污染、胎盤早剝、臀位、重度子癇前期、母親產(chǎn)時(shí)全身麻醉（簡(jiǎn)稱全麻）、產(chǎn)前胎心監(jiān)護(hù)異常和產(chǎn)前胎動(dòng)減少的發(fā)生比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組其他產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)指標(biāo)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 瀕死兒發(fā)生的產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)危險(xiǎn)因素的單因素分析 [n（%）]

2.5 瀕死兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

以表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（“胎兒水腫”和“臍帶脫垂”兩項(xiàng)對(duì)照組無(wú)病例，故這兩個(gè)變量未納入）及胎齡、出生體重為自變量（賦值見表4），以瀕死兒的發(fā)生為因變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），采用多因素logistic回歸分析探討瀕死兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素。共線性分析顯示各自變量間無(wú)明顯共線性（VIF＜5）。多因素分析結(jié)果顯示，母親產(chǎn)時(shí)全麻、產(chǎn)前胎動(dòng)減少、胎盤早剝、羊水Ⅲ度污染、產(chǎn)前胎心監(jiān)護(hù)異常、臀位是瀕死兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），胎齡較大是保護(hù)性因素（P＜0.05），見表5。

表4 多因素分析中各自變量賦值

表5 瀕死兒圍生期危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

國(guó)外研究中納入胎齡＞24周瀕死兒，其發(fā)生率為 0.4‰～0.8‰[19-21]，病死率為 28%～57%，14%～60%瀕死兒存在神經(jīng)系統(tǒng)損害[3，19-20]，部分可引起多器官功能衰竭。本研究中單胎胎齡≥28周單胎瀕死兒154例，瀕死兒發(fā)生率為1.50‰，明顯高于國(guó)外的瀕死兒發(fā)生率[19-21]；瀕死兒的病死率為21.4%，略低于國(guó)外水平[19-20]。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，以下情況與瀕死兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)：胎兒水腫、臍帶脫垂、羊水Ⅲ度污染、胎盤早剝、臀位、重度子癇前期、母親產(chǎn)時(shí)全麻、產(chǎn)前胎心監(jiān)護(hù)異常、產(chǎn)前胎動(dòng)減少。本研究中瀕死組母親產(chǎn)時(shí)全麻的比例為7.8%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組（0.3%）；多因素分析顯示母親產(chǎn)時(shí)全麻是導(dǎo)致瀕死兒發(fā)生的重要因素。Huang等[22]證實(shí)，與神經(jīng)軸向麻醉相比，子癇前期婦女剖宮產(chǎn)全身麻醉與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。接受全身麻醉的子癇前期婦女與接受神經(jīng)軸向麻醉的婦女相比，兒茶酚胺的血漿濃度升高。母親血漿兒茶酚胺的增加不僅損害母親的健康，還會(huì)引起子宮胎盤血管收縮，對(duì)胎兒產(chǎn)生不利影響。一項(xiàng)納入39 321例活產(chǎn)嬰兒的國(guó)際多中心的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，全麻藥使用組發(fā)生新生兒嚴(yán)重代謝性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)是非全麻組的8.04倍，全麻藥的使用是導(dǎo)致新生兒嚴(yán)重代謝性酸中毒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。

本研究多因素分析顯示，胎盤早剝可增加瀕死兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=15.641）。隨著產(chǎn)婦年齡、體重指數(shù)的增加，以及輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，胎盤早剝的發(fā)生率越來(lái)越高[24]。既往研究表明，胎盤早剝是死胎、瀕死兒、圍生期新生兒死亡的主要危險(xiǎn)因素[24-26]。與胎盤早剝相關(guān)的新生兒高病死率與早產(chǎn)、低出生體重和胎兒窘迫有關(guān)[26]。同時(shí)，胎盤早剝是妊娠創(chuàng)傷的一種并發(fā)癥，其機(jī)制與損傷直接相關(guān)。剪切作用會(huì)破壞胎盤與蛻膜的附著[27]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)建議在有子宮收縮或壓痛、胎兒心率模式不穩(wěn)定、陰道出血、羊膜破裂或母體嚴(yán)重?fù)p傷的情況下，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行胎心監(jiān)護(hù)[28]。故對(duì)發(fā)生胎盤早剝的患兒臨床上應(yīng)高度重視，做好持續(xù)胎心監(jiān)護(hù)及新生兒復(fù)蘇搶救準(zhǔn)備。

本研究中瀕死組產(chǎn)前胎心監(jiān)護(hù)異常率明顯高于對(duì)照組（18.8% vs 2.4%）。多因素分析發(fā)現(xiàn)，胎心監(jiān)護(hù)異常是瀕死兒發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，這和美國(guó)孟菲斯田納西大學(xué)的研究結(jié)果[25]一致。該研究中74%瀕死兒出現(xiàn)胎心監(jiān)護(hù)異常，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，瀕死組心動(dòng)過速和心動(dòng)過緩的發(fā)生率分別是對(duì)照組的25.6倍和14.9倍。該研究顯示導(dǎo)致瀕死兒胎心監(jiān)護(hù)異常的主要因素是胎盤早剝、子癇前期或胎兒生長(zhǎng)受限[25]。另外，胎兒活動(dòng)是其中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的反應(yīng)，而規(guī)律的胎動(dòng)長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是胎兒健康的指標(biāo)。既往報(bào)道胎動(dòng)減少與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)發(fā)育異常有關(guān)[29]。O'Sullivan等[30]研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前通過恥骨聯(lián)合至宮底的高度或超聲評(píng)估未發(fā)現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限而出現(xiàn)產(chǎn)前胎動(dòng)減少胎兒中有72%存在SGA。Stacey等[31]研究發(fā)現(xiàn)胎兒運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度下降與妊娠晚期死胎風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（OR=2.37，95%CI：1.29～4.35）。本研究多因素分析顯示產(chǎn)前胎動(dòng)減少是瀕死兒發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=28.168），提示臨床上對(duì)于產(chǎn)前胎動(dòng)減少的產(chǎn)婦需要給予足夠的重視，可能存在胎兒宮內(nèi)缺氧的情況，需做好胎兒的評(píng)估，及時(shí)了解病因，采取適當(dāng)?shù)闹委?，必要時(shí)需提前中止妊娠，避免死胎的發(fā)生。

本研究多因素分析顯示，羊水Ⅲ度污染與瀕死兒發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。既往研究發(fā)現(xiàn)，羊水Ⅲ度污染與胎兒缺氧和其他胎母應(yīng)激因素、羊膜內(nèi)炎癥/感染有關(guān)[32-33]。Jaques等[33]報(bào)道在進(jìn)行腦組織和胎盤病理檢查的35例死胎患兒中，51%足月死胎患兒存在羊水Ⅲ度污染，羊水Ⅲ度污染組中腦損傷（腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)、腦出血）發(fā)生率較羊水清組明顯升高，但胎盤病變與羊水Ⅲ度污染無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，缺氧仍是足月死胎患兒羊水Ⅲ度污染的原因。

本研究多因素分析顯示臀位是瀕死兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。Gardner等[34]對(duì)73例出生體重小于1 kg的瀕死兒研究發(fā)現(xiàn)，非頭位胎位是1 min Apgar評(píng)分低的危險(xiǎn)因素。Haddad等[25]的研究單因素分析結(jié)果提示瀕死組非頭位胎位率明顯高于對(duì)照組，但多因素分析顯示非頭位胎位與瀕死兒發(fā)生無(wú)關(guān)。本研究中瀕死組、對(duì)照組胎齡中位數(shù)分別為37.4周、38.9周，大部分為足月兒，足月兒臀位與胎兒生長(zhǎng)受限、羊水過少、妊娠糖尿病、剖宮產(chǎn)史和先天性畸形等不良胎兒結(jié)局危險(xiǎn)因素顯著相關(guān)[35]。此外 ， 芬蘭[35]、匈牙利[36]、瑞典[37]的研究也發(fā)現(xiàn)足月臀位與胎死宮內(nèi)顯著相關(guān)。本研究多因素分析顯示胎齡與瀕死兒發(fā)生呈顯著負(fù)關(guān)聯(lián)：較大胎齡是瀕死兒發(fā)生的保護(hù)性因素，即胎齡越大的新生兒，瀕死兒發(fā)生的危險(xiǎn)性越小，與既往報(bào)道一致[19-20，25]。Haddad等[25]認(rèn)為胎齡和瀕死兒發(fā)生的負(fù)相關(guān)性與可能導(dǎo)致早產(chǎn)的原因，如胎膜早破、絨毛膜羊膜炎或子癇前期無(wú)關(guān)。Catlin等[38]發(fā)現(xiàn)低Apgar評(píng)分可反映和胎齡相關(guān)的肌肉和神經(jīng)發(fā)育不成熟、呼吸費(fèi)力的情況。

本研究是一項(xiàng)國(guó)內(nèi)大樣本量關(guān)于瀕死兒危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究，分析了多種可能與瀕死兒發(fā)生相關(guān)的圍生期危險(xiǎn)因素。本研究有一些局限性。第一，本研究的研究對(duì)象不包括小于28周的瀕死兒，可能會(huì)低估瀕死兒的發(fā)生率，并可能導(dǎo)致選擇偏倚。第二，本研究包含的數(shù)據(jù)有限，例如缺乏產(chǎn)婦產(chǎn)前藥物使用及瀕死兒臍血血?dú)鈹?shù)據(jù)。

綜上，本研究顯示，瀕死兒的發(fā)生與多種圍生期因素有關(guān)，臨床需對(duì)產(chǎn)前胎心監(jiān)護(hù)異常、胎動(dòng)減少、早產(chǎn)、胎盤早剝、臀位、羊水Ⅲ度污染、全麻手術(shù)的產(chǎn)婦給予足夠的重視，產(chǎn)前分析存在這些情況的主要原因，采取必要的治療，同時(shí)做好新生兒困難復(fù)蘇的準(zhǔn)備，以便對(duì)瀕死兒進(jìn)行及時(shí)有效的搶救和治療，防止瀕死兒嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。