廖瑩瑩,張榮臻,舒發(fā)明,毛德文

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530022)

硒是一種類金屬元素,以有機(jī)硒和無機(jī)硒形式存在,并通過硒蛋白在人體和動(dòng)物的健康扮演至關(guān)重要的角色。硒發(fā)揮其生物學(xué)功能是通過硒蛋白氧化還原信號(hào)傳導(dǎo)、抗氧化、免疫反應(yīng)和激素代謝實(shí)現(xiàn)的[1]。作為一種抗氧化劑,硒蛋白中的硒代半胱氨酸可催化氧化還原活性位點(diǎn),支持氧化防御系統(tǒng)的形成[2]。迄今為止,人類發(fā)現(xiàn)25種硒蛋白[3],如谷胱甘肽過氧化物酶1、硫氧還蛋白還原酶、硒蛋白P等。硒元素主要通過食物(黃豆、豬腰、鵪鶉蛋、海蝦、魔芋精粉等)、補(bǔ)充劑及藥物等途徑進(jìn)行攝取。然而,硒攝入過量及不足均可影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。攝入不足時(shí),硒缺乏誘發(fā)還原失衡和炎癥發(fā)生(如大骨節(jié)病、肝臟炎性疾病)、免疫功能下降、激素代謝障礙和認(rèn)知能力降低等問題。硒攝入過量增加代謝風(fēng)險(xiǎn),引起細(xì)胞毒性,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)異常、皮膚受損、指甲脆等現(xiàn)象,增加血脂異常、高血壓、糖尿病的患病率[4]。

硒參與幾大代謝過程,充當(dāng)酶輔助因子、抗氧化劑和抗炎劑。肝臟是人體重要的代謝器官,參與微量元素的儲(chǔ)存和代謝。此外,肝臟是人體中含硒量最多的器官之一,且對(duì)硒有高敏性,將硒摻入有機(jī)化合物中對(duì)于治療各種疾病是安全的[5]。當(dāng)人體硒含量不足時(shí),組織受到氧化損害,肝臟內(nèi)的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)過多堆積,從而促使肝臟炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展,如代謝相關(guān)性肝病、進(jìn)展性肝纖維化、肝硬化、肝癌,甚至需要進(jìn)行肝移植。硒蛋白中的硒代半胱氨酸具有獨(dú)特的化學(xué)反應(yīng)活性,并且有修復(fù)和減輕ROS引起的肝臟疾病的能力。故硒相關(guān)有機(jī)化合物可修復(fù)肝臟疾病的損害。

在新的飲食管理策略中[6],硒可作為補(bǔ)充劑的一種。在安全劑量內(nèi)攝入和補(bǔ)充硒可增加血液中的硒水平,恢復(fù)抗氧化酶減少肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化。硒元素平衡對(duì)肝臟代謝穩(wěn)定至關(guān)重要,含硒類化合物已成為治療肝臟疾病的潛在藥物。

1 硒與慢性肝炎

肝炎是一種由病毒感染、酒精性脂肪變性或非酒精性脂肪變性導(dǎo)致的肝臟炎癥,可長期發(fā)展成慢性肝炎。肝炎病毒感染過程可能與微量元素的代謝受損相關(guān)。有報(bào)道[7],硒與一些病毒感染相關(guān),如人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒和新型冠狀病毒。硒參與肝臟病理變化,同時(shí)血清硒水平缺乏可誘導(dǎo)系統(tǒng)性氧化還原失衡以及血液炎癥[8]。這說明,硒對(duì)于病毒性肝炎的微小RNA、病毒蛋白的表達(dá)、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制起著重要的作用。

1.1 硒與慢性丙型肝炎 HCV是一種嗜肝RNA陽性病毒,感染后可引起急性或慢性肝炎,也是肝癌的重要原因之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球超過3%的人感染HCV[9]。盡管目前已有針對(duì)HCV的抗病毒藥物,但無法完全避免HCV再次感染。一些微量元素,如銅、鋅、硒和鐵,被證明在HCV感染和免疫排斥中起直接作用。在慢性丙型肝炎中,硒缺乏的影響尚不清楚。研究[10]報(bào)道,HCV感染可導(dǎo)致血清硒水平降低,并且在HCV相關(guān)肝硬化發(fā)生后硒水平下降得更多。有報(bào)道[11],血清硒水平的下降與肝纖維化程度成正比。在慢性丙型肝炎患者中,谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)活性隨著血清硒水平降低而降低,這揭示了由于缺乏硒水平導(dǎo)致慢性丙型肝炎刺激氧化應(yīng)激的可能機(jī)制[12]。此外,CHC患者報(bào)告的低血清硒水平與GPx活性降低呈正相關(guān)。Murai等[13]研究證明,肝硒蛋白P mRNA誘導(dǎo)可以刺激IFN基因,從而抑制HCV的復(fù)制。雖無法直接證明HCV感染導(dǎo)致硒水平下降,但仍提高了替代硒作為治療補(bǔ)充劑以增強(qiáng)抗氧化和抗病毒活性的可能性[14]。調(diào)整肝臟微量元素平衡可作為預(yù)防和治療HCV感染的新方向。

1.2 硒與慢性乙型肝炎 乙型肝炎病毒(HBV)是慢性肝損傷和肝細(xì)胞癌的重要原因,其治療方法因疾病分期而異。終末期肝病患者的最佳治療選擇是肝移植。其并發(fā)癥嚴(yán)重,有學(xué)者指出可用營養(yǎng)療法減緩乙肝病程。據(jù)報(bào)道[15],均衡攝入硒元素類食物可抗HBV,營養(yǎng)素硒對(duì)乙型肝炎患者有效。Cheng等[16]證明硒的有機(jī)形式Na2SeO3能夠抑制肝細(xì)胞癌系的HBV蛋白的表達(dá)、轉(zhuǎn)錄及復(fù)制。也有研究發(fā)現(xiàn),硒可以通過激活腫瘤蛋白基因53(p53)和p73,抑制HBV、HBsAg和HBeAg轉(zhuǎn)錄和復(fù)制,以抗HBV病毒。雖然乙型肝炎未來可能達(dá)到永久抑制病毒復(fù)制的目標(biāo)[17],但當(dāng)前仍是社會(huì)的重點(diǎn)公共衛(wèi)生問題,預(yù)防和治療乙肝仍是關(guān)鍵。乙型肝炎的治療以預(yù)防為主。因中醫(yī)“治未病”思想深入人心,人們開始更加重視飲食預(yù)防乙肝。飲食攝入充足的硒元素類食物可以保護(hù)HBV患者,降低發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)也可以增強(qiáng)HBV疫苗的作用。雖然目前不存在直接治愈乙肝的藥物,但是早期診斷HBV感染,確保體內(nèi)含有適當(dāng)?shù)奈?有可能提高乙肝治愈的可能性,需要引起重視。含硒食物或藥物可能將會(huì)被考慮納入為乙肝患者制定的營養(yǎng)和治療管理辦法中。

2 硒與非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種綜合性代謝性疾病,其特征是肝臟脂肪變性。該疾病通常與內(nèi)臟超重和血脂異常密切相關(guān)。NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與肝細(xì)胞變性壞死后炎癥細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯積累及纖維化有關(guān)。一些報(bào)道指出,硒在脂質(zhì)代謝和抗氧化防御中發(fā)揮著重要作用,暗示著硒與NAFLD的關(guān)聯(lián)密切。硒對(duì)氧化系統(tǒng)的支持作用通常被認(rèn)為可以減弱NAFLD的發(fā)展。但是,一些學(xué)者認(rèn)為高血硒水平可能與脂肪生成相關(guān)蛋白有關(guān),從而導(dǎo)致代謝相關(guān)疾病的發(fā)生,如高血脂、高血壓等。另外,動(dòng)物研究[18]表明,硒暴露可能導(dǎo)致血清肝酶水平升高、Kupffer細(xì)胞活化、肝胰島素抵抗以及甘油三酯水平升高等現(xiàn)象,這些跡象提示硒的暴露與NAFLD的發(fā)生呈正相關(guān)。硒確切的作用機(jī)制尚需深入研究。盡管血清硒元素對(duì)于NAFLD的影響和機(jī)制存在爭議,有研究[19]采用雙向孟德爾隨機(jī)化設(shè)計(jì)觀察到遺傳預(yù)測的硒與NAFLD呈正相關(guān)。此外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)[20]證實(shí),適量的膳食硒可以調(diào)節(jié)NAFLD的進(jìn)展。在攝入足夠量硒的情況下,增加肝臟中硒蛋白活性,或血液中硒和硒蛋白濃度,可以改善NAFLD小鼠模型中的肝臟脂肪變性、損傷和纖維化,延緩NAFLD小鼠由單純脂肪變性向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的進(jìn)展,甚至抑制肝纖維化和肝硬化。研究[21]發(fā)現(xiàn),富含硒的長雙歧桿菌(SeBL)可以增強(qiáng)長雙岐桿菌(BL)的作用,通過活化AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)、過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)信號(hào)通路來抑制脂質(zhì)積累。同時(shí),SeBL可以增加超氧化物歧化酶(SOD)活性并降低丙二醛(MDA)水平,從而減緩肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外,添加富硒益生菌(SP)對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)(HFD)小鼠脂質(zhì)代謝、抗氧化狀態(tài)、組織病理病變及相關(guān)基因表達(dá)的改善作用最大[22]。新生物技術(shù)的發(fā)展使得無定形硒納米點(diǎn)可以激活NAFLD大鼠肝臟血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR1),抑制c-Jun氨基末端激酶/p38絲裂原活化蛋白激酶(JNK/p38 MAPK)通路磷酸化,從而使肝臟和肝功能正?；痆23]。研究[24]發(fā)現(xiàn),血硒升高對(duì)于NAFLD和晚期肝纖維化的影響是由體內(nèi)硒穩(wěn)態(tài)失衡引起的,而不是膳食中硒的攝入。綜上,適量的硒元素可以增強(qiáng)藥物對(duì)抑制脂質(zhì)積累的作用,促進(jìn)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激并減輕炎癥反應(yīng),延緩NAFLD小鼠由單純脂肪變性向NASH的進(jìn)展,甚至抑制肝纖維化和肝硬化。靶向VEGFR1的藥物可能具有通過抗炎和抗氧化作用改善肝功能和緩解肝臟疾病的潛在前景。

3 硒與肝纖維化

肝纖維化是肝硬化的先兆,早期減緩肝纖維化進(jìn)展非常重要。Nakahata等[25]研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者血清硒水平顯著低于慢性肝炎患者。補(bǔ)充硒可以有效減緩肝纖維化的進(jìn)展。研究[26-27]證明,硒可以通過抑制多種細(xì)胞因子來減輕肝臟炎癥和纖維化,如轉(zhuǎn)錄因子α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1和金屬蛋白酶。血清硒水平與晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)呈反比關(guān)系,硒可能有助于預(yù)防NAFLD發(fā)展中的肝纖維化[28],短期硒缺乏飲食干預(yù)可通過抑制磷酸激酶B /雷帕霉素(AKT/mTOR)信號(hào)通路導(dǎo)致肝纖維化[29]。研究[30]首次通過LSM值證實(shí)血清硒水平與肝硬化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),尤其是60歲以上的患者。此外,mTOR信號(hào)通路調(diào)控的線粒體自噬對(duì)低硒誘導(dǎo)肝纖維化和納米硒預(yù)防肝纖維化具有雙重保護(hù)作用。研究[31]表明,含38.4 μg/g有機(jī)硒的富硒谷胱甘肽益生菌(SGP)通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)和MAPK信號(hào)傳導(dǎo),可以減輕肝臟氧化應(yīng)激和改善炎癥,有效緩解肝纖維化。與單純谷胱甘肽相比,SGP的保護(hù)作用更為顯著。該研究在小鼠身上得出的結(jié)論為肝纖維化的防治提供了有價(jià)值的參考。綜上所知,含硒藥物和硒與新生物技術(shù)結(jié)合可預(yù)防肝纖維化,硒的補(bǔ)充可能對(duì)60歲以上的肝硬化患者發(fā)揮肝保護(hù)作用,且血清硒與終末期肝纖維化呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。

4 硒與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌是肝癌最常見的類型,具有高復(fù)發(fā)率、高轉(zhuǎn)移率的特點(diǎn)。硒與癌癥之間的關(guān)聯(lián)長期以來一直有爭議。然而,近年來,許多研究證明了硒在抑制致癌作用、增強(qiáng)免疫力和抗氧化能力方面的功效。生物活性化合物的硒生物等位素修飾是設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)定向配體(MTDL)的一種實(shí)用策略,可用于治療癌癥和其他疾病[32]。此外,基于MTDL的策略可以充分解決癌癥的病理復(fù)雜性[33],如Se-氟比洛芬和Se-布洛芬表現(xiàn)出有效的抗炎和抗癌活性[34-35]。研究[36]發(fā)現(xiàn)一種新型有機(jī)硒化合物苯基-2-嘧啶基酮-4-烯丙基-3-氨基硒脲(CU27)在肝細(xì)胞癌細(xì)胞中可以結(jié)合c-myc bHLH/LZ結(jié)構(gòu)域,阻斷c-myc-max復(fù)合物的形成,并阻止其占據(jù)靶基因啟動(dòng)子,抑制腫瘤干細(xì)胞自我更新,同時(shí)抑制肝癌轉(zhuǎn)移和索拉非尼耐藥。納米顆粒最近在改善藥物吸收和治療疾病方面發(fā)揮著潛在的作用,研究表明硒納米粒子(SeNPs)是無毒的,可作為膳食補(bǔ)充劑使用,已被提出作為改善藥物遞送從而改善癌癥治療的有效策略。其可減少人體內(nèi)氧化反應(yīng),對(duì)人肝細(xì)胞系HepG2的腫瘤發(fā)展有顯著的抑制作用,并改善了diquat誘導(dǎo)的IPEC-J2細(xì)胞的氧化應(yīng)激。黃芪多糖修飾的硒納米顆粒復(fù)合材料(AASP-SeNPs)通過誘導(dǎo)ROS和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡對(duì)HepG2細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抑制作用。綜上,CU27可能是治療索拉非尼耐藥肝細(xì)胞癌的一種有希望的治療方法。新型含硒納米顆粒也將成為癌癥治療的新方式。生物源性硒化合物劑無毒、安全、穩(wěn)定性好,且具有抗腫瘤的作用,有望成為拮抗肝癌的新藥物,但仍需要更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 結(jié) 語

由于硒具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤作用,硒化合物已成為治療病毒感染和腫瘤發(fā)展傳播的有前途的潛在方法。然而,在我國,由于人們不重視,肝炎患者難以早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療。隨著生活方式的改變,單純肝炎的治療方式也在逐步改變,從抗病毒治療向抗病毒治療聯(lián)合有效的硒飲食管理轉(zhuǎn)變。此外,代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)患者和血脂代謝異常密切相關(guān),血脂代謝異常在血清中表現(xiàn)為膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇等異常,產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致血管狹窄,甚至并發(fā)心腦血管疾病,所以靶向VEGFR1類藥物成為治療MAFLD的新方向之一。因此,含硒的靶向藥物也有望成為治療MAFLD的潛在藥物。

最新的分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)微量元素代謝損傷增加,促使不同代謝異常新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。例如,納米顆粒技術(shù)使元素含量更容易衍化。在HepG2細(xì)胞系中,研究發(fā)現(xiàn)硒納米顆粒在病毒細(xì)胞和肝癌HepG2細(xì)胞系中具有良好的選擇性,且通過改進(jìn)制備方式可以使藥物更加安全有效,因此硒納米顆粒可能是治療病毒性肝炎和肝細(xì)胞癌的良好藥物之一。硒納米顆粒復(fù)合物同樣具有相同的作用,但仍需進(jìn)一步研究評(píng)估其劑量和毒性。此外,Se-氟比洛芬、Se-布洛芬、Se-吲哚美辛等生物源性硒化合物多靶點(diǎn)定位體,具有有效的抗炎和抗腫瘤作用。

盡管含硒化合物已成為潛在的有希望的治療方法,但研究仍相對(duì)較少,優(yōu)化過程緩慢。為了改善這種情況,迫切需要跨學(xué)科的方法來分析小有機(jī)分子中不同硒結(jié)合物的作用,目的是提高它們?cè)谏飳W(xué)水平上的有效性并在低劑量下實(shí)現(xiàn)更高效和特異性的藥物。