陳琳，曹斕馨，張根生*

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310009；

2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院神經(jīng)外科，浙江金華 321000

膿毒癥往往伴有凝血功能紊亂,血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1-2],是靜脈血栓栓塞癥形成的高危因素。凝血功能障礙進(jìn)一步惡化可發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC),一旦發(fā)展為DIC,常常為凝血功能障礙的晚期狀態(tài),臨床結(jié)局不佳；若能早期發(fā)現(xiàn)凝血功能異常,進(jìn)行干預(yù),有望及時(shí)阻斷膿毒癥凝血功能障礙的進(jìn)展。國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(International Society on Thrombosis and Haemostasis,ISTH)提出并更新膿毒癥誘導(dǎo)的凝血功能障礙(sepsis-induced coagulopathy,SIC)概念,制定相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],這些標(biāo)準(zhǔn)為膿毒癥患者早期發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙、早期抗凝治療及預(yù)后療效評(píng)估等研究提供量化指標(biāo)。鑒于SIC 目前缺乏確切的治療方案,我們對(duì)此作一述評(píng)。

1 膿毒癥凝血功能障礙及血栓形成

SIC 發(fā)病可能機(jī)制如下:首先,大量炎癥因子產(chǎn)生和釋放導(dǎo)致凝血過(guò)度激活,血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙[4],血小板活化導(dǎo)致血小板數(shù)量下降、凝血酶生成增多、炎癥因子和血管性假性血友病因子(von willebrand factor,VWF)分泌增加[5]等,參與凝血功能障礙進(jìn)展。其次,纖維蛋白溶解受損和抗凝機(jī)制(包括纖維蛋白溶解、抗凝因子下降以及抗凝血酶水平降低等)受到抑制[6-7],這些均促進(jìn)凝血功能障礙[8]。再次,隨著對(duì)膿毒癥炎癥和免疫因素的深入研究,“血栓炎癥”[9]及“免疫血栓”[10]又進(jìn)一步深入闡釋了SIC 這種獨(dú)特的凝血功能障礙以及復(fù)雜的內(nèi)在相互作用機(jī)制。為此,膿毒癥通過(guò)外源性途徑激活、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、抗凝機(jī)制受抑制和纖維蛋白溶解障礙等途徑,導(dǎo)致凝血功能障礙、血栓形成等。

鑒于SIC 錯(cuò)綜復(fù)雜的特點(diǎn)以及膿毒癥本身的異質(zhì)性,這類患者的抗凝時(shí)機(jī)、抗凝藥物以及抗凝方式選擇等問(wèn)題均值得深入探討。

2 膿毒癥凝血功能障礙抗凝治療

2.1 抗凝時(shí)機(jī)

抗凝時(shí)機(jī)一直是SIC 最有爭(zhēng)議的話題之一,因?yàn)檫^(guò)早和過(guò)晚抗凝均可能導(dǎo)致患者不能獲益。Zou等[11]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)膿毒癥患者給予早期抗凝(即入ICU 后48 h 內(nèi))與死亡率降低存在關(guān)聯(lián),但這項(xiàng)研究缺乏對(duì)患者嚴(yán)重程度分級(jí)及凝血功能障礙嚴(yán)重程度分級(jí)。Kazuma 等[12]研究發(fā)現(xiàn)僅在高危亞組中觀察到抗凝治療與死亡率之間的良好相關(guān)性(SOFA 評(píng)分13-17；調(diào)整后的危險(xiǎn)比0.601；95%置信區(qū)間0.451,0.800),而在低至中度風(fēng)險(xiǎn)的敗血癥患者亞組中沒(méi)有觀察到。2016 年一項(xiàng)系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)膿毒癥誘導(dǎo)的DIC 患者給予抗凝獲益明顯[13]。近期,Qi 等[14]研究發(fā)現(xiàn)抗凝治療雖然不改善SIC 的死亡率,但明顯促進(jìn)膿毒癥所致DIC 的改善,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。雖然DIC 時(shí)期抗凝仍有獲益,但此時(shí)可能不能逆轉(zhuǎn)DIC 帶來(lái)的危重結(jié)局,故早期識(shí)別凝血功能障礙并適時(shí)實(shí)施抗凝成為研究重點(diǎn)。隨著對(duì)膿毒癥早期凝血功能障礙的深入研究,Kazuma 等[15]報(bào)道日本急救學(xué)會(huì)(Japanese Association for Acute Medicine,JAAM)對(duì)于DIC 系統(tǒng)評(píng)分3 分或以上的膿毒癥患者開始抗凝治療,預(yù)后更好。ISTH 則推薦,當(dāng)患者存在SIC 時(shí)可啟動(dòng)抗凝治療[1]。近期Cai 等[16]根據(jù)患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料,將SIC 患者分為3 級(jí),其中SIC 2 級(jí)患者有嚴(yán)重的凝血功能障礙和較差的臨床指標(biāo)及較高的死亡率,但這類患者可以從抗凝治療中獲益；然而,雖然SIC 1 級(jí)患者死亡率較SIC 2 級(jí)低,但這類患者抗凝治療不能明顯獲益,且可能和增高的住院死亡率和28天死亡率有關(guān)。故盡管SIC 時(shí)期啟動(dòng)抗凝治療,但SIC 級(jí)別不同患者獲益仍有不同,而這些最佳時(shí)機(jī)的研究恰恰是今后深入探討的重點(diǎn),未來(lái)可利用SIC 評(píng)分等進(jìn)行前瞻性高質(zhì)量研究進(jìn)一步論證抗凝治療的最大獲益時(shí)機(jī)。

2.2 抗凝藥物

2.2.1 肝素 肝素是最常用的抗凝藥物,包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(lowmolecular-weight heparin,LMWH)。Fu 等[17]最近采用系統(tǒng)性回顧的方法評(píng)估了UFH 在成人膿毒癥患者中的臨床療效,發(fā)現(xiàn)UFH 可降低28 天死亡率,尤其是對(duì)APACHE II 評(píng)分大于15 分的患者獲益更大。2016年膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南建議使用UFH和LMWH 預(yù)防VTE,在沒(méi)有禁忌的情況下建議首選LMWH[18]。盡管預(yù)防VTE 包括膿毒癥患者的報(bào)道較多,但是針對(duì)SIC 的器官保護(hù)以及副作用如栓塞或者出血之間的關(guān)系即效益風(fēng)險(xiǎn)比等研究還剛剛起步,有待于進(jìn)一步論證。

2.2.2 抗凝血酶 抗凝血酶是一種重要的生理抗凝劑,抑制凝血酶和急性炎癥反應(yīng)[19]?？鼓笣饪s物和重組血栓調(diào)節(jié)蛋白是日本最常用的抗凝劑,而這些抗凝劑在其他大多數(shù)國(guó)家并未常規(guī)使用。近期臨床試驗(yàn)顯示:與安慰劑相比,抗凝血酶能顯著降低DIC 的發(fā)生率[20]。鑒于抗凝血酶的研究主要在日本開展,故日本膿毒癥和膿毒性休克管理臨床實(shí)踐指南有推薦[21],而國(guó)際膿毒癥指南未建議使用。因此,抗凝血酶是否能夠預(yù)防SIC 的發(fā)生以及對(duì)已經(jīng)發(fā)生SIC還是否有保護(hù)作用,均有待于進(jìn)一步國(guó)際多中心研究。

2.2.3 重組血栓調(diào)節(jié)蛋白 重組血栓調(diào)節(jié)蛋白(ART-123)是一種由日本研發(fā)的抗凝藥物,可促進(jìn)凝血酶介導(dǎo)的蛋白C 活化,可降低病死率。近期SCARLET 試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)其顯著降低28 天死亡率[22]。另有針對(duì)這些研究(包含SCARLET 試驗(yàn))進(jìn)行的系統(tǒng)性分析,也尚不能明確ART-123 在膿毒癥中的作用[15]。隨后的SCARLET 亞組分析顯示,凝血酶生物標(biāo)志物水平基線較高的患者接受重組血栓調(diào)節(jié)蛋白治療,能夠降低死亡率[23]。這些研究提示重組血栓調(diào)節(jié)蛋白可能對(duì)特定的人群獲益,如何篩選這類潛在獲益人群或?qū)IC 患者進(jìn)行合理分層,有望成為今后的研究重點(diǎn)。

2.2.4 重組活化蛋白C 活化蛋白C 降解凝血因子Va 和VIIIa,發(fā)揮抗血栓形成作用。最初,研發(fā)的重組活化蛋白C(drotrecogin α)被批準(zhǔn)作為膿毒癥的新療法[24],但隨后發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血反應(yīng),現(xiàn)已停止使用。后開發(fā)了重組活化蛋白C 變體,但抗凝活性低。在膿毒癥動(dòng)物模型中,活化蛋白C 能降低死亡率,但在膿毒癥患者中是否獲益仍需進(jìn)一步評(píng)估[25]。

2.2.5 重組組織因子途徑抑制劑 組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)是一種Kunitz 型絲氨酸蛋白酶抑制劑。TFPI 通過(guò)直接結(jié)合組織因子-VII/VIIa 復(fù)合物和FXa 來(lái)調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)[26],但目前缺乏其在SIC 患者中的研究結(jié)果,這些研究仍處于進(jìn)展階段。

2.2.6 甲磺酸萘莫司他 甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate,NM)是一種合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑,可作為DIC 治療的抗凝劑。作為體外抗凝劑,由于其半衰期短,NM 可降低危重患者血液凈化過(guò)程中的出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。與常規(guī)抗凝治療相比,2020年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NM 可顯著降低接受血液凈化的膿毒癥患者的住院和ICU 死亡率[28]。由于NM 為新型抗凝劑,目前臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)以及相關(guān)臨床研究較少,有待前瞻性高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證其在膿毒癥以及SIC 中的作用。鑒于其本身具有抗炎、半衰期短等優(yōu)點(diǎn),對(duì)于接受血液凈化的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者是一種安全有效的抗凝劑,其有望在膿毒癥患者抗凝治療中,尤其是需要做血液凈化的患者中獲得應(yīng)用和推廣。

2.3 特殊膿毒癥的抗凝治療

2.3.1 新型冠狀病毒感染抗凝 自新型冠狀病毒感染暴發(fā)以來(lái),這類患者靜脈栓塞的發(fā)生率非常高。肺動(dòng)脈栓塞和深靜脈血栓的發(fā)生率分別為16.5%和14.8%[29],且超過(guò)20%的栓塞患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房?；颊吆喜⒀〞r(shí),病情往往危重,預(yù)后不佳。2020 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)建議對(duì)新冠肺炎危重患者使用肝素預(yù)防血栓栓塞。

新型冠狀病毒性膿毒癥易發(fā)生血栓,對(duì)這類患者使用預(yù)防劑量和治療劑量的低分子肝素治療研究發(fā)現(xiàn),與標(biāo)準(zhǔn)肝素預(yù)防血栓相比,治療劑量的低分子肝素明顯降低新型冠狀病毒感染患者D-D的水平,減少血栓事件的發(fā)生并改善生存率,但未在重癥患者中發(fā)現(xiàn)明顯獲益[30]。對(duì)于新型冠狀病毒感染,目前對(duì)伴有明顯D-D升高的普通患者推薦治療劑量抗凝,對(duì)重癥患者更推薦預(yù)防劑量[31]。

2.3.2 膿毒癥不同分型抗凝的研究 膿毒癥本身有很大的異質(zhì)性,有研究根據(jù)住院12～24 h 的常規(guī)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),將膿毒癥分為4 種臨床表型(α、β、γ、δ),發(fā)現(xiàn)不同表型凝血功能障礙程度也不同；其中δ表型患者更易發(fā)生肝功能障礙和感染性休克,其凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、纖溶酶原激活物抑制劑1 和D-D也顯著高于其他表型[32],這類患者28 天死亡率最高,可能更需要及時(shí)抗凝治療[32-33]。根據(jù)凝血標(biāo)志物(血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值、纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)、D-D 和抗凝血酶活性)將膿毒癥分為4 種表型(dA,dB,dC,dD)[34],其中dA 表型具有最嚴(yán)重的凝血功能障礙,高FDP 和D-D 水平,最嚴(yán)重的器官功能障礙和高死亡率；dB 表型具有嚴(yán)重膿毒癥和中度凝血功能障礙；dC 表型具有中度膿毒癥和輕度凝血功能障礙；而dD表型有輕度膿毒癥,無(wú)凝血功能障礙,這些患者對(duì)抗凝治療的獲益情況有待深入探討。這些研究提示,如何進(jìn)行分層對(duì)膿毒癥的抗凝至關(guān)重要。另外結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行膿毒癥凝血功能障礙的分層研究也至關(guān)重要[35]。

3 小結(jié)與進(jìn)展

膿毒癥異質(zhì)性較大,前期研究缺少分層以及早期凝血功能異常的量化指標(biāo)等,盡管病理生理學(xué)研究取得了進(jìn)展,但膿毒癥的抗凝治療目前仍存在較大爭(zhēng)論,也缺乏精準(zhǔn)的抗凝方案。SIC 標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單且易于計(jì)算,適于早期識(shí)別,根據(jù)其分級(jí)可指導(dǎo)抗凝治療,但目前仍缺乏有效指標(biāo)指導(dǎo)精準(zhǔn)抗凝。隨著轉(zhuǎn)錄組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序等研究手段的不斷深入,膿毒癥亞型/類型的不斷分層,有助于更早期識(shí)別凝血功能紊亂,深入探討抗凝最佳的治療時(shí)機(jī)、藥物種類及劑量等問(wèn)題,為膿毒癥的精準(zhǔn)抗凝提供方向和策略,當(dāng)然這需要前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究的開展來(lái)支撐。

作者貢獻(xiàn)聲明陳琳負(fù)責(zé)資料收集和文章初稿撰寫；曹斕馨參與論文修訂；張根生負(fù)責(zé)論文修改

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突