宋麗娜（Song Lina），李娜（Li Na）

1.甘肅省甘南藏族自治州人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘南藏族自治州 747000；

2.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院/南開(kāi)大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，天津 300100；

深靜脈血栓形成(Deep vein thrombosis,DVT)是婦科圍手術(shù)期及婦科腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥,易對(duì)患者預(yù)后造成不良影響[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)婦科手術(shù)后DVT 的發(fā)生率約0.13%～6.78%左右,婦科癌癥患者發(fā)生DVT 的風(fēng)險(xiǎn)約為17%(比非癌癥患者高約14倍)[2]。因此,深靜脈血栓的預(yù)防和防治依然是婦科術(shù)后恢復(fù)的重點(diǎn)之一,本文就婦科圍手術(shù)期相關(guān)深靜脈血栓的研究進(jìn)展加以綜述,以期為臨床婦科術(shù)后DVT 的防治提供參考。

1 DVT 的危險(xiǎn)因素

1.1 手術(shù)干預(yù)因素

手術(shù)本身就是DVT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素,手術(shù)所造成的組織破壞會(huì)引起血小板粘附聚集能力增強(qiáng),激活凝血因子并釋放凝血酶,啟動(dòng)外源性凝血途徑導(dǎo)致高凝狀態(tài),促進(jìn)DVT 發(fā)生。手術(shù)中無(wú)論全麻或椎管內(nèi)麻醉均可導(dǎo)致下肢肌肉完全麻痹,失去收縮功能,使靜脈回流緩慢,同時(shí),麻醉使周?chē)o脈擴(kuò)張,靜脈壁平滑肌松弛,內(nèi)皮細(xì)胞脫落而膠原纖維暴露,是誘發(fā)DVT 的重要原因之一。不同麻醉方式對(duì)深靜脈血栓的形成有著不同的影響,相較于全麻而言,椎管內(nèi)麻醉可減少對(duì)患者凝血功能的影響,出現(xiàn)DVT的可能性相對(duì)較小。

婦科經(jīng)腹手術(shù)通常會(huì)造成更多出血和盆腔血管損傷,而腹腔鏡手術(shù)常用的截石體位使患者的下肢屈曲固定,在重力作用下影響下肢靜脈血液回流,造成血管內(nèi)壓力升高,血管內(nèi)膜破壞,導(dǎo)致DVT 發(fā)生。兩種手術(shù)方式均會(huì)增加患者DVT 風(fēng)險(xiǎn),但具體哪種手術(shù)入路對(duì)DVT 影響更大,目前各研究結(jié)果并不一致[3-4]。Susan 等[5]對(duì)94 940 例患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)與腹腔鏡或經(jīng)陰道等微創(chuàng)子宮切除術(shù)相比,腹式子宮切除術(shù)后DVT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。Wang 等[4]發(fā)現(xiàn)婦科開(kāi)腹手術(shù)DVT 發(fā)生率(62.2%)顯著高于腹腔鏡手術(shù)(37.8%)。與之相反,Yang 等[3]則發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)是患者發(fā)生DVT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

腹腔鏡氣腹壓力、手術(shù)時(shí)間以及臥床時(shí)間均是婦科腹腔鏡術(shù)后DVT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tian等[6]對(duì)455 例(41 例DVT,414 例非DVT)婦科腹腔鏡手術(shù)患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),手術(shù)持續(xù)時(shí)間≥60 min、氣腹壓力≥15 mmHg、臥床天數(shù)＞3 d 是術(shù)后DVT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。邱炳云[7]納入275 例(26 例DVT,249 非DVT)婦科腹腔鏡手術(shù)患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)氣腹壓力＞15 mmHg、手術(shù)時(shí)間＞60 min、術(shù)后臥床時(shí)間＞7 d 均是術(shù)后DVT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。韓星梅等[8]研究結(jié)果表明:手術(shù)時(shí)間≥2 h、臥床時(shí)間≥3 d是婦科盆腔術(shù)后DVT 的主要危險(xiǎn)因素。正常情況下人體的下腔靜脈壓為2 ～5 mmHg,腹腔鏡手術(shù)時(shí),需將氣腹壓維持在12 ～15 mmHg。氣腹增加腹內(nèi)壓,不利于下腔靜脈血液回流,血流速度減慢,容易造成血液瘀滯；手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)致使機(jī)體較長(zhǎng)時(shí)間處于應(yīng)激狀態(tài),引發(fā)應(yīng)激性血小板數(shù)量增高,血液呈濃縮狀態(tài)；術(shù)后臥床時(shí)間長(zhǎng)導(dǎo)致血液瘀滯時(shí)間過(guò)長(zhǎng),可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,激活血小板功能,誘發(fā)凝血反應(yīng)及血栓形成。Janelle 等[9]研究表明,婦科手術(shù)時(shí)間每增加60 min,可使術(shù)后30 d 內(nèi)靜脈血栓的發(fā)生率增加35%。因此,要盡量減少手術(shù)操作時(shí)間,同時(shí)腹腔鏡手術(shù)要注意控制氣腹壓不宜過(guò)高,術(shù)后鼓勵(lì)患者盡早開(kāi)始下肢活動(dòng),以促進(jìn)下肢靜脈血液回流,減少DVT 發(fā)生。

1.2 惡性腫瘤

腫瘤細(xì)胞可直接釋放促凝物質(zhì)如組織因子和癌癥促凝素,前者可激活外在凝血途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng),是腫瘤相關(guān)血栓的主要驅(qū)動(dòng)因子,癌癥促凝素則通過(guò)啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑導(dǎo)致血栓形成。體外實(shí)驗(yàn)顯示,腫瘤組織和癌細(xì)胞均可釋放凝血活酶、抗凝血酶Ⅲ等促凝物質(zhì)；腫瘤細(xì)胞還可釋放炎性因子、激活并誘導(dǎo)血小板聚集,同時(shí)減弱內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能,多方面相互作用促進(jìn)DVT 發(fā)生[10]。

除腫瘤本身因素外,婦科手術(shù)部位位于盆腔,盆腔靜脈豐富,吻合成叢,回流速度慢易發(fā)靜脈淤血。婦科惡性腫瘤的手術(shù)范圍與手術(shù)時(shí)間一般大于良性腫瘤,且由于下腹部靜脈叢豐富,術(shù)中淋巴結(jié)切除以及長(zhǎng)時(shí)間的器械操作增加了對(duì)血管的破壞與刺激,加劇了凝血反應(yīng)。手術(shù)造成的血管壁損傷、脫水、活動(dòng)減少,腫瘤造成的高凝狀態(tài)、腫瘤壓迫導(dǎo)致的靜脈回流障礙等均顯著增加DVT 的風(fēng)險(xiǎn)。因此,婦科惡性腫瘤手術(shù)比良性疾病手術(shù)更容易發(fā)生DVT。

1.3 患者因素

研究顯示年齡≥50 歲是DVT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。隨著年齡增大,機(jī)體功能逐漸下降,血管壁的收縮能力及彈性減弱伴隨不同程度的血管內(nèi)皮細(xì)胞損害,靜脈瓣萎縮、血管內(nèi)膜粗糙、血小板的聚集性增高、血液黏稠度增加、凝血功能亢進(jìn)、肌肉泵血功能降低使得老年患者更易形成DVT[11]。

文獻(xiàn)報(bào)道,體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index,BMI)≥25 kg/m2是婦科術(shù)后誘發(fā) DVT 的高危因素[3,7-8]。Tan 等[12]對(duì)人體測(cè)量特征遺傳項(xiàng)目GIANT(339 224 名參與者)和FinnGen(1 785 例DVT,8 446例對(duì)照)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,確定了BMI 與DVT呈正相關(guān)的因果關(guān)系。過(guò)高的體重會(huì)加重下肢負(fù)擔(dān)、影響血液循環(huán),長(zhǎng)期肥胖會(huì)損傷下肢血管,肥胖引起的促炎狀態(tài)還可能導(dǎo)致纖溶功能受損、凝血強(qiáng)度和功能性纖維蛋白水平明顯升高,增加DVT 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2 DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.1 DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

目前在婦科領(lǐng)域研究較為廣泛的DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型包括: Caprini、Autar、Rogers 及Khorana 模型等。Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型主要根據(jù)患者罹患靜脈血栓的危險(xiǎn)程度不同,對(duì)40 余項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分,將患者分為低、中、高和極高危組,針對(duì)不同危險(xiǎn)分層采取相應(yīng)預(yù)防干預(yù)措施。后續(xù)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在骨科、胸外科、整形外科及其他危重手術(shù)中對(duì)DVT 高?；颊呔哂邢鄬?duì)可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值[13],但由于該模型包含過(guò)多風(fēng)險(xiǎn)因素致使其評(píng)估復(fù)雜且耗時(shí),因此局限了其在臨床的應(yīng)用。鑒于此,通過(guò)結(jié)合中國(guó)數(shù)據(jù),我國(guó)建立了適合婦科術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分的婦科Caprini(Gynecological Caprini,G-Caprini)模型[14],相比較Caprini 模型,GCaprini 模型簡(jiǎn)單易掌握,醫(yī)護(hù)人員可快速、準(zhǔn)確地完成評(píng)估,但是目前尚缺乏驗(yàn)證性試驗(yàn)對(duì)其臨床效果進(jìn)行驗(yàn)證。Autar 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型是由英格蘭護(hù)理學(xué)專(zhuān)家Autar 基于骨科術(shù)后護(hù)理制定的,包括患者年齡、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、BMI、手術(shù)方式、創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)、高危疾病和特殊風(fēng)險(xiǎn)7 個(gè)模塊的評(píng)估模型,該模型預(yù)測(cè)骨科術(shù)后DVT 的可靠性較好[15]。高阿芳等[16]研究發(fā)現(xiàn)Caprini 和Autar 模型對(duì)婦科手術(shù)患者DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均具有臨床價(jià)值,Caprini 模型具有較高的敏感度和特異度,對(duì)預(yù)防DVT 更有優(yōu)勢(shì)。

Rogers 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的危險(xiǎn)因素評(píng)分細(xì)則不夠簡(jiǎn)易,且未將DVT 高?；颊叩膫€(gè)人或家族史等因素考慮在內(nèi)[17]。Heft 等[18]將該模型用于接受盆腔手術(shù)的泌尿科和婦科手術(shù)患者DVT 的評(píng)估,多數(shù)DVT患者被錯(cuò)誤評(píng)估為低?；蛑形；颊?而高危組中發(fā)生DVT 的患者僅占0.1%。因此,Rogers 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型難以有效地對(duì)患者進(jìn)行充分的危險(xiǎn)分層。Khorana 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型主要用于腫瘤患者的DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,其對(duì)婦科腫瘤DVT 高?；颊哳A(yù)測(cè)的可靠性尚不明確[15]。

國(guó)際上應(yīng)用的其他風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,如:Padua、Kucher 和Intermountain 模型在美國(guó)的危重手術(shù)患者中進(jìn)行了臨床驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)三種模型預(yù)測(cè)DVT 的可靠性較差,其一致性指數(shù)范圍僅為0.58 ～0.64,而且納入人群也存在局限性,Kucher 模型驗(yàn)證主要集中于癌癥患者,而Padua 模型系單中心的小樣本驗(yàn)證[19]。

綜上,婦科領(lǐng)域采用Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)患者DVT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)用性較好,但仍需多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。此外,由于東西方人種特征、疾病特點(diǎn)等的差異,基于西方國(guó)家數(shù)據(jù)而制定的量表并不完全適合中國(guó)人群,加快對(duì)國(guó)際上應(yīng)用的基于西方國(guó)家數(shù)據(jù)而制定的DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的本土化驗(yàn)證,有助于科學(xué)地制定我國(guó)婦科手術(shù)DVT 的識(shí)別體系。

2.2 凝血標(biāo)志物預(yù)測(cè)價(jià)值

D-D 是臨床中常用的評(píng)估凝血功能的重要指標(biāo)[20],文獻(xiàn)報(bào)道D-D ≥500 ng/mL 是婦科術(shù)后DVT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-7]。日本一項(xiàng)前瞻性研究納入1 729 名婦科術(shù)前患者,對(duì)D-D≥1 000 ng/mL的患者進(jìn)行下肢血管超聲檢查,篩查出94 例DVT患者[21]。因此,對(duì)婦科術(shù)前D-D≥1 000 ng/mL 的患者進(jìn)行下肢血管超聲檢查有助于提高DVT 的檢出率。

3 DVT 的預(yù)防

臨床上DVT 的預(yù)防策略主要包括:物理預(yù)防和藥物預(yù)防。物理預(yù)防包括: 梯度壓力彈力襪(graduated compression stockings,GCS)和順序充氣加壓裝置(sequential compression devices,SCD)或間歇充氣加壓裝置 ( intermittent pneumatic compression,IPC)等有助于減少靜脈淤滯并可能促進(jìn)內(nèi)源性纖維蛋白溶解,從而改善血液高凝狀態(tài)從而預(yù)防血栓形成,但單純的物理預(yù)防并不能完全替代藥物預(yù)防。

藥物預(yù)防主要包括普通肝素(unfractionated heparin,UH)、低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)、維生素K 拮抗劑華法林以及新型抗凝藥物(Novel Oral Anticoagulants,NOACs)。其中,普通肝素使用過(guò)程中需監(jiān)測(cè)凝血值標(biāo),如:活化部分凝血活酶時(shí)間。LMWH 對(duì)凝血功能影響較小,且已有研究證實(shí)LMWH 的預(yù)防療效要顯著優(yōu)于普通肝素[22]。華法林由于有引起出血的風(fēng)險(xiǎn),近年來(lái)越來(lái)越多地被NOACs 類(lèi)藥物(如:依度沙班或利伐沙班)所替代,后者具有抗凝作用強(qiáng)、劑量固定、不需常規(guī)抗凝活性監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。

物理和藥物聯(lián)合預(yù)防可提高DVT 的預(yù)防效能,2021 年最新發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析共納入1 990 項(xiàng)研究(4 970 例患者),結(jié)果表明SCD 與LMWH 聯(lián)合對(duì)于預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后DVT 的發(fā)生效果極佳,且術(shù)后出血量無(wú)顯著增多[2]。因此,對(duì)于婦科手術(shù)患者術(shù)前需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史,了解有無(wú)個(gè)人或家族DVT 病史或其他誘發(fā)血栓的高危因素。此外,具有發(fā)生DVT高危因素的婦科患者建議SCD 與LMWH 聯(lián)合應(yīng)用,可輔以抬高下肢、足踝活動(dòng)等綜合措施預(yù)防DVT 發(fā)生。

4 DVT 的治療

4.1 抗凝治療

深靜脈血栓的管理分為初始(最初的5 ～21 d,3 周內(nèi))、長(zhǎng)期(最初3 個(gè)月)和延長(zhǎng)(在最初3 個(gè)月之后)三個(gè)階段[23]。對(duì)于非癌癥患者,歐洲心臟病協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)共識(shí)建議沒(méi)有禁忌證的情況下首選NOACs 類(lèi)藥物[23]；對(duì)于癌癥患者,靜脈血栓最初階段(前5～10 d)的治療應(yīng)首選LMWH。近年來(lái),NOACs 類(lèi)藥物的使用得到了越來(lái)越多的推薦[24-25]。此外,2019 年由美國(guó)和日本聯(lián)合開(kāi)展的一項(xiàng)納入2 527 例子宮內(nèi)膜癌患者的多中心回顧性研究結(jié)果顯示:他汀類(lèi)藥物的使用可能會(huì)降低子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生DVT 的風(fēng)險(xiǎn)[26]。2020年新英格蘭雜志發(fā)布的一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)(Caravaggio 試驗(yàn)),納入伴有靜脈血栓的癌癥患者1 155例,隨機(jī)給予口服阿哌沙班(或皮下注射達(dá)肝素),治療周期為6 個(gè)月,結(jié)果表明:口服阿哌沙班組患者復(fù)發(fā)性DVT 發(fā)生率為5.6%,達(dá)肝素組為7.9%；兩組大出血發(fā)生率相似(阿哌沙班組:3.8%,達(dá)肝素組:4.0%),表明阿哌沙班至少和達(dá)肝素具有一致的安全性和有效性；而亞組分析顯示:對(duì)于65歲以下復(fù)發(fā)性DVT 的預(yù)防,阿哌沙班比達(dá)肝素更有效[27]。因此,阿哌沙班也被納入了2021 年ESC 共識(shí)[23]。

綜上,目前深靜脈血栓的治療除了低分子肝素類(lèi)藥物(那曲肝素、依諾肝素、達(dá)肝素等),NOACs 類(lèi)藥物(阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班等)亦是抗凝治療的理想選擇。然而,如何選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?應(yīng)根據(jù)患者自身特點(diǎn)以及原發(fā)疾病的特征和治療方法進(jìn)行個(gè)性化治療。

4.2 溶栓治療

深靜脈血栓的溶栓治療是治療急性深靜脈血栓非常重要的手段,也是消除血栓、溶解血栓唯一有效的治療方法。溶栓治療分為全身溶栓治療和局部溶栓治療。溶栓治療適用于伴低血壓但沒(méi)有高出血風(fēng)險(xiǎn)的急性肺栓塞(pulmonary embolism,PE)患者以及在開(kāi)始抗凝治療后病情惡化但尚未出現(xiàn)低血壓、且出血風(fēng)險(xiǎn)可接受的特定急性PE 患者。

4.3 其他治療

除抗凝和溶栓治療外,對(duì)于腿部急性近端DVT且有抗凝禁忌證的患者,通常推薦使用下腔靜脈過(guò)濾器。

5 DVT 的隨訪

靜脈血栓在抗凝治療停止后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率較高,復(fù)發(fā)率隨著時(shí)間的推移而降低,但不會(huì)完全無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。因此,為避免復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及DVT 本身和抗凝相關(guān)并發(fā)癥,需要對(duì)患者進(jìn)行隨訪。婦科DVT 患者通常于出院后2 周進(jìn)行首次隨訪,出院后一個(gè)月完成第2 次隨訪,出院后3 個(gè)月進(jìn)行第3 次隨訪,第4 次隨訪在出院后半年左右完成,此后,每年隨訪至第5年。同時(shí),在停止抗凝治療之前,對(duì)患者進(jìn)行靜脈彩超評(píng)估其基線殘余靜脈血栓,必要時(shí)進(jìn)行下肢靜脈造影,有助于新癥狀出現(xiàn)時(shí)區(qū)分新舊血栓。

6 小結(jié)

婦科DVT 重在預(yù)防,對(duì)具有DVT 高危因素的患者要做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。本文對(duì)婦科術(shù)后DVT 發(fā)生的高危因素、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)防及治療加以綜述,以期為臨床提供參考。然而,臨床實(shí)際工作中仍會(huì)遇到一些無(wú)法解決的具體問(wèn)題,期望未來(lái)有更多的臨床試驗(yàn)和研究為婦科圍手術(shù)期DVT 的管理提供臨床指導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)聲明宋麗娜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及全文書(shū)寫(xiě)；李娜負(fù)責(zé)審校

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突