梁妍 陳俊先 張芝帥 柯子奮

(湛江中心人民醫(yī)院 1心內(nèi)一科，廣東 湛江 524045；2呼吸內(nèi)科)

隨著我國人口老齡化程度日益加劇和醫(yī)療水平的快速發(fā)展，慢性非傳染性疾病的發(fā)病率在老年人群中呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)〔1〕。研究顯示，約30%老年心力衰竭患者同時(shí)患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)，其中慢性射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)和COPD常共存，而慢性HFrEF合并COPD會(huì)明顯增加不良臨床結(jié)局的發(fā)生率〔1，2〕。β-受體阻滯劑在心力衰竭治療中必不可少，心率不僅是慢性HFrEF的重要治療靶點(diǎn)，還是病情的重要預(yù)測(cè)因子〔3〕，然而β-受體阻滯劑具有誘發(fā)支氣管痙攣等不良反應(yīng)從而限制其在慢性HFrEF合并COPD患者中的使用劑量〔4〕，如何有效控制慢性HFrEF合并COPD患者的心率是心內(nèi)科亟待解決的難題。比索洛爾是2018 年中國心力衰竭指南建議在心力衰竭合并 COPD 患者中使用的β1受體阻滯劑〔5〕。伊伐布雷定(Iva)是一種竇房結(jié)起搏電流抑制劑，可降低竇房結(jié)細(xì)胞舒張期去極化曲線的斜率，進(jìn)而降低心率〔6〕。然而，Iva在中國臨床運(yùn)用時(shí)間還短，特別是在老年慢性HFrEF合并COPD患者中的應(yīng)用研究甚少，臨床使用經(jīng)驗(yàn)極其有限〔7〕，本研究探討Iva聯(lián)合比索洛爾在慢性HFrEF合并COPD患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對(duì)象均簽署知情同意書。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。選擇2019年1月至2020年9月湛江中心人民醫(yī)院的慢性HFrEF合并COPD患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)左室射血分?jǐn)?shù)(LEVF)≤35%；(3)竇性心律，而且靜息心率≥70次/min；(4)慢性HFrEF的診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》中的標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；(5)COPD的診斷符合《COPD診治指南(2013年修訂版)》中的標(biāo)準(zhǔn)〔8〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依賴心房起搏、房顫/心房撲動(dòng)、急性失代償性心力衰竭、竇房傳導(dǎo)阻滯、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征者；(2)血壓<90/50 mmHg者；(3)惡性腫瘤者；(4)COPD急性發(fā)作期者；(5)重度肝功能不全者；(6)對(duì)本研究使用藥物禁忌者。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法 兩組均按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》和《COPD診治指南(2013年修訂版)》給予常規(guī)治療，包括休息、吸氧、祛痰平喘、適當(dāng)限制水鈉攝入，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑和地高辛等。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予富馬酸比索洛爾片(成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083008)，首劑量為2.5 mg/次，1次/d，觀察14 d，如靜息心率達(dá)標(biāo)，則維持此劑量，如靜息心率不達(dá)標(biāo)，患者耐受，則將劑量增加5 mg，1次/d，之后每14 d根據(jù)病情調(diào)整富馬酸比索洛爾片的劑量，但劑量每天≤10 mg。使用期間監(jiān)測(cè)血壓和心率，確保收縮壓≥100 mmHg 且舒張壓≥60 mmHg，在患者耐受富馬酸比索洛爾片的情況下盡量使靜息心率達(dá)到55～65次/min。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用Iva(法國施維雅公司，國藥準(zhǔn)字H20150217)聯(lián)合富馬酸比索洛爾片治療。富馬酸比索洛爾片首劑量為2.5 mg/次，1次/d。Iva首劑量5 mg，2次/d。治療14 d后根據(jù)靜息心率調(diào)整用藥方案：(1)如患者的靜息心率達(dá)到55～65次/min，維持此方案；(2)如患者的靜息心率>65次/min，Iva的劑量加至7.5 mg，2次/d，如治療14 d后患者的靜息心率還>60次/min，則把富馬酸比索洛爾片的劑量加至5 mg/次，1次/d，之后每14 d根據(jù)病情調(diào)整富馬酸比索洛爾片的劑量，但劑量每天≤10 mg，在患者耐受富馬酸比索洛爾片的情況下盡量使靜息心率達(dá)到55～65次/min；(3)患者靜息心率<55次/min，則把Iva的劑量降至2.5 mg，2次/d，如治療14 d后患者的靜息心率還<55次/min，則停用Iva。兩組療程均為6個(gè)月。

表1 兩組一般資料比較

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療結(jié)束后評(píng)估對(duì)比2組的療效。統(tǒng)計(jì)對(duì)比治療期間的心臟不良事件(再住院及死亡)和比索洛爾平均日劑量。檢測(cè)對(duì)比兩組心功能指標(biāo)〔靜息心率達(dá)標(biāo)情況、LVEF、N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、6 min步行距離(6MWD)〕和炎性因子〔白細(xì)胞介素(IL)-6、(腫瘤壞死因子(TNF)-α、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)〕。采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評(píng)估兩組生活質(zhì)量。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效為各項(xiàng)臨床體征改善明顯，NYHA 心功能分級(jí)改善≥2級(jí)；有效為各項(xiàng)臨床體征均有改善，患者NYHA心功能分級(jí)改善1級(jí)；無效為各項(xiàng)臨床體征、患者NYHA 心功能分級(jí)無改善甚至加重〔9〕。SGRQ評(píng)分總分為0～100分，評(píng)分越高生活質(zhì)量越低〔9〕。靜息心率達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)：55～65次/min〔5〕。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon兩樣本比較法)、χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效及心臟不良事件比較 觀察組療效(顯效5例、有效36例、無效4例)明顯優(yōu)于對(duì)照組(顯效2例、有效32例、無效11例；χ2=2.166,P=0.030)。觀察組再住院率(2.22%)明顯低于對(duì)照組(17.78%;χ2=4.444,P=0.035)。

2.2兩組比索洛爾平均日劑量和心功能指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療后LVEF、6MWD明顯升高，NT-proBNP明顯降低(P<0.05)；治療后與對(duì)照組相比，觀察組的比索洛爾平均日劑量和NT-proBNP濃度均明顯降低，靜息心率達(dá)標(biāo)率和LVEF均明顯升高，6MWD明顯變長(zhǎng)(P<0.05)。見表2。

2.3兩組炎性因子濃度比較 與治療前比較，兩組治療后IL-6、TNF-α、hs-CRP濃度明顯降低(P<0.05)；觀察組治療后的IL-6、TNF-α和hs-CRP濃度均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組SGRQ評(píng)分比較 兩組治療后呼吸癥狀評(píng)分、活動(dòng)受限評(píng)分、疾病影響評(píng)分和SGRQ總分均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表2 兩組比索洛爾平均日劑量和心功能指標(biāo)比較

表3 兩組炎性因子濃度比較

表4 兩組SGRQ評(píng)分比較分,n=45)

2.5兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率(13.33%，其中光幻視5例、視力模糊1例)與對(duì)照組(6.67%，其中水腫2例、頭痛頭暈1例)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

靜息心率增快是慢性HFrEF合并COPD患者的常見癥狀，心率既能反映慢性HFrEF合并COPD患者的心肺功能，也是影響慢性HFrEF合并COPD患者心肺預(yù)后的重要因素，有效控制心率是治療慢性HFrEF合并COPD重要措施之一〔10，11〕。本研究結(jié)果提示，兩組均有一定療效，分析原因可能如下：比索洛爾可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少腎上腺素和加壓素的分泌，協(xié)同血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑進(jìn)而間接降低血管緊張素Ⅱ的形成；此外，比索洛爾還可抑制神經(jīng)激素的活性，從而避免心肌壞死等情況出現(xiàn)；比索洛爾還具有減緩心率，促使心肌松弛，降低心肌耗氧量，改善心肌供氧量，保證心肌功能，上調(diào)心肌β1受體，對(duì)抗心律失常的作用〔12，13〕。觀察組的療效之所以明顯好于對(duì)照組，分析其機(jī)制可能如下：Iva不但不具有負(fù)性肌力和降壓作用，而且可特異性抑制竇房結(jié)的 If電流來降低心率，從而改善心室舒張期充盈不足、動(dòng)脈順應(yīng)性和心室動(dòng)脈耦聯(lián)，進(jìn)而降低心肌耗氧量、延緩左室重構(gòu)和增加每搏輸出量，也可減少因?yàn)樾募碌榷绊懙紺OPD病情的概率，特別是當(dāng)Iva與比索洛爾聯(lián)合使用時(shí)可通過不同機(jī)制協(xié)同控制心率進(jìn)而有利于改善慢性HFrEF合并COPD患者預(yù)后〔14，15〕。反觀對(duì)照組由于缺氧狀態(tài)及改善呼吸功能藥物等作用，往往不利于心率的控制〔11〕，此外，比索洛爾雖然是選擇性心臟β1受體阻滯劑，但在高劑量時(shí)也會(huì)阻斷β2受體，進(jìn)而影響到比索洛爾在慢性HFrEF合并COPD患者中的使用劑量，上述均會(huì)影響到對(duì)照組的預(yù)后〔1〕。觀察組再住院率明顯低于對(duì)照組，分析原因可能如下：慢性HFrEF合并COPD患者心率越快，心血管事件發(fā)生率就越高〔16〕。

觀察組比索洛爾平均日劑量明顯低于對(duì)照組，其他地區(qū)也有類似的報(bào)道〔17〕，這為降低高劑量β受體阻滯劑產(chǎn)生的負(fù)性肌力、影響心室復(fù)極和心內(nèi)傳導(dǎo)、降低血壓、誘發(fā)支氣管痙攣等不良反應(yīng)提供新依據(jù)。本研究結(jié)果提示，兩種方案在控制心率方面具有一定療效，但觀察組的靜息心率達(dá)標(biāo)率明顯高于對(duì)照組，分析原因可能如下：Iva是一種可選擇性抑制If電流(服藥1 h后就可達(dá)血藥濃度峰值)，能降低竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位4相自動(dòng)去極化的斜率，進(jìn)而降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率，而且是劑量依賴性、持續(xù)、快速地減慢慢性HFrEF合并COPD患者任何狀態(tài)的心率，特別是和比索洛爾聯(lián)合使用更能有效控制心率〔15〕，而部分單用比索洛爾的患者不能耐受較高劑量β受體阻滯劑的不良反應(yīng)，從而影響到靜息心率的控制〔17〕。本研究結(jié)果提示，兩種方案均可改善慢性HFrEF合并COPD患者的心功能，這可能與比索洛爾可有效抑制血清內(nèi)皮素、去甲腎上腺素、腦鈉肽和心鈉素等神經(jīng)內(nèi)分泌因子的分泌，從而有效改善患者心功能有關(guān)〔18〕。但治療后與對(duì)照組相比，觀察組的LVEF明顯高，NT-proBNP濃度明顯低，6MWD明顯長(zhǎng)，分析原因可能如下：(1)Iva特異性和高選擇性作用于竇房結(jié)，對(duì)心肌細(xì)胞傳導(dǎo)、心肌收縮力和心室復(fù)極等無直接影響，能顯著減慢慢性HFrEF合并COPD患者的心率，進(jìn)而改善患者的心功能〔15〕。(2)Iva可通過減少一氧化氮(NO)和硫化氫(H2S)的產(chǎn)生而促進(jìn)心臟側(cè)支循環(huán)的開放和建立，進(jìn)而減輕血管內(nèi)皮功能損傷〔19〕。(3)Iva可延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和凋亡，進(jìn)而提高HFrEF合并COPD患者的心功能〔20〕。

炎性因子參與血管和心肌重構(gòu)，也調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)，炎性因子濃度越低說明慢性HFrEF患者的心功能越好〔21〕。兩組治療后的炎性因子濃度均明顯低于治療前，這可能與比索洛爾能有效改善心肌缺血，降低耗氧量，增強(qiáng)細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而使炎癥得到有效抑制有關(guān)〔22〕。本研究結(jié)果提示，Iva聯(lián)合比索洛爾可進(jìn)一步降低慢性HFrEF合并COPD患者的炎癥反應(yīng)程度，分析其原因可能如下：(1)Iva具有抗感染作用，因此可進(jìn)一步降低IL-6、TNF-α和hs-CRP的濃度〔23〕。(2)Iva可減慢心率，提高心肌順應(yīng)性、肌漿網(wǎng)處理鈣能力和心室-動(dòng)脈耦合功能，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)〔24〕。

本研究結(jié)果提示，兩種方案均可顯著改善慢性HFrEF合并COPD患者的生活質(zhì)量，這與可能與選擇性β受體阻斷劑可提高慢性心力衰竭合并COPD患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量有關(guān)〔9〕。觀察組治療后的呼吸癥狀評(píng)分、活動(dòng)受限評(píng)分、疾病影響評(píng)分和SGRQ總分均明顯低于對(duì)照組，分析原因可能如下：(1)慢性HFrEF與COPD共存時(shí)可相互影響〔1〕，而觀察組的療效、不良事件、心功能指標(biāo)均明顯好于對(duì)照組。(2)當(dāng)心衰合并COPD時(shí)，靜息心率不達(dá)標(biāo)者的生活質(zhì)量明顯下降〔11〕，而觀察組治療后靜息心率達(dá)標(biāo)率明顯高于對(duì)照組。

綜上，Iva聯(lián)合比索洛爾治療慢性HFrEF合并COPD可提高療效、心功能和生活質(zhì)量，同時(shí)可降低再住院率和炎癥反應(yīng)程度。